1 Modelos PK/PD de antimicrobianos en Neonatos QF Rubén Hernández Mazurek Farmacia Clínica CR Pediatría y Neonatología

2 Itinerario Introducción. Modelos PK/PD. Aplicación clínica modelos PK/PD: Aminoglicósidos. Vancomicina. Β-Lactámicos. Conclusiones.

3 Paciente iniciales JAH prematuro de 27 semanas de EG, nacido hace 7 días. Hace 5 días esta con tratamiento de ampicilina- amikacina en dosis de 50 mg/12hrs-18 mg/ 48 hrs el paciente tuvo un alza de la PCR y un peak fébril. ¿Qué hacemos? ¿Qué hacemos?Introducción

4 Introducción Participación de 44 UCIN Francia. Se identifico 444 regímenes de dosis para 44 antimicrobianos Se identifico 444 regímenes de dosis para 44 antimicrobianos. Variabilidad de 1 a 32 por fármaco.

5 Introducción

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7 Modelos Farmacocinéticos/farmacodinámicos

8 Modelos PK/PD Farmacocinética Concentración Plasmática -Edad Gestacional -Albumina -Función Renal -Función Hepática -SIRS/ Sepsis Farmacodinamia Antibiograma y CIM Masud Yunes-Zárraga, José, Herrera-Pen Mariana,Ávila-Reyes Ricardo, Composición Corporal del Recién Nacido, Pediatría de México Vol. 13 Núm. 3 - 2011

9 Modelos PK/PD Gentileza QF Jorge Amador C Abdul-Aziz M, Lipman J, Akova M. Is prolonged infusion of piperacillin/tazobactam and meropenem incritically ill patients associated with improved pharmacokinetic/ pharmacodynamic and patient outcomes? An observation from the Defining Antibiotic Levels in Intensive care unit patients (DALI) cohort. J Antimicrob Chemother, 2015.

10 Aplicación de los modelos PK/PD de antimicrobianos en neonatos

11 Aminoglucosidos

12 Peak Valle Eficacia Clínica Seguridad Allegaert K, Sherwin CM. Amikacin in neonates: dosing recommendations should be based on both pharmacokinetics and dynamics.Singapore Med J. 2010 Jan;51(1):88-9. Pineda L,, Watt, K. New Antibiotic Dosing in Infants. Clin Perinatol 42 (2015) 167–176. Monitorización de aminoglicosidos

13 Nivel Peak: Debe ser como mínimo 8 veces el valor de la CIM. Rango Normal< 1.5 mg/L Nivel Valle: Se correlacionan con la aparición de nefrotoxicidad, por lo tanto, ojala fueran indetectables (Rango Normal< 1.5 mg/L). No hay relación entre los niveles peak o valle y la aparición de ototoxicidad. No hay relación entre los niveles peak o valle y la aparición de ototoxicidad. Objetivo Terapéutico Sherwin C, Svhan S, Reith D, et al. Individualised dosing of amikacin in neonates: a pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis. Eur J Clin Pharmacol.2009 Jan (65) :705–713 Pejović B, Ranković-Janevski M, Bozinović-Prekajski N. Aminoglycoside trough levels in neonates. Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan-Feb;138(1-2):50-5. Setiabudy R, Suwento R, Rundjan L, Yasin FH, Louisa M, Dwijayanti A, Simanjuntak E..Lack of a relationship between the serum concentration of aminoglycosides and ototoxicity in neonates. Int J Clin Pharmacol Ther. 2013 May;51(5):401-6

14 Aplicación Clínica Se inicio tratamiento con amikacina, se miden niveles al tercer día de terapia, obteniéndose el siguiente valor: Cmax: 18 mg/l ¿Qué hacemos? Cmin: 3 mg/l ¿Qué hacemos?

15 Otras Consideraciones Se recomienda monitorizar amikacina luego de la administración de dos dosis. En caso de terapia empírica el rango terapéutico esta dado por la microbiología local. No olvidar que el rango terapéutico es en relación a la CIM. Sherwin K.Amikacin in neonates: dosing recommendations should be based on both pharmacokinetics and dynamics. Singapore Med J 2010; 51(1) : 89 Allegaert K, Anderson BJ. Interindividual variability of aminoglycoside pharmacokinetics in preterm neonates at birth. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62:1011-2..

16 Serane T, Zengeya S, Penford G, et al.,Once daily dose gentamicin in neonates — is our dosing correct?, Acta Pædiatrica,2009 98, pp. 1100–1105 Siddiqi A, Khan D A, Khan F A, et al. Therapeutic drug monitoring of amikacin in preterm and term infants. Singapore Med J 2009; 50(5): 486-489 ¿Es necesario monitorizar?

17 Vancomicina Ya le dejaron vancomicina otra vez Infectólogo

18 Alta variabilidad intra- interindividual. Alta variabilidad intra- interindividual. Estrecho margen terapéutico. Estrecho margen terapéutico. Múltiples esquemas de dosificación. Múltiples esquemas de dosificación. Excreción renal en un 90% aprox. Excreción renal en un 90% aprox. UPP variable en neonatos. UPP variable en neonatos. Discreta llegada a SNC, pulmón, hueso y corazón. Discreta llegada a SNC, pulmón, hueso y corazón. Características generales vancomicina http://www.courses.ahc.umn.edu/pharmacy/6124/slides/vanco_2002.pdf Madigan T, Teng C, Koshaish J, et al. Optimization of Vancomycin Dosing in Very Low-Birth-Weight Preterm Neonates. Am J Perinatol. 2015 January ; 32(1): 83–86.

19 Neofax y vancomicina

20 Conclusiones consenso 2009: El modelo PK/PD de vancomicina según los estudios en Staphylococcus aureus meticilino resistente (SAMR) es AUC/CIM > 400. Se pueden ocupar los niveles valle para reemplazar el AUC/CIM, ya que un nivel valle entre 15-20 mg/l cumple con un AUC/CIM mayor a 400 siempre y cuando la CIM del SAMR sea < 1 mg/l. ¿Es el SAMR un microorganismo prevalente en neonatos? Modelo PK/PD de vancomicina

21 ¿Cómo optimizamos vancomicina en neonatos?

22 Monitorizar con niveles séricos. peak y valle Ideal medir peak y valle, ya que esto me permite calcular AUC. sobre 10 mg/l En caso de solo monitorizar valle, se sugiere un nivel óptimo sobre 10 mg/l en infecciones de SNC, neumonía y endocarditis. 20 mg/l Estudios en adultos evidencia que niveles valle sobre 20 mg/l se asocian con nefrotoxicidad. Recomendaciones

23 Infusiones prolongadas de vancomicina

24 Subterapeuticos: 8/17 5: Neofax 2: Recomendación QF 1: Nelson Terapéuticos 6/17: 5: Recomendación QF 1: Nelson Supraterapéuticos 3/17: 2: Neofax ( “1 modificado” ) 1: Recomendación QF Experiencia clínica neonatología HSBA

25 Seguridad vancomicina en neonatos

26 Beta-Lactámicos

27 Cefalosporinas:70%Penicilinas:50%Carbapenemicos:40% Concentración 4-5 veces sobre la CIM Modelo PK/PD de Beta-Lactámicos Modelo PK/PD de Beta-Lactámicos Es decir un paciente con cefotaxima cada 8 horas, idealmente debe estar 6 horas del intervalo de dosificación sobre la CIM. MacVane, Kuti, Nicolau, Prolonging β-lactam infusion: a review of the rationale and evidence, and guidance for implementation. Int J Antimicrob Agents. 2014

28 Varghese JM, Roberts JA, Lipman J. Antimicrobial pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the critically ill with severe sepsis and septic shock. Crit Care Clin. 2011; 27(1):19-34. Falagas ME, Tansarli GS, Ikawa K, Vardakas KZ. Clinical outcomes with extended or continuous versus short-term intravenous infusion of carbapenems and piperacillin/tazobactam: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2013; 56:272-82. Optimización: Infusiones Prolongadas

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30 ceftazidima, cefepime, piperacilina/tazobactam o carbapenemicos Si estamos ocupando ceftazidima, cefepime, piperacilina/tazobactam o carbapenemicos es por una infección grave o por un patógeno multiresistente, por lo tanto, a pesar de la escasa evidencia se recomienda utilizar los antimicrobianos antes mencionados en IP. Para administrar un antimicrobiano en una infusión prolongada es necesario conocer la estabilidad de éste, por ejemplo, el meropenem tiene como estabilidad máxima 4 horas en SG5%.

31 Los neonatos debido a sus cambios fisiológicos posee una alta variabilidad farmacocinética. antibiograma (CIM) y los posibles cambios farmacocinéticos que alteren la cinética del antimicrobiano. A la hora de plantear un esquema posológico se deben tener en cuenta el antibiograma (CIM) y los posibles cambios farmacocinéticos que alteren la cinética del antimicrobiano. Conclusiones

32 La monitorización con niveles plasmáticos es una herramienta que permite individualizar el tratamiento antibiótico según las necesidad de cada paciente. No existe evidencia (pro o contra) de las IP en neonatos. Conclusiones

33 Paradigma Actual

34 Gracias “El tratamiento farmacológico debe adecuarse a cada paciente y no éste a su tratamiento farmacológico”