1 Niedokrwistości Dr n med. Małgorzata RokickaKlinika Hematologii i Onkologii AM w Warszawie

2 Każdy przypadek niedokrwistości – konieczność diagnostykiCel-ustalenie przyczyny

3 Co to jest niedokrwistośćStan w którym stężenie Hb - poniżej normy (u kobiet o 2 g/dl mniej niż u mężczyzn), Konieczność oznaczania pełnej morfologii: rozmaz „ręczny”, retikulocytoza,

4 Niedokrwistości - podziałyLokalizacja patologii Niedokrwistości centralne: aplazja, megaloblastyczna, nieodobór Fe, MDS Niedokrwistości obwodowe: hemolityczna, mikroangiopayczna, NPH

5 Niedokrwistości podziałyDynamika powstawania : ostre, przewlekłe Patogeneza : niedoborowe, pokrwotoczne itd. Żaden podział nie jest doskonały, wiele nieostrych

6 Niedokrwistości - diagnostykaBadanie podmiotowe: dokładne - krwawienia (utajone), leki, styl życia, objawy towarzyszące (ogólne, infekcje, krwawienia). Czy są objawy niedotlenienia? ( toczenie ME) Badanie przedmiotowe: skóra, jama ustna (śluzówki), spojówki, węzły chłonne, brzuch (wątroba, śledziona), serce itd..

7 Podział czyli jak diagnozować?Proste kryterium laboratoryjne – MCV [N fl], Niedokrwistości: Mikrocytarne Normocytarne Makrocytarne

8 Niedokrwistości mikrocytarne (MCV < 80 fl)Niedokrwistość z niedoboru Fe, Talasemia, Mikrocytoza w innych przypadkach - niedokrwistość ACD (rzs, neo),

9 Niedokrwistości normocytarneNiedokrwistości hemolityczne (membranopatie, enzymopatie, hemoglobinopatie, uwarunkowane immunizacyjnie, mikroangiopatie), Uwarunkowane pierwotną chorobą szpiku (anemia aplastyczna idiopatyczna, PNH, PRCA, białaczki),

10 Niedokrwistości makrocytarne (MCV>100fl)Niedobór witaminy B12 lub/i kwasu foliowego ( choroba A-B), Polekowe, Choroby trzustki, Pasożyty, Inne (wysoka retikulocytoza),

11 Niedokrwistość mikrocytarna-diagnostykaETAP 1. Wykluczyć niedokrwistość z niedoboru Fe OZANCZENIE FERRYTYNY -  NIEDOBÓR Fe Inne: oznaczenie stężenia Fe, TIBC, saturacja transferryny – mniej istotne, nie różnicują z ACD, Wysokie RDW przemawia za ACD, Retikulocyty hipochromiczne za nied. Fe,

12 Niedokrwistość mikrocytarna-diagnostykaETAP 2. Niedokrwistość mikrocytarna z prawidłowym stężeniem ferrytyny w surowicy. - wykluczyć talasemię: elektroforeza Hb, badania molekularne, - ACD (chociaż raczej normocytarna) - szukać choroby podstawowej,

13 Diagnostyka różnicowa mikrocytozyCzynnik Nied. Fe ACD Talasemia nasilenie anemii zmienna rzadko <9 g/dl łagodna MCV  N lub    ferrytyna N lub  N TIBC  Fe sur. Fe szpik - +

14 Niedokrwistość mikrocytarna-inne badaniaMielogram Odsetek sideroblastów w szpiku Badanie magazynów Fe w szpiku Stężenie Epo w surowicy Krzywa wchłaniania Fe

15 Rozpuszczalny receptor transferynowyFerry tyna Transferyna Saturacja transferyny Protoporfiryna cynkowa Hypochro mia ery Anemia z nied Fe ↓ ↑ ↓↓ ↑↑ ACD N lub ↓ N lub ↑

16 Objawy niedoboru Fe Łatwe męczenie się, osłabienie,Bóle i zawroty głowy Drażliwość, apatia, ociężałość umysłowa Zaburzenia łaknienia Zmiany zanikowe nabłonka przewodu pokarmowego( zespół Plummer-Vinsona) Łamliwość włosów i paznokci Zaburzenia odporności

17 Okres I ↓ N Okres II N lub Okres III Fe surowica FerrytynaFe w Ery Fe surowica Ferrytyna Wysycenie transferyny Hb Objętość Ery Okres I Niedobór Fe w magaz. ↓ N Okres II Niedobór Fe dla erytropoezy N lub Okres III Anemia z niedoboru

18 Niedobór funkcjonalny Fe – metody rozpoznawaniaHipochromiczne erytrocyty >10% Saturacja transferyny <15% Stężenie ferrytyny <40-100ug/l

19 Niedokrwistość w chorobach przewlekłychNieprawidłowe uwalnianie żelaza z układu siateczkowo - śródbłonkowego Niewydolność erytropoezy (względny niedobór erytropoetyny) Skrócony czas przeżycia erytrocytów

20 Hipotezy zaburzeń metabolizmu Fe w ACDHipoteza laktoferrynowa Wzrost syntezy apoferrytyny Niewydolność szpiku

21 Różnicowanie niedokrwistości ACD z nied. FeSt. Fe w sur Zdolność wiązania Fe Transferyna Ferrytyna ACD ↓ ↑ Niedokrwistość

22 ACD leczenie Erytropoetyna 100-150j/kg c.c. 3 x w tyg.Objawy niepożądane: nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żylna

23 Niedokrwistość z niedoboru Fe leczenie 1PO siarczan żelazawy (200 lub 300 mg czyli Fe 2+-najlepszy preparat. Preparaty wolno wchłaniające ryzyko wahań Fe większe ryzyko objawów toksycznych)

24 Niedokrwistość z niedoboru Fe leczenie 2Wskazania do podawania pozajelitowego Fe - zaburzenia wchłaniania Fe - nietolerancja preparatów po Dawka – 100 mg co 2 dz do całkowitej dawki Fe 1-2 g Preparaty domięśniowe wyjątkowo Uwaga: postępowanie uzupełnijące

25 Niedokrwistość z niedoboru Fe leczenie 3Czas trwania leczenia Fe5-6 mies. Cel-uzupełnienie magazynów Fe Czas pojawienia się reakcji na leczenie 3-4 tyg. do wzrostu Hb o 1g%

26 Niedokrwistość z niedoboru Fe leczenie 4Wspomaganie diety: pokarmy bogate w Fe-mięso, ryby-Fe hemowe, rośliny zielone Fe niehemowe Pokarmy zwiększające wchłanianie Fe: zawierające fruktozę i vit. C (owoce, soki owocowe)

27 Nowotworowe przyczyny niedokrwistościZwiązane z nowotworem - Naciek nowotworowy szpiku -ACD -Niewydolność nerek -Skrócony czas przeżycia Ery -Chemio i/ lub radioterapia

28 Nowotworowe przyczyny niedokrwistości2. Związane z chemioterapią -zmniejszenie wytwarzania Epo (platyna) -uszkodzenie komórek macierzystych układu krwiotwórczego 3. Związane z niedoborem funkcjonalnym Fe

29 Niedokrwistość normocytarna-diagnostykaETAP 1: Wykluczyć przyczyny łatwe do wyleczenia: - niedobory pokarmowe (oznaczenie stężenia witaminy B 12 i kwasu foliowego oraz ferrytyny) - niewydolność nerek (testy biochemiczne),

30 Niedokrwistość normocytarna - diagnostykaETAP 2: Wykluczyć niedokrwistość hemolityczną cechy destrukcji Ery-  akt. LDH,  katabolizmu Fe -  bilirubiny pośredniej,  haptoglobiny - białko transportujące wolną Hb, regeneracja szpiku- retikulocytoza,

31 Diagnostyka schizocytozy

32 Odczyn Coombsa-interpretacja

33 Niedokrwistości hemolitycznesamoistne % objawowe – 70-80% -zakażenia bakteryjne i wirusowe, -choroby autoimmunologiczne, -choroby rozrostowe układu krwiotwórczego, -nowotwory -leki

34 Podział niedokrwistości hemolitycznychOstre (zakażenia wirusowe np. grypa, opryszczka) - bezpośrednie uszkodzenie błony erytrocyta - modyfikacja antygenów powierzchniowych - modyfikacja kryptoantygenów

35 Podział niedokrwistości hemolitycznychPrzewlekła (załamanie się tolerancji immunologicznej) - stymulacja antygenów powierzchniowych np. szczepienia, - czynniki genetyczne, - choroby autoimmunologiczne, - nowotwory złośliwe, - zaburzenia czynności limfocytów T, - zakażenia

36 Podział niedokrwistości hemolitycznychPrzewlekła choroba zimnych aglutynin - u osób starszych, - autoprzeciwciała o swoistości anty I - towarzyszy makroglobulinemii Waldenstroema i chłoniakom o mniejszej złośliwości

37 Niedokrwistości immunohemolitycznezależne od alloprzeciwciał - choroba hemolityczna noworodków, - przetoczenie obcogrupowej krwi zależne od autoprzeciwciał, zależne od kompleksów antygen/przeciwciało np. leki

38 Objawy kliniczne hemolizypoczątek ostry lub przewlekły z zaostrzeniami, żółtaczka, bóle brzucha i okolicy lędźwiowej gorączka

39 dowody zwiększonego niszczenia erytrocytówHemoliza dowody zwiększonego niszczenia erytrocytów zmniejszenie stężenia haptoglobiny zwiększenie stężenia wolnej hemoglobiny w osoczu hemosyderynuria lub/i hemoglobinura

40 Hemoliza dowody zwiększonej produkcji erytrocytówhyperplazja układu czerwonokrwinkowego zwiększona retikulocytoza obecność erytroblastów we krwi obwodowej

41 Badania wykonywane przy podejrzeniu hemolizystężenie bilirubiny i jej frakcji aktywność LDH bezpośredni i pośredni odczyn Coombsa przeciwciała przeciwko krwinkom czerwonym

42 HEMOLIZY JEST SKRÓCENIE CZASU PRZEŻYCIA KRWINEK CZERWONYCHNAJBARDZIEJ CZUŁYM WSKAŹNIKIEM HEMOLIZY JEST SKRÓCENIE CZASU PRZEŻYCIA KRWINEK CZERWONYCH

43 Różnicowanie n. pokrwotoczna w okresie odpowiedzi retikulocytowej,niedokrwistość niedoborowa we wczesnej fazie leczenia substytucyjnego, uszkodzenie bariery szpikowej przez przerzuty nowotworowe, hematopoeza pozaszpikowa (erytroblast i retikulocyty), żółtaczka mechaniczna,

44 Trudności w interpretacji wyników Przeciwciała typu ciepłegoDodatnia autokontrola w teście enzymatycznym uniemożliwia rutynowe oznaczenie Rh Niezgodna próba krzyżowa w teście enzymatycznym PTA Maskowanie alloprzeciwciał przez autprzeciwciała

45 Klasyfikacja niedokrwistości autoimmunologicznychz autoprzeciwciałami typu ciepłego z autoprzeciwciałami typu zimnego z dwufazowymi hemolizynami

46 Diagnostyka przeciwciała typu ciepłegododatni bezpośredni odczyn Coombsa (BTA) wykonanie eluatu i sprawdzenie jego aktywności w stosunku do krwinek własnych i wzorcowych badanie fenotypu Rh i antygenu k z układu Kell po uwolnieniu krwinek od przeciwciał nie oznacza się swoistości skierowanych do układu Rh i innych antygenów powszechnych

47 Diagnostyka zimne aglutyniny (anty-I,anty i,dwufazowe hemolizyny – antyP)zachowanie temp. 37st. po pobraniu krwi Nie oznacza się swoistości są skierowane do antygenów powszechnych odpowiednie przeprowadzenie próby krzyżowej przetaczanie preparatów krwiopochodnych o temp 37 st. Dobór krwi zgodnej fenotypowo w układzie Rh i Kell

48 Leczenie niedokrwistości autohemolitycznejleczenie przyczynowe, kortykosteroidy plazmafereza leki immunosupresyjne splenektomia, przetoczenie KKCz

49 Niedokrwistość makrocytarna - diagnostykaETAP 1: Wykluczyć niedokrwistość polekową Leki: cytostatyki - hydroxymocznik, MTX, 5-FU, antybiotyki - trimetoprim, zydowudyna, Inne: ALKOHOL,

50 Niedokrwistość makrocytarna-diagnostykaETAP 2 : Wykluczyć niedobór witamin: B 12 i kwasu foliowego oznaczenie stężenia witamin w surowicy, Mielogram - megaloblastoza, przeciwciała przeciwko czynnikowi wewnętrznemu i kom. okładzinowym, test Schillinga,  stężenia gastryny w surowicy, morf: pancytopenia, hypersegmentacja neutr.,

51 Niedokrwistości megaloblastycznezaburzenia dojrzewania komórek układu krwiotwórczego (tor megaloblastyczny) nieefektywna hematopoeza przyczyną jest upośledzenie syntezy DNA spowodowane są zwykle niedoborem lub nieprawidłową przemianą wit. B12 i/lub kwasu foliowego

52 Witamina B12 jej funkcja jest ściśle związana z funkcją kwasu foliowego w syntezie DNA pełni rolę koenzymu dla syntezy metioniny z homocysteiny i metylotetrahydrofolianu oraz przekształcenia metylomalonylo koenzymu A w sukcynylokoenzym A

53 Metylotransferaza homocysteinowaWitamina B 12 Metylotransferaza homocysteinowa Metylokobalamina Homocysteina Metionina 5-metylotetrahydrofolian Tetrahydrofolian

54 Mutaza metylomalonylo-CoAWitamina B12 Propionylo-CoA Metylomalonylo-CoA Mutaza metylomalonylo-CoA Adenozylokobalamina Sukcynylo-CoA

55 Witamina B12 (kobalamina)główne źródło – mięso, wątroba, ryby, mleko, jaja zawartość w przeciętnej diecie – 10-30µg dzienne zapotrzebowanie – 2,5-5µg wchłanianie z diety - 1-5µg zawartość w organizmie – 2-5mg

56 Witamina B12 (kobalamina)uwalnianie z pokarmu i łączenie z białkami śliny wiązanie wit. B12 z czynnikiem wewnętrznym (IF) wiązanie kompleksu IF-B12 z receptorami komórek nabłonka jelita krętego (pH 6,5-9,0, jony Ca2+,Mg2+) wiązanie z transkobalaminami (głównie TcII) i transport do szpiku, wątroby i innych komórek

57 Objawy kliniczne niedokrwistości z niedoboru wit. B12objawy ze strony układu krwiotwórczego objawy niedokrwistości (osłabienie, nietolerancja wysiłku, duszność) bladożółtawe zabarwienie skóry objawy ze strony przewodu pokarmowego zmiany zapalne błony śluzowej jamy ustnej i języka nudności, zaparcia lub biegunki zaburzenia poczucia smaku

58 Objawy kliniczne niedokrwistości z niedoboru wit. B12objawy neurologiczne (są spowodowane demielinizacją neuronów rdzenia kręgowego i kory mózgowej) parestezje w zakresie rąk i stóp drętwienia kończyn zaburzenia chodu utrata czucia wibracji i pozycji kończyn (uszkodzenie sznurów tylnych i bocznych rdzenia) zmiany psychiczne (zaburzenia pamięci, depresja, objawy paranoidalne)

59 Przyczyny niedoboru wit. B12zaburzenia wchłaniania żołądkowego choroba Addisona-Biermera rozległe resekcje żołądka rak i polipy żołądka zespół Zollinger-Ellisona zaburzenia wchłaniania jelitowego ślepe pętle, uchyłki, rozległe resekcje choroba Crohna zespoły upośledzonego wchłaniania niewydolność trzustki inne bruzdogłowiec szeroki wegetarianizm

60 Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru w. B12badanie podmiotowe (dieta, przebyte operacje żołądka, objawy ze strony przewodu pokarmowego) badanie przedmiotowe (jama ustna, ocena śledziony, badanie neurologiczne) badanie morfologiczne krwi obwodowej makrocytoza erytrocytów (zwykle MCV >110µl3) hipersegmentacja jąder granulocytów małopłytkowość, leukopenia

61 Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru w. B12badanie cytologiczne szpiku kostnego odnowa megaloblastyczna obecność metamielocytów i pałek olbrzymich hipersegmentacja jąder granulocytów badania biochemiczne nieznacznie podwyższone stężenie bilirubiny wolnej (bilirubina całk. 2–3 mg%) zwiększona aktywność LDH stężenie witaminy B12 i kwasu foliowego badanie gospodarki żelazowej

62 Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru w. B12badanie czynności wydzielniczej żołądka i stanu jego błony śluzowej badanie histologiczne wycinka błony śluzowej test Schillinga badanie w kierunku przeciwciał przeciw komórkom okładzinowym i czynnikowi wewnętrznemu badania wykluczające inne choroby przebiegające z makrocytozą

63 Leczenie witaminą B12 1000 µg i.m. przez dni, następnie 100 – 200 µg raz w tygodniu do czasu normalizacji stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych, a następnie 100 – 200 µg raz w miesiącu do końca życia chorego kontrola retikulocytozy po 5-8 dniach !!!

64 Leczenie witaminą B12 zwiększenie retikulocytozy po 2-3 dniach (max. po 5-8 dniach) ustąpienie megaloblastozy w szpiku po godzinach normalizacja stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych po 4-8 tygodniach normalizacja liczby krwinek białych i płytek po 7 dniach (hipersegmentacja jąder granulocytów utrzymuje się do dni) zmniejszenie stężenia bilirubiny, żelaza, potasu, LDH, zwiększenie stężenia kwasu moczowego ustępowanie objawów neurologicznych w ciągu ok. 6 miesięcy

65 Kwas foliowy-pteroiloglutaminowygłówne źródło – zielone warzywa, podroby zawartość w przeciętnej diecie – µg dzienne zapotrzebowanie – µg wchłanianie z diety – µg zawartość w organizmie – 20-30mg

66 Kwas foliowy hydroliza poliglutaminianów kwasu foliowego do monoglutaminianu wchłanianie w jelicie cienkim i dwunastnicy metylacja i redukcja do kwasu metylotetrahydrofoliowego w komórkach błony śluzowej jelit wiązanie z albuminami i transport do szpiku, wątroby i innych komórek

67 Objawy kliniczne niedokrwistości z niedoboru kwasu foliowegoobjawy niedokrwistości objawy schorzeń, które doprowadziły do niedoboru kwasu foliowego nie występują objawy neurologiczne

68 Przyczyny niedob. kw. foliowegoniedoborowa dieta nadmierne zużycie ciąża nowotwory ukł. krwiotwórczego, niedokrwistość hemolityczna nadczynność tarczycy zaburzenia wchłaniania choroba trzewna, sprue tropikalna nadmierne straty długotrwałe dializowanie inne leki przeciwdrgawkowe, antykoncepcyjne choroby wątroby

69 Leczenie kwasem foliowymdawka terapeutyczna – mg/dobę okres leczenia zależy od przyczyny wywołującej niedokrwistość leczenie podtrzymujące, gdy przyczyna niedoboru utrzymuje się może nasilić objawy neurologiczne, należy wykluczyć niedobór wit. B12 lub w przypadkach wątpliwych podać oba leki

70 Inne przyczyny megaloblastozyleki (metotreksat, antymetabolity puryn, hydroksymocznik, arabinozyd cytozyny, leki przeciwdrgawkowe) zespoły mielodysplastyczne erytroleukemia niedokrwistość hemolityczna

71 Inne przyczyny makrocytozychoroby wątroby jako artefakt przy wykorzystaniu analizatorów hematologicznych (obecność zimnych aglutynin, hiperleukocytoza) alkoholizm niedoczynność tarczycy

72 Niedokrwistości polekowe 10% wszystkich niepożądanych działań lekówniedokrwistości aplastyczne, niedokrwistości hemolityczne, niedokrwistości megaloblastyczne Niedokrwistości sideroblastyczne

73 Polekowa niedokrwistość aplastycznaReakcja typu pierwszego - szczególna wrażliwość na lek, po niewielkich dawkach leku i krótkim czasie stosowania Reakcja typu drugiego - zależna od dawek i czasu stosowania

74 Leki powodujące niedokrwistość aplastycznąchlorothiazyd i leki diuretyczne, doustne leki przeciwcukrzycowe fenotiazyny, sulfonamidy cytostatyki chloramfenikol złoto, NLPZ tyreostatyki

75 Ostra hemoliza polekowau osób z niedoborami enzymatycznymi (G -6 - PD) Primachina i inne leki przeciwmalaryczne, Nitrofurantoina, sulfonamidy, Sulfony,

76 Polekowe niedokrwistości hemolityczne immunologicznereakcja typu pierwszego – lek powoduje produkcję przeciwciał przeciwko erytrocytom, nie uczestniczy bezpośrednio w reakcji hemolizy, reakcja typu drugiego – hemoliza zachodzi w obecności leku

77 Polekowe niedokrwistości hemolityczne immunologicznereakcja typu pierwszego metylodopa, levodopa, kwas mefenamowy, ibuprofen fenytoina, chlorpromazyna

78 Polekowe niedokrwistości hemolityczne immunologicznereakcja typu drugiego adsorpcja leku na erytrocytach –pencyllina, cefalosporyny,cisplatyna tworzenie kompleksów immunologicznych – chinidyna, fenacetyna, PAS, pochodne sulfonylomocznika, nitrofurantoina, rifampicyna

79 Polekowe niedokrwistości sideroblastycznezaburzenia procesu wbudowywania żelaza do cząsteczki leku przez hem chloramfenikol, leki tuberkulostatyczne np. INH, cykloseryna, pyrazynamid

80 Hemoliza w wyniku utleniającego wpływu lekówsulfonamidy fenacetyna, sulfafalazyna

81 Leczenie niedokrwistości polekowychprzestrzeganie wskazań do podawania leków systematyczna kontrola morfologii krwi obwodowej odstawienie leków