1 Mutações por perda e ganho de funçãoGenética e Evolução Camila Cristina Cristine Pontes Letícia Amorim Luis Kafrune Marcella L. Franco Stephany Beyrstedt
2 Genótipos relacionados à perda de função:Por que perda de função? Porque a mutação impede que a proteína produzida pelo gene seja ,de fato, produzida, ou ela é produzida, mas com função reduzida, interferindo no fenótipo apresentado pelo indivíduo que possui a mutação.
3 Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência)Displasia Campomélica Doença rara causada por uma mutação na sequência de DNA do cromossomo que regula a atividade do gene SOX9. Geralmente, letal no caso de recém-nascidos. Gene afetado: SOX9 Símbolo do gene: SOX 9 Nome completo: SRY (sex determining region Y) – box 9 Localização do gene: cromossomo 17q24.3 Quantidade de exons: 3 exons
4 Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência)Displasia Campomélica O gene SOX9 é um regulador importante no desenvolvimento do esqueleto e dos testículos. A proteína codificada por esse gene também atua na diferenciação de condrócitos. Aqui está o gene SOX9 (Cromossomo 17q.24.3) relacionados ao crescimento de cartilagens.
5 Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência)Displasia Campomélica sem Além disso, esse gene regula a transcrição do que inibe ocorre formando Anti-Hormônio Mulleriano Desenvolvimento de ductos paramesonéfricos Criança do sexo masculino Criança do sexo feminino
6 Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência)Displasia Campomélica há Se a mutação ocorre na região É comum acontecerem mutações do tipo codante do gene penetrância completa A proteína codificada pelo SOX9 apresenta o problema para funcionar como um fator de transcrição. frameshift nonsense
7 Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência)Displasia Campomélica Se a mutação ocorre numa região Há maior chance de afetar É comum ocorrer mais distante do gene expressão do gene translocação inversão
8 Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência)Displasia Campomélica Fenótipo/ Sintomas: Indivíduos com esse genótipo, geralmente, apresentam: Ossos longos curvados; Radiografia de uma criança com Displasia Campomélica
9 Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência)Displasia Campomélica Fenótipo/ Sintomas: Indivíduos com esse genótipo, geralmente, apresentam: Anormalidades na coluna vertebral e pescoço; Criança com Displasia Campomélica
10 Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência).Displasia Campomélica Fenótipo/ Sintomas: Indivíduos com esse genótipo, geralmente, apresentam: Problemas no desenvolvimento de testículos, genitália ambígua e, em alguns casos, reversão sexual (homem 46XY, mas com genitália feminina ou ambígua); Criança com Displasia Campomélica
11 Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência).Displasia Campomélica Fenótipo/ Sintomas: Indivíduos com esse genótipo podem apresentar: Surdez e retardo mental, assim como problemas respiratórios. Criança com Displasia Campomélica
12 Genótipo relacionado a perda de função recessivaDistrofia muscular de Duchenne Doença hereditária recessiva caracterizada pela degeneração progressiva e irreversível da musculatura esquelética Ela é caracterizada por uma mutação no gene que codifica para distrofina localizado no braço curto do cromossomo X. Localização do gene: Braço curto do cromossomo X (região denominada xp21 sub banda xp212) Quantidade de exons: 79 exons
13 Genótipo relacionado a perda de função recessivaDistrofia muscular de Duchenne que confere sem é uma A à há rompimento do Passa a ser proteína Integridade e estabilidade distrofina Membrana da célula muscular sarcolema Necrose e perda da capacidade contrátil do tecido Permeável ao cálcio
14 Genótipo relacionado a perda de função recessivaDistrofia muscular de Duchenne Por ser recessivo e relacionado ao X, afeta mais homens.
15 Genótipo relacionado a perda de função recessivaDistrofia muscular de Duchenne Por ser recessivo e relacionado ao X, afeta mais homens.
16 Genótipo relacionado a perda de função recessivaDistrofia muscular de Duchenne Fenótipo/ Sintomas: A criança nasce normal, embora demore um pouco mais para começar a andar. Foto identificando a evolução da doença em indivíduos ao logo dos anos.
17 Genótipo relacionado a perda de função recessivaDistrofia muscular de Duchenne Fenótipo/ Sintomas: Entre dois e quatro anos, costuma cair muito; Por volta dos sete anos deixa de correr ou subir escadas.
18 Genótipo relacionado a perda de função recessivaDistrofia muscular de Duchenne Fenótipo/ Sintomas: Aos doze anos, aproximadamente, perde a capacidade de andar. Ocorrem contraturas nas articulações. Aos poucos, aparecem problemas cardíacos e respiratórios. .
19 Genótipo relacionado ao ganho de função:Por que ganho de função? Porque, geralmente, causam superexpressão de um componente, ou alteram um produto gênico, por exemplo, uma proteína, conferindo-lhe uma nova função.
20 Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica)Hemocromatose Hereditária Doença na qual ocorre depósito de ferro nos tecidos em virtude de seu excesso no organismo. Esta relacionada a mutações de ganho de função hipermóficas. Gene afetado: gene HFE Localização do gene: braço curto do cromossomo 6p21.3 Imagem identificando a localização do gene afetado em relação ao cromossomo e a patologia desenvolvida em decorrência.
21 Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica)Hemocromatose Hereditária regula no Se ocorre aumenta Pode ser a A ou a Absorção de Ferro Gene HFE Absorção de Ferro Absorção de Ferro Absorção de Ferro Absorção de Ferro Absorção de Ferro Mutação C282Y H63D
22 Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica)Hemocromatose Hereditária Nucleotídeo 845 exon 4 aminoácido 282 G cisteína
23 Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica)Hemocromatose Hereditária A mutação consiste em uma transição de guanina (G) para adenina (A) Nucleotídeo 845 exon 4 aminoácido 282 C282Y A G tirosina
24 Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica)Hemocromatose Hereditária Nucleotídeo 187 aminoácido 63 C Histidina
25 Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica)Hemocromatose Hereditária A mutação consiste em uma transversão de citosina (c) para guanina (G) Nucleotídeo 187 aminoácido 63 Gera alteração na passa a ter menor afinidade à H63D G C Ác. aspártico transferrina Proteína HFE
26 Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica)Hemocromatose Hereditária A frequência de homozigotos C282Y é de aproximadamente de 0,5% na população européia. Entretanto, a Hemocromatose Hereditária é bem menos freqüente devido à penetrância deste genótipo ser relativamente baixa.
27 Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica)Hemocromatose Hereditária Fenótipo/ Sintomas: Quanto maior o período de espera antes do tratamento, mais severos os sintomas. Pode ser identificada e tratada antes da aparição de sintomas sérios.
28 Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica)Hemocromatose Hereditária Fenótipo/ Sintomas: . Imagem identificando diferentes fenótipos e sintomas ocasionados em decorrência da mutação.
29 Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica)Hemocromatose Hereditária Fenótipo/ Sintomas: Indivíduos com esse genótipo, geralmente, apresentam: Inicialmente: Astenia; Fadiga; Artralgias (dores articulares); Impotência sexual ou perda da libido(baixo desejo sexual); Amenorréia (ausência de menstruações.)
30 Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica)Hemocromatose Hereditária Fenótipo/ Sintomas: Indivíduos com esse genótipo, geralmente, apresentam: Posteriormente: Diabetes; Alterações endócrinas; Dor abdominal; Manifestações cardíacas; Hiperpigmentação; Artropatia hemocromatótica; Insuficiência hepática crônica; Predisposição à infecções.
31 Referências Imagens Hemocromatose Hereditária:do-acumulo-de-ferro Textos Hemocromatose Hereditária: hhttp://www.hermespardini.com.br/atual_manual/pdf_genet ica_novos_exames/HEMOCROMATOSE_HEREDITARIA1.pdf https://pt.wikipedia.org/wiki/Hemocromatose#cite_ref- einstein_2-0 saude/nutricao/Paginas/hemocromatose-excesso-de-ferro- e-prejudicial.aspx Hemocromatose hereditária: relato de caso e revisão da literatura/ Hereditary hemochromatosis: case report and review of the literature Autores: Souza, Aécio Flávio Meirelles de; Carvalho-Filho, Roberto J; Chebli, Júlio Fonseca. Fonte : Arg. Gastroenterol; 38(3): , jul. –set ilus, tab. Imagens Distrofia muscular de Duchenne: https://commons.m.wikimedia.org/wiki/File:X- linked_recessive.svg#mw-jump-to-license Caromano, Fátima Aparecida. "CARACTERTSTICAS DO PORTADOR DE DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE (DMD)-REVISAO." (1999). muscular-de-duchenne-mais-um.html Textos Distrofia muscular de Duchenne: muscular-de-duchenne-dmd.html?m=1 Hoffman, Eric P., Robert H. Brown, and Louis M. Kunkel. "Dystrophin: the protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus." Cell 51.6 (1987): MLA Moraes, Fernanda Mendonça, Regina Célia de Souza Campos Fernandes, and Enrique Medina-Acosta. "Distrofia Muscular de Duchenne: relato de caso.“ duchenne/
32 Referências Imagens Displasia Campomélica: onlinelibrary.wiley.com Textos Displasia Campomélica: Genética Humana 3ed Por Maria R. Borges-Osório,Wanyce M. Robinson - Pagina 232 (2013) - %20XXV%20CONGRESSO%20BRASILEIRO%20DE%20GEN %C3%89TICA%20M%C3%89DICA.pdf https://rarediseases.info.nih.gov/gard/10027/campomelic- dysplasia/resources/11 “Mutational Analysis of the SOX9 Gene in Campomelic Dysplasia and Autosomal Sex Reversal: Lack of Genotype/Phenotype Correlations “.Jobst Meyer ; Peter Südbeck; Marika Held; Thomas Wagner; M. Lienhard Schmitz, Franca Dagna Bricarelli, Ephrem Eggermont,Ursula Friedrich, Oskar A. Haas, Albrecht Kobelt, Jules G. Leroy, Lionel Van Maldergem, Erik Michel, Beate Mitulla, Rudolf A. Pfeiffer, Albert Schinzel,Heinrich Schmidt and Gerd Scherer* (lido em : (1997) Neuromuscular Disorders in Clinical Practice - Kaminski,Robert L. Ruff - Pag – 278 (https://books.google.com.br/books?id=XPq8BAAAQBAJ&p g=PA278&lpg=PA278&dq=haploinsufficiency+disease&sourc e=bl&ots=JIwiQO- 2La&sig=44ijHwRjUgEeD0jBZ5I4hcNh97Q&hl=pt- BR&sa=X&ved=0CF0Q6AEwB2oVChMI_9Lw0bvlxwIVhICQC h0bsAGp#v=onepage&q=haploinsufficiency%20disease&f=f alse ) (2013) “GeneReviews® [Internet]” Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; Campomelic Dysplasia Sheila Unger, MD, Gerd Scherer, PhD, and Andrea Superti- Furga, MD. ( 2008) Genetics and Molecular Biology (revista) “Clinical and molecular characterization of a Brazilian cohort of campomelic dysplasia patients, and identification of seven new SOX9 mutations” Eduardo P. Mattos 1 2 , Maria Teresa V. Sanseverino 1 , José