1 Mutación Genética Suanne M. González QuintanaJoan Van Ark Chaparro González Mikal Woods Gabriel Borges Vélez Bernardo Martínez Paredes Maribiliz Irizarry Torres BIOL 4355 L01 Dr. José A. Cardé Serrano
2 Objetivos Definir y comparar distintos tipos de mutaciones en una misma enfermedad. Explicar las mutaciones presentes en la enfermedad de Beta Globina y el desorden en el colágeno ordenado. Mencionar y explicar ejemplos de enfermedades genéticas que pueden causar un desorden o varios. Comprender como la reparación del DNA es afectada en ciertos casos.
3 Mutación Cambio en la secuencia de DNA. Tipos de mutacionesMutaciones de puntos “Splice site mutations” Deleciones e Inserciones Pseudogenes y transposones Diferentes tipos de mutaciones pueden causar el mismo trastorno en un solo gen. Hipercolesterolemia
4 Hipercolesterolemia Trastorno hereditario que causa niveles de colesterol transportados por las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) altos. Puede causar ataques cardiacos. Surge por la incapacidad de eliminar la LDL de la sangre.
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6 Tautomerismo Fenómeno que afecta las bases y su capacidad de formar reconocimientos específicos entre las bases. Cambio en la conformación de la base Deaminación de bases Oxidación de bases
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10 Beta Globina Ernest Irons Nivel celular/molecular Linus PaulingHemoglobina Diferencia Globina Beta Hemoglobina Alfa y Beta
11 Beta Globina Ingram Corta Enzima digestinaFragmento 4 Posición diferente MutaciónCélulas Falciformes Sustitución Valina Acido Glutámico Sexto aminoácido Cadena Beta CTC-CAC GAG-GUG
12 Beta Globina Valina Cambia Hemoglobina Oxigeno Células FalciformesDolor Parte del cuerpo bloqueada Manos Pies Intestinos
13 Desorden del colágeno ordenadoCuerpo Humano Colágeno Tejido Conectivo Colágeno 60% Hueso y cartílago 50-90% Ligamentos Tendones Dentina Genética Síntesis/distribución 35 genes 20 tipos
14 Desorden del colágeno ordenado
15 Desorden del colágeno ordenadoPro colágeno Secuencia de Aminoácidos Glicina-Prolina-Prolina modificada Dos cadenas Idénticas Un gen Otras Segundo gen Diferente secuencia
16 Desorden del colágeno ordenadoEhlers-Danlos Syndrome Pro colágeno Cortada No se ensambla Otra mutación de colágeno Pro colágeno Pérdida Agregación fuera de la célula
17 Desorden del colágeno ordenadoAneurisma aortica Tejido Conectivo Síndrome de Marfán Exámenes Ultra sonido Debilidad Aortica Reviente
18 Fibrosis Quística Caucásicos Enfermedad heredadaMucosa y Glándulas Sudoríparas Órganos y Áreas Moco grueso y pegajoso Severidad Variada No hay Cura Tratable 30-40
19 Síntomas de Fibrosis QuísticaAcumulación de Moco Problemas respiratorios Toser y Falta de Aliento Infecciones Respiratorias Obstrucción Intestinal Recién nacidos Crecimiento y Peso Deficiente Piel Salada Infertilidad Masculina y Femenina Canal o Ducto Deferente
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21 Genética de Fibrosis QuísticaPuede Causar un Desorden o Muchos Autosomal Recesiva Alelos no Funcionales Mutación en el Gen CFTR Proteína Reguladora de la Conductancia Transmembranal de la Fibrosis Quística 1,500-1,800 Mutaciones Deleciones o Mutaciones Puntuales
22 Localizado en el Cromosoma 7Localización Citogenética: 7q31.2 Brazo Largo del Cromosoma 7 Desde 117,470,771 hasta 117,668,664. Más o menos 197,893 Pares de Bases
23 CFTR Proteína Células Epiteliales Transportador ABCCanal Transmembranal Canal Iónico Controla el Paso de Cloruro Ayuda con el Paso de Agua Mutación mas Común Deleción de F508
24 Diagnostico TratamientosPrueba del Sudor Pruebas de Sangre Molecular y Genética Antibióticos Terapias Respiratorias Trasplante de Pulmón Aparatos de Ventilación Inhaladores
25 Gen LMNA Familia de Filamentos Intermediarios Tipo V MutacionesAfecta la Proteína Lamina A Distintas Enfermedades Distintos Tejidos Hutchinson-Gilford progeria syndrome Distrofia Muscular Desordenes Cardiacos
26 Localizado de LMNA Localización Citogenética: 1q22Brazo Largo del Cromosoma 1 Desde 156,082,545 hasta156,140,088 Más o Menos 57,543 Pares de Bases
27 Síndrome de Progeria Envejecimiento en la NiñezMutación de sustitución Posición 1,824 Citosina por Timina Progerina Lamina A Falta 50 aminoácidos Envoltura Nuclear Célula Muere Prematuramente
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29 Exposición Natural a MutágenosTodos los días nos exponemos a los agentes mutagénicos como la radiación y los químicos. Radiación: Fuentes naturales de radiación Lugares de trabajos Químicos: Presentes en el ambiente Lugares de trabajo Fuentes naturales: Rayos cósmicos, luz solar y minerales radioactivos Lugares de trabajo:Laboratorios de investigación, plantas nucleares, facilidades de cuidado médico. rayos cósmicos son partículas subatómicas procedentes del espacio exterior cuya energía, debido a su gran velocidad, es muy elevada: cercana a la velocidad de la luz. El sol puede emitir rayos cósmicos. Centros de cuidado médico: Terapia de radiación para pacientes de cáncer
30 Exposición Natural a MutágenosRadiación Ionizante Más expuestos Átomos inestables Rompimiento del azúcar-fosfato en el AND Tres tipos Alfa Beta Gamma Rayos X Menos energía Radiación ionizante tiene suficiente energía para remover electrones de un átomo. Se encuentran en la naturaleza y son creados por humanos. Radiación alfa es el menos energético y el más absorbido por la piel. (Uranio y Radio) Beta puede penetrar en el cuerpo más lejos, y emisores incluyen tritio (una forma de hidrógeno), carbono-14, y el estroncio-70. Estos dos sólo representan peligro si se inhalan o se ingieren. Gamma Penetran el cuerpo y dañan el tejido. Es utilizado en armas y es utilizado para matar células cancerosas. Los Rayos X tienen menos energía y no penentran el cuerpo como los rayos Gamma Tienden a no representar peligro para la salud.
31 Exposición Natural a MutágenosEnfermedades causadas por exposición natural a mutágenos Cáncer Envejecimiento prematuro Enfermedades respiratorias crónicas Alergias
32 Ampliación de repeticionesDistrofia Miotónica La severidad se atribuía a factores psicológicos Ampliación de las repeticiones de tripletes Más de 15 desórdenes humanos heredados Estudio secuencia de genes “CTG” Tipo 2 Ampliación de repeticiones cuádruples “CCTG” La ampliación de repeticiones sale a relucir debido a los casos de severidad de pacientes de la distrofia miotónica dentro de las familias. Los hijos que la padecían rpresentaban síntomas más severos. Al principo se pensaba que era algo psicoógico, pero luego con los estudios de secuencia de genes se descubrió la expansión de genes o en este caso la ampliación de las repeticiones de tripletes. En el cromosoma 19 hay un área rica en repeticiones de “CTG”. Normal: Anormalidad: > < 40 copias – No produce síntomas Grandes cantidades de copias- Síntomas, ampliación y aparición más temprana.
33 Ampliación de repeticionesLas bases de los tripletes repetidos se unen doblando la cadena de ADN. (“Hairpins”) Se produce un RNA abultado. Se enlaza a una proteína que altera el “splicing” de intrones en otros genes. Proteínas extra-largas “apagan” células Enlaza a partes de factores de transcripción que tienen extensiones repetitivas de amino ácidos. Bloqueando proteosomas Desencadenando apoptosis “Hairpins” – Esta forma interfiere con la replicación y creando la expasión. … permitiendo que las proteínas plegadas inadecuadamente persistan Se produce un RNA abultado. Se enlaza a una proteína que altera el “splicing” de intrones en otros genes. La deficiencia de estas últimas proteínas causan los síntomas.
34 Variantes en número de copiasDiferimos en el número de copias de secuencias particulares de ADN. “Copy Number Variants” (CNVs) Contribuye a las diferencias entre las personas. Puede no afectar el genotipo o causar interrupción en la función de un gen. Efecto directo e indirecto Tenemos de cientos a miles de ellos Investigadores no se habían dado cuenta de la extensión y abundancia de estos hasta hace poco, esto por la forma en la que se buscaba antes en el mismo. (Parecido a hacer search en un libro por una palabra y no por la cantidad de veces que aparece la misma. Efecto directo: Insertándose en el codificador de una proteína Efecto indirecto: Desestabilizando las secuencias que rodean el gen codificador de proteína.
35 Variantes en número de copiasFamilia bélgica Brazo corto del cromosoma 4 750,000 bases repetidas 5 veces en un tándem Orejas bien pequeñas, huecos en los ojos y conductos de lagrimales bloqueados. Estudios que correlacionen CNVs a ciertos fenotipos para uso médico. Se desconoce con cuantos fenotipos pueden estar correlacionado los CNVs. Aun hay mucho por aprender de los mismos.
36 Importancia de la posiciónGoblin Variants Estas mutaciones pueden: Causar anemia o cianosis Ser silenciosas Aumentar la afinidad por el oxígeno
37 Hemoglobina S y Hemoglobina CMutación que ocurre al cambiar el aminoácido 6 de la cadena β. S tiene sickle cells disease C es saludable Ambas mutaciones son resistentes a la malaria
38 Hemoglobina M Autosomal dominanteLa mutación establece el “ferric form+3” y el oxígeno no se puede unir a la hemoglobina Enzima convierte el ferric form+3 a ferrous form+2 Síntoma es cianosis
39 Blue people of Troublesome CreekMartin Fugarte Methemoglobinemia (gen recesivo) Carece de cytochrome b5 reductase (enzima) Methemoglobin Hemoglobina Inbreeding provocó un gran pedigree con esta enfermedad Tableta de azul de metileno
40 Importancia de la posiciónSusceptibility to Prion Disorders Aminoácido 129 Valine (VV) fatal familial insomnia Methionine (MM) Creutzfeldt-Jakob disease La mayoría de las personas son heterocigotos (VM) Esta mutación puee alterar el aminoácido 178 (aspartic acid) y convertirlo en asparagine
41 Importancia de la posiciónFactors that Lessen the Effects of Mutation Conditional mutation Afecta el genotipo bajo ciertas condiciones Ejemplo: G6PD 100 millones de personas carecen de esta enzima Puede causar hemolytic anemia solo si: La persona come flava beans Antimalarial drugs Stem cells En la división celular, la célula madre se queda con las copias de DNA viejo y la progenitora con las copias nuevas
42 Reparación del ADN Reparación por escisión Reparación “Mismatch”Reparación de roturas en cadenas dobles
43 Desordenes de Reparación de ADNTricotiodistrofia Causado por mutaciones en por lo menos 5 genes que resulta en defectuoso reparación por escisión de nucleótidos Síntomas incluyen: enanismo, fotosensibilidad, retraso mental, crecimiento lento, fallo en audición, fallo en visión y muerte temprano
44 Desordenes de Reparación de ADNCáncer del Colon Heredable Causado por mutaciones en por lo menos 7 genes que resulta en defectuoso reparación “Mismatch” Presencia de microsatélites de tamaños distintos
45 Desordenes de Reparación de ADNXeroderma Pigmentosa Tolerancia baja a luz solar Causado por mutaciones en por lo menos 7 genes que resulta en defectuoso reparación por escisión de base
46 Conclusión Mutación es cambio en una base.Dependiendo de la mutación será la enfermedad. Mutación severa causará un trastorno mayor.
47 Referencias dent_view0/chapter11/index.html bstract https://www.colesterolfamiliar.org/HFDiagnos.html -de-hipercolesterolemia-344
48 Dinámica
49 7 5 1 2 3 4 6 Missense Mutation B. Nonsense Mutation C. FrameshiftD. Deleción E. Inserción F. Duplicación G. Expanding Mutation 1 2 3 4 5 6 7
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