1 Neurobiology of Addiction and Craving: Advances in our Understanding Scott E. Lukas, Ph.D. Director, Behavioral Psychopharmacology Research Laboratory McLean Hospital Professor of Psychiatry (Pharmacology) Harvard Medical School Neurobiología de la Adicción y el “Craving”: Avances en su Comprensión Simposium Innovación en Neurociencia de las Adicciones

2 These studies were supported by National Institute on Drug Abuse (NIDA) Grants DA03994, DA11098 and DA00343. Estos estudios fueron patrocinados por el National Institute on Drug Abuse (NIDA) Grants DA03994, DA11098 and DA00343.

3 IntroductionIntroducción We are beginning to understand the “reward” circuitry in the brain. A number of neurotransmitters are involved in reward and many different drugs share reinforcing effects. Estamos empezando a entender el circuito de recompensa cerebral. Varios neurotrasmisores están involucrados en la recompensa y muchas drogas comparten efectos reforzadores.

4 Introduction “ Craving” or urge to use drugs accounts for the “loss of control” that can lead to abuse. New developments in imaging technology allow us to see these changes in brain function. Introducción “Craving” es la urgencia o necesidad de consumir la droga que lleva a una “pérdida de control” que puede conducir al abuso Nuevos hallazgos en la tecnología de imágenes nos permite ver cambios en las funciónes del cerebro.

5 Introduction It is a psychiatric condition Out of control urges and desires for the drug Significant differences in mood swings may lead to experimentation Tolerance and dependence are hallmark effects Introducción Es una condición psiquiátrica Impulsos y deseos descontrolados Diferencias significativos en cambios de humor pueden terminar en experimentación Tolerancia y dependencia son efectos fundamentales

6 Introduction We will discuss the following topics: 1) Reward circuitry. 2) EEG Markers of marihuana craving in adolescents and adults. 3) fMRI measures of cocaine craving. 4) fMRI measures of non drug reinforcers. Introducción Vamos a discutir los siguientes temas: 1) Circuito de recompensa 2 ) Marcadores EEG del deseo por la marihuana en adolescentes y adultos 3) Medidas del “craving” por la cocaína por fMRI 4) Medidas de reforzdores diferentes a las drogas por fMRI

7 Basic brain circuitry in addiction Circuitos cerebrales en adicciones

8 Alimentos Agua Sexo Alimentos del Alma Natural Rewards Food Water Sex Nurturing Reforzadores Naturales

9 Adicción Addiction A state in which an organism engages in a compulsive behavior. Behavior is reinforcing (rewarding or pleasurable). Loss of control in limiting intake. Estado en el cual el organismo adopta una conducta compulsiva Comportamiento es reforzador Pérdida de control para limitar la ingesta.

10 Brain Electrical Activity (EEG) Actividad Eléctrica Cerebral (EEG)

11 EEG Electrodes applied to scalp Amplifies small electrical currents generated by the brain. High speed computers used to create topographic EEG maps. Electrodos aplicados al cuero cabelludo. Amplifica pequeñas corrientes electricas generadas por el cerebro. Usa computadoras de alta velocidad que crean mapas topográficos

12 EEG Laboratory Setting Drinking tube Brain Imaging Computer EEG Polygraph Blood Withdrawal Pump Experimental Chamber Computer 67 118 90 EKG/BP/°C Escena del Laboratorio del EEG Cámara de experimentación Bomba de extracción sanguínea Computadora de imágenes cerebrales tubo de beber Computadora

13 Cue Reactivity and Drug Abuse Reactividad a las Señales y Abuso de Droga

14 Effects of Drug Cue Exposure on Cue Reactivity Measured by Event-Related Potential Responses in Marihuana-Dependent Adolescents L.D. Nickerson, J.R. Berko, J.M. Rodolico and S.E. Lukas Supported by NIDA T32 DA15036-03 and KO5 DA00343 Efectos de la exposicion a Señales de Drogas en mediciones de Reactividad por Señal en base a respuestas potenciales relacionadas a eventos en adolescentes dependientes a la Marihuana.

15 IntroductionIntroducción Adolescent marihuana use is at one of highest levels since 1979. A major problem for treatment is that teens must return to an environment strongly associated with drug use. El nivel de uso de marihuana entre adolescentes es uno de los mas altos desde 1979. El problema con el tratamiento es que los adolescentes regresan a un ambiente fuertemente asociado con el uso de drogas.

16 Introduction Studies of cue reactivity and cue- induced craving in adolescents are crucial for understanding adolescent drug use. Estudios de reacción a los estímulos y craving inducido por señales son cruciales para entender el abuso de marihuana en adolescentes. Introducción

17 Design Diseño Marihuana-dependent adolescents (13-18 years old). Recruited from the Adolescent Residential Treatment Program at McLean Hospital. Adolescentes dependientes de marihuana (13-18 años de edad). Reclutados del Programa de Tratamiento Residencial Adolescente en el Hospital McLean.

18 Design Study approved by the IRB and all participants gave informed consent. Up to five ERP laboratory visits to study response to drug pictures after exposure to drug paraphernalia and to neutral objects. El estudio esta aprobado por el IRB y los participantes dieron su consentimiento informado. Se requieren hasta cinco visitas al laboratorio ERP para estudiar la respuesta producida al ver imagenes de drogas, luego de ver objetos relacionados con drogas y objetos neutrales. Diseño

19 Design Neutral items: paper clips, paper, pencils -10 Cue Exposure (handle) 010203040-30 Elapsed Time (min) Heart Rate & Skin Temp Blood Pressure P300 ERP -20506070 Questionnaires Objetos Neutrales: sujetapapeles, papel, lápiz Drug items: pipe, rolling papers, roach clip Objetos de Droga: pipa, papel para fumar marihuana, grapa Elapsed Time (min) Señal de Exposición (asa) P300 ERP Ritmo de Corazón y Temperatura de Piel Presión Sanguínea Encuestas Diseño

20 ERP Procedure Proceso de ERP Non specific Arousing (20%) Time (ms) 500 20000 2500 1500 1000 3000 3500 4000 4500 Press button 1 … ISI = 1500 ms Press button 1Press button 2Press button 1 Estimulación no específica (20%) Neutral (60%) Drug-Related (20%) Relacionado a droga (20%) Neutral (20%) Pulsa botón 1 Pulsa botón 2 Pulsa botón 1 Tiempo (ms)

21 ResultsResultados Amplitude (µV) Elapsed Time [ms] Amplitud (µV) -5 5 10 15 20 25 30 35 [µV] 100200300400500600700800900 [ms] Drug Pictures Non-Specific Pictures Neutral Pictures Drug ParaphernaliaNeutral Objects -5 5 10 15 20 25 30 35 [µV] 100200300400500600700800900 Drug-Related Non-Specific Neutral Drug ParaphernaliaNeutral Objects Objects Handled Pictures Tiempo Transcurrido [ms] Marihuana-dependent adolescents (N=15) Adolescentes dependientes a la Marihuana (N=15) Objetos Usados Adornos de Droga Objetos Nuetrales

22 Results Amplitude (µV) -5 5 10 15 20 25 30 35 100200300400500600700800900 -5 5 10 15 20 25 30 35 100200300400500600700800900 Non Specific Pictures Neutral Pictures Drug (cocaine) Pictures Elapsed Time [ms] Healthy Adults (N=26) 14 males Resultados Adultos Sanos (N=26) 14 Hombres Tiempo Transcurrido [ms] Amplitud (µV) Imagenes de Droga (cocaína) Imagenes que no son especificos Imagenes Neutrales

23 Findings Adolescents have greater P300 response to drug-related pictures. Responses are increased further after handling marihuana- related objects. Adolescents have greater responses than adults. Los adolescentes tienen mayores respuestas P300 a imagenes relacionadas a drogas. Las respuestas aumentan cuando manipulan objetos relacionados a la marihuana. Los adolescentes presentan mas respuestas que los adultos. Resultados

24 Future DirectionsFuturas Direcciones Repeat study using healthy adolescents (ongoing). Use fMRI to detect changes in brain activation in adolescents and adults (healthy and marihuana-dependent). Repetir estudio utilizando adolescentes sanos (continuado). Usar fMRI para detectar cambios en la activación cerebral en adolescentes y adultos (sanos y dependientes de marihuana).

25 Alcohol-Related Cues and Brain Activity Señales relacionadas con alcohol y actividad cerebral

26 Introduction Studies with twins have shown that genetics can play a role in alcoholism. Family history of alcoholism can increase the risk of drinking, but how? Introducción Estudios con gemelos han demostrado que la genética puede jugar un papel en el alcoholismo. La historia familiar del alcoholismo puede aumentar el riesgo de beber, ¿pero como?

27 Methods Subjects were recruited who either have (FH+) or do not have (FH-) alcoholic family members. Subjects sat in the EEG laboratory and were exposed to alcohol and neutral cues. Se reclutaron sujetos que tienen (FH+) o no tienen (FH-) miembros familiares alcohólicos. Los sujetos se sientan en el laboratorio de EEG y están expuestos a alcohol y a señales neutrales. Métodos

28 Methods Brain wave activity, craving, skin temperature and saliva were measured. Fueron medidas: actividad de onda cerebral, antojo, temperatura cutánea y saliva. Métodos

29 Alcohol-Related Cues and Brain Activity Procedure Elapsed Time (min) -100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220 Baseline Neutral AlcoholRecovery Skin Temp Heart rate Saliva P300/EEG Questionnaires Procedimiento Señales relacionadas con alcohol y actividad cerebral Linea de base Señales neutrales Señales de alcohol Recuperación Temperatura cutánea Cuestionarios Ritmo Cardiaco

30 Skin Temperature ( °C Change from Baseline) -3 -2 0 1 2 3 Neutral Cue Alcohol Cue Recovery FH -FH + Alcohol-Related Cues and Skin Temperature Señales relacionadas con alcohol y temperatura cutánea

31 Craving for Alcohol (Change from Baseline) 0 2 4 6 8 10 Neutral Cue Alcohol Cue Recovery FH -FH + Alcohol-Related Cues and Craving Señales relacionadas con alcohol y antojo Antojo del alcohol (cambio de Linea de base)

32 P300 Amplitude (µV change from baseline) Alcohol-Related Cues and Brain Activity Señales relacionadas con alcohol y actividad cerebral

33 Summary People who have a positive family history of alcoholism are more “reactive” to alcohol cues and so craving is increased. But, they have more tolerance for alcohol, so they can drink more before getting drunk. Las personas que tienen una historia familiar positiva de alcoholismo son más "reactivas" a las señales de alcohol y esto aumenta el antojo. Pero, tienen mayor tolerancia para el alcohol, así que pueden beber más antes de pasar a un estado de embriaguez. Sumario

34 Summary These two factors may contribute to the increased risk of alcoholism and highlight the importance of genetics and environment. Estos dos factores pueden contribuir a un riesgo aumentado del alcoholismo y destacan la importancia de la genética y entorno. Sumario

35 Locating the Source of Addiction Localizando la Fuente de Addicción

36 Combine MRI and EEG Activity MRI EEG vitamin E capsules EEG electrodes Cz T4 Oz FPz Source of Brain Wave Activity During Euphoria El Origen de Actividad en el Cerebro Durante la Euforia MRI de monipodio y actividad de EEG cápsulas de vitamina E electrodos de EEG

37 Magnetic Resonance Imaging (MRI) and Spectroscopy (MRS)

38 MR Technology No radioactivity Strong magnetic field Aligns electrical charges within the field Body is pulsed with radio waves Protons shift Tecnología MR Sin radioactividad Campo magnético fuerte Alinea cargas electricas dentro del campo El cuerpo es pulsado con olas de radio Cambio de protones

39 Briefly remove magnetic field Protons return to natural state MR Technology Tecnología MR Brevemente elimina el campo magnético Los protones vuelven a su estado natural

40 Radio waves are given off as protons Tune a receiver to pick up the emitted waves Perform mathematical reconstruction Images represent the anatomy MR Technology Tecnología MR Olas de radio son emitidas en forma de proton Afina un receptor que anota las olas emitidas Desempeña una reconstrucción matemática Las imágenes representan la anatomía

41 MR Spectroscopy measures the concentration of specific chemicals MR Technology Tecnología MR MR Spectroscopy mide la concentración de químicos específicos

42 Functional magnetic resonance imaging of cue-induced cocaine craving in the human brain Supported by NIDA DA03994 and KO5 DA00343 MRI Funcional del Antojo de Cocaina inducido por señales en el Cerebro Humano Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Am J Psychiatry 1998; 155:124-6

43 Cue Reactivity Drug-Related Cues things associated with drug use can be items, odors, sounds, or people act as “reminders” of drug taking can cause relapse after successful treatment Reactividad por señales Señales relacionadas a drogas cosas relacionados con el uso de droga pueden ser objetos, olores, sonidos, o gente actuan recordatorios del consumo de droga pueden causar recaídas despues de un tratamiento exitoso

44 neutral scenes cocaine scenes neutral scenes cocaine scenes 0 2 1 / 2 7 1 / 2 510 time (minutes) Stimuli Presentation Cue Reactivity Reactividad por señales Presentación de estímulo tiempo (minutos) escenas neutrales escenas cocaína

45 -0.4 -0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 090180270360450540 Rdlpfc -0.4 -0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 090180270360450540 Ldlpfc -0.4 -0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 090180270360450540 AC cocaine: 0.15±0.14 neutral: 0.06±0.10 p = 0.22 cocaine: 0.25±0.10 neutral: 0.05±0.16 *** p = 0.027 cocaine: 0.29±0.15 neutral: 0.00±0.12 *** p = 0.0041 Average regional signal change (%) Cue Reactivity-fMRI Reactividad por Señales-fMRI Cambio promedio en el signo regional

46 0 2 4 6 8 048121620 Change in Activity (%) 4 2 5 3 6 1 Induced Craving -202468101214 4 2 51 63 0 2 4 6 8 Results-- Craving and % Change in Activity Anterior cingulateL DLPFC Cue Reactivity-fMRI Resultados—Antojo y % Cambio en Actividad Reactividad por Señales-fMRI Antojo Inducido Cambio en Actividad (%)

47 Effects of Social and Monetary Stimuli on the Reward Circuitry Activation in Healthy Volunteers I. Elman, B.B. Frederick, D. Ariely, S. Dunlap, J. Rodolico, D. Penetar, and S.E. Lukas Supported by NIDA DA17959 (IE), DA14013 (BBF) and KO5 DA00343 (SEL) Efectos del estimulo social y monetario en la Activación del Circuito de Recompensa en Voluntarios Sanos Mantenido por NIDA

48 Introduction Reward circuitry involves both cortical and subcortical structures in MFB and from VTA to NAc. Separate reward into its two primary dimensions: “liking” and “wanting”. Introducción El Circuito de Recompensa involucra estructuras corticales y subcorticales en MFB y de VTA a NAc. Separa la recompensa en sus dos dimensiones primarias: “gusto” y “querer”.

49 AimsMetas Use models of “social” and “monetary” reward to look at different aspects of the reward circuit. Identify sex-related differences in reward Uso de modelos de recompensa “social” y “monetaria” para examinar diferentes aspectos del circuito de recompensa. Identificar diferencias en recompensa relacionados al sexo.

50 Methods A total of 19 healthy heterosexual volunteers (9 female), age 23.6 ± 1.5 years old. Two different types of stimuli presented during single MR session Métodos 19 voluntarios sanos y heterosexuales (9 mujeres) de edad 23.6 ±1.5 de edad Dos diferentes tipos de estímulo presentados durante una sesión MR

51 Social RewardRecompensa Social View human faces that are either male, female, average or beautiful. Show faces during scanning and ask them to push button in order to “see more” or “not see more” of a particular face. Observar rostros humanos de hombre, mujer, de facciones promedio o bellas. Mostrar rostros durante el escaneo y pedir que pulsen el botón de “ver mas” o “ya no ver” a un rostro en particular.

52 An arrow spins around a disk (spinner) and stops on one of 3 areas that represent different amounts of money that are earned or lost. A 6 second expectancy phase occurs just before the spinner is spun Money Reward Recompensa Monteraria Una flecha da vueltas alrededor de un disco (hilador) y para en una de 3 areas que representan diferentes cantidades de dinero que se ganan o pierden Una fase de espera de 6 segundos ocurre antes que el hilador comience a dar vueltas.

53 Examples of the 3 spinners used in this task BadMediumGood -$6 -$1.50 - +$2.50 +$10 +$2.50$0 - $6 -$1.50 $0 - $1.50 +$2.50$0 +$10 +$2.50$0 Outcomes Money Reward Recompensa Monteraria Ejemplos de 3 hiladores usados en este ejercicio

54 Given 115 trials of mixed order of possible spinner and outcome. All subjects win $78.50, but they are unaware of this during the study. After session, they are asked to rate their gains or losses Money Reward Recompensa Monteraria Se entregaron 115 pruebas al azar de tipo de hilador y resultado Todos los examinados ganan $78.50, pero no saben esto durante el estudio Despues de la sesión, los examinados valoran sus ganancias o perdidas

55 fMRI Procedure All scans conducted at McLean Hospital NeuroImaging Center Images acquired on a 3 Tesla Siemens Trio MR Imaging system (whole body scanner) El Proceso de fMRI Todos los examenes fueron conducidos en el Hospital McLean en el Centro de Neuroimaging Las imagenes adquiridas en un sistema de Imaging 3 Tesla Siemens Trio (escaneo de todo el cuerpo)

56 Results Summary of brain activations Brain Region cingulate rt. putamen rt. Lateral prefrontal cortex rt. insula Social Stimuli (faces) + + + (expectancy) + (outcome) + Gambling Task + Resultados Resumen de activaciones cerebrales Region del Cerebro Estimulo Social (rostros) Tarea de juego con apuestas (expectativa) (resultados)

57 Results-fMRI Group activation map of male subjects (beautiful female vs beautiful male faces) rt. prefrontal and rt. insular cortex Resultados-fMRI Mapa de activación de grupo de hombres examinados (rostro femenino bello contra rostros masculinos bellos)

58 Results-fMRI Group activation map of all subjects during expectancy (good vs bad spinner) cingulate Resulatados-fMRI Mapa de activación de grupo de todos los examinados durante la espera (hilador bueno contra hilador malo)

59 Results-fMRI rt. putamen Group activation map of all subjects during outcome (best vs worse outcome) Resulatados-fMRI Mapa de activación de grupo de hombres examinados durante resultados (mejor contra peor resultado)

60 Results-fMRI Group activation map of all subjects (wanted vs non-wanted faces) negative activation in left nucleus accumbens Resulatados-fMRI Mapa de activación de grupo de hombres examinados (rostros deseados contra no deseados) activación negativa en el núcleo accumbens izquierdo

61 These results suggest that two different types of reward share many features but also differ in brain activation areas. Gender-related differences in motivation and incentive exist. Estos resultados sugieren que dos diferentes tipos de recompensa comparten muchas características pero a la vez difieren en areas de activacion cerebral Existen diferencias en motivación e incentivo relacionadas al género SummarySumario

62 These data highlight the common and distinctive features of both types of stimuli and their potential role in reward circuitry. We are currently studying drug-induced reward (morphine injection) Estos datos destacan las características comunes y distintas de los dos tipos de estimulo y sus potenciales papeles en el circuito de recompensa. Estamos actualmente estudiando la recompensa inducida por droga (inyección de morfina) SummarySumario

63 Conclusions Conclusiones

64 Conclusions While detoxification is often easy to attain, relapse prevention is the key to long-term success. The reasons for relapse are not completely understood, but may involve three factors… Mientras que la desintoxicación es facil de alcanzar, prevenir la recaída es la clave para el exito a largo plazo. Las causas de recaída no estan completamente entendidas, pero pueden involucrar tres factores... Conclusiones

65 1) Stress 2) “Priming” dose of the drug 3) Cues associated with drug use 1) Estres 2) “Primando” la dosis de droga 3) Señales asociados con el uso de droga Conclusions Conclusiones

66 Advanced brain imaging techniques can be used to explore the sources of reinforcement and track the reward circuitry. Se pueden usar tecnicas avanzadas en reproducir imagenes del cerebro para explorar los origenes de refuerzo y medir el circuito de recompensa. Conclusions Conclusiones

67 This knowledge will help us identify key factors in drug and nondrug reinforcement. Este conocimiento nos ayudara a identificar factores importantes en el refuerzo asociado o no asociado a drogas. Conclusions Conclusiones

68 Such knowledge can help us identify new and improved treatment methods and also help identify persons who are at greater risk for developing drug abuse Este conocimiento nos ayudara a identificar nuevos y mejores métodos de tratamiento y nos ayudara a identificar a las personas con mayor riesgo de desarrollar adiccion a las drogas Conclusions Conclusiones

69 Muchas Gracias