1

2 Molécula señalizadora se une a receptor para producir respuesta

3

4 Especificidad: La molécula señal encaja en el sitio de unión en su receptor complementario. Otras señales no encajan

5

6 Receptor para un ligando diferente de XNo unión a X, no hay respuesta celular

7 No unión a X, no hay respuesta celularTransfección con vector de expresión y selección de células transformadas Receptor para ligando X cDNA para receptor para ligando X Unión a X, respuesta celular normal

8 Impermeables a solutos polares o cargadosGlicolípido Bicapa lipídica Esterol FUERA DENTRO Proteína periférica Proteína integral (atravieza varias veces membrana) Proteína periférica anclada x lípidos atravieza 1X memb Oligosacáridos en glicoproteína Cabeza polar de fosfolípido Acido graso no polar Impermeables a solutos polares o cargados

9 Moléculas señalizadoras de acuerdo a su solubilidadHidrofílicas: hormonas polipeptídicas, productos bacterianos Lipofílicas con receptores en membrana celular: prostaglandinas, LPS Lipofílicas pequeñas: difunden por la membrana; receptor intracelular hormonas esteroideas, tiroxina, retinoides Caso especial: gases (NO)

10 Tipos de Hormonas Hormonas Esteroideas - derivadas de colesterol- regulan metabolismo, balance de sal/agua, inflamación, función sexual Hormonas Derivadas de Aminoácidos - epinefrina, etc.- regulan músculo liso, presión sanguínea, tasa cardíaca, lipolisis, glicogenólisis Hormonas Peptídicas - regulan muchos procesos en todos los tejidos – incluyendo liberación de otras hormonas

11

12 COO-  H3+N—CH CH2 Glutamato CH3  CH3—+N—CH2CH2O—C—CH3 Acetilcolina

13

14

15 Tipos de Receptores Receptores en membrana celularAsociados a proteínas G Con un región TM (actividad quinasa ) Canales iónicos Receptores intracelulares Factores de transcripción

16 Tipos de Receptores en MembranaReceptores con 7 regiones transmembrana sitio extracelular para hormona (ligando) sitio intracelular para proteína G Receptores con una región transmembrana dominio catalítico intracelular - tirosin quinas Canales iónicos oligoméricos

17

18 (a) (b) (c) Reposo Excitado Desensibilizado (canal cerrado) (canal abierto) (canal cerrado)

19 Características Básicas de un GPCR:

20 GPCRs pueden tener modificaciones postraduccionales: Oligosacáridos, puentes disulfuro, Porciones acílicas, grupos fosfato. Algunas de estas modificaciones tienen gran efecto en su función. Además, el ambiente lipídico que rodea al receptor también tiene efecto en su comportamiento funcional. oligosaccharides Kenakin, TP. (1997) Pharmacologic Analysis of Drug-Receptor Interaction. Third Edition. Lippincott-Raven. Chapter 3.

21 Proteínas G HeterotriméricasUn modelo para su actividad Unión de la hormona al receptor en la membrana desencadena disociación de GDP y la unión de GTP a subunidad  de la proteína G Complejo G-GTP se disocia de G y migra a los sitios efectores, activándolos o inhibiéndolos G también funciona como señalizador

22 Receptores que interaccionan con proteínas GReceptores 7-TM Receptores que interaccionan con proteínas G Siete segmentos putativos transmembrana alfa hélice Dominio extracelular interacciona con hormona Dominio intracelular interacciona con proteínas G Típico: Receptores adrenérgicos Desensibilización por fosforilación, por ARK o por protein quinasa A

23 Proteínas G Dos tipos : “proteínas G heterotriméricas" y "proteínas G pequeñas" Estructuras de la difracción de rayos X para varias de ellas están disponibles Estructuras dan luz sobre posibles funciones

24 Proteínas G HeterotriméricasUn modelo para su actividad Unión de la hormona al receptor en la membrana desencadena disociación de GDP y la unión de GTP a subunidad  de la proteína G Complejo G-GTP se disocia de G y migra a los sitios efectores, activándolos o inhibiéndolos G también funciona como señalizador

25

26

27

28

29 Señalización mediante GLista parcial Canales de potasio Fosfolipasa A2 Protein quinasa Ste20 de levaduras (apareamiento) Adenilato ciclasa Fosfolipasa C Canales de calcio Quinasas receptoras

30 G Estimulatorias e InhibitoriasProteínas G pueden estimular o inhibir a un efector. En caso de adenilato ciclasa, la proteína G estimulatoria es conocida como Gs y la G inhibitoria es Gi Gi puede actuar a través de la subunidad Gi que se une a AC, o por el complejo Gi Toxina de cólera y toxina de pertussis