1 Niepłodność małżeńska Andrologia Techniki wspomaganego rozroduMonika Grymowicz

2 Definicja Brak ciąży po roku regularnego współżycia bez antykoncepcji10-15% par Dotyczy obojga partnerów

3 Podział 30% niepłodność żeńska 30% niepłodność męska40% problem po obu stronach 10-15% idiopatyczna Pierwotna Wtórna

4 NIEPŁODNOŚĆ ŻEŃSKA

5 Niepłodność żeńska Zaburzenia endokrynologiczne Czynnik jajnikowyCzynnik jajowodowy Czynnik maciczny Czynnik szyjkowy Niepłodność immunologiczna Najczęstsze przyczyny niepłodności – zaburzenia owulacji Najczęstszy pojedynczy czynnik w świecie– niedrożność jajowodów (WHO)

6 Niepłodność żeńska - podziałOś podwzgórze-przysadka-jajnik - zaburzenia ogólne (dializy, niedobory żywieniowe, ch.Cushinga itp.) - hiperprolaktynemia - niedoczynność tarczycy - anoreksja - jartogenna (np.neuroleptyki) - PCOs

7 Niepłodność żeńska - podziałCzynnik jajnikowy - dysgenezje gonadalne (z.Turnera) - niedorozwój jajników - przedwczesne wygaśnięcie czynności jajników

8 Niepłodność żeńska - podziałCzynnik jajowodowy -zapalenie jajowodu -endometrioza -zrosty pooperacyjne Czynnik szyjkowy przeszkoda na poziomie szyjki nieprawidłowy śluz szyjkowy Czynnik maciczny -mięśniaki -wady,przegrody -polipy

9 Niepłodność żeńska - diagnostykaWywiad Badanie ogólne Badanie ginekologiczne Owulacja (krzywa termiczna, P, pik LH) LH, FSH, TSH, PRL z MTC Drożność jajowodów (HSG, laparoskopia) Badanie śluzu szyjkowego

10 NIEPŁODNOŚĆ MĘSKA

11 Niepłodność męska - diagnostykaWywiad (wiek, w.rodzinny, zawód, choroby, operacje) Badanie ogólne Badanie nasienia FSH, LH, T, PRL

12 Niepłodność męska Wywiad rodzinny Chirurgiczny Zapalenia CukrzycaWady wrodzone Choroby dziedziczne Chirurgiczny Oper przepukliny pachwinowej Resekcja szyi pęcherza Spodziectwo wnętrostwo Zapalenia Zapalenie jąder i najądrza (świnka) Zapalenia gruczołu krokowego i pęcherza gruźlica

13 Niepłodność męska - wywiadLeki Immunosupresyjne (azoospermia) Leki działające na OUN: p/padaczkowe, lit, neuroleptyki, imipramina Antyhistaminowe (oligospermia) Hipotensyjne (zab libido, erekcji i ejakulacji) Androgeny (hamują spermatogenezę i sekrecję testosteronu) Kortykoidy (oligospermia) Nitrofurantoina (ruchliwość plemników) Spironolakton (efekt estrogenny, ginekomastia) halotan Onkologia Chemioterapia (azoospermia) Radioterapia ( od przejściowej oligospermii do nieodwracalnej azoospermii)

14 Niepłodność męska - wywiadNałogi Nikotyna Alkohol ? narkotyki Zawód Intoksykacje Promienie X Mikrofale Podwyższona temeratura Podwyższona temperatura Żylaki powrózka nasiennego Sauna zawodowy

15 Niepłodność męska - wywiadZatrucia Tlenek węgla Metale ciężkie Herbicydy Insektycydy Rozpuszczalniki

16 Zaburzenia ejakulacjiEjakulacja wsteczna 3-6% Uszkodzenie zwieracza pęcherza Neuropatia cukrzycowa Brak ejakulacji 5-8% Uszkodzenie rdzenia Leki (neuroleptyki, leki antydepresyjne, hipotensyjne) Neuropatia cukrzycowa

17 Badanie nasienia objętość > 2ml pH 7,2-8,0 Stężenie plemników>20mln/ml Całkowita ilość plemników >40mln Ruchliwość >50% Morfologia >30% form prawidłowych Żywotność >75% Leukocyty <1mln/ml MAR test <10% pl. pozytywnych

18 Badanie nasienia Azoospermia Oligozoospermia AstenozoospermiaNekrozoospermia Teratozoospermia oligoastenoteratozoospermia

19 Nieprawidłowe nasienieAzoospermia pozasekrecyjna 7-10% Wrodzone (mukowiscydoza) Nabyte (zakażenia, traumatyzacja) Azoospermia sekrecyjna 7-10% Wnętrostwo Genetyka toksyczne

20 Nieprawidłowe nasienieOligoastenoteratospermia 40-60% Wnętrostwo Żylaki Zakażenia Hipertermia Chemioterapia toksyny Astenozoospermia 10-15% Autoimmunizacja posttraumatyczna Akinezja witki plemnika (z Kartegenera) Teratospermia 2-5% Zespół okrągłej główki plemnika i braku akrosomu

21 Niepłodność męska - genetykaPodwzgórzowe i ogólne - zespół Kallmanna - zespół Prader-Willi - z. Bardet Biedl - anemia sierpowatokrwinkowa - beta-talasemia Gonadalne - z.Klinefeltera (47XXY) - 47 XYY - delecja genu AZF - 46 XX fenotyp męski - z. Noonan - dystrofia miotoniczna Poza gonadalne - mukowiscydoza - z.Younga - z. Kartagenera - niedobór 5 –alfa reduktazy - zaburzenia receptora androgenowego

22 Ciężka oligospermia lub azoospermiaKariotyp Ciężka oligospermia lub azoospermia Mikrodelecje na długim ramieniu Y (AZF) Obustronny wrodzony brak lub niedrożność przewodów nasiennych (jedna z 1000 mutacji genu CFTR – łagodna postać mukowoscydozy)

23 Immunologiczne aspekty bezdzietnościASA – p –ciała PRZECIWPLEMNIKOWE APA – p- ciała ANTYFOSFOLIPIDOWE ?

24 „wrogi” śluz szyjkowy Testy sugerujące obecność przeciwciał p/plemnikowych Post Coital Test (Simsa-Huhnera) 6-12 godz po stosunku, 1-2 dni przed owulacją, po 2-4 dniach abstynencji Liczba ruchliwych plemników Test Kurzoka-Millera – test krzyżowy penetracji plemników in vitro

25 INDUKCJA OWULACJI

26 INDUKCJA OWULACJI Cytrynian clomifenuGonadotropiny: hMG, purified hMG, rFSH Analogi GnRH Agoniści dopaminy (w hiperprolaktynemii) Metformina (w insulinooporności)

27 TECHNIKI ROZRODU WSPOMAGANEGO MEDYCZNIE ART

28 Techniki rozrodu wspomaganego medycznieInseminacja (IUI-H, IUI-D) IVF (in vitro fertilisation) ICSI (intracytoplasmic sperm injection) FER (frozen embryo replacement) OD (oocyte donation) PGD (preimplantation genetic diagnosis) IVM (in vitro maturation) Klonowanie reprodukcyjne ???

29 IVF

30 Superowulacja – long protocol14dni 8dni 1-10dni 36h 3dni HCG USG, E2 FSH GnRHa D1 D21 USG ER ET

31 IVF

32 OOCYT ZAPŁODNIENIE ZYGOTA

33 2-KOMÓRKOWY ZARODEK 4-KOMÓRKI MORULA

34 BLASTOCYSTA IMPLANTACJA, GASTRULACJA

35 ICSI

36 TECHNIKI WSPOMAGANEGO ROZRODUIVF ICSI plemniki z najądrzy lub z jądra efektywne ICSI u myszy wydłużona spermatyda okrągła spermatyda PZD ICSI SUZI

37 ICSI ZAPŁODNIENIE spermatogeneza w jądrze dojrzewanie w najądrzachejakulacja kapacytacja corona radiata otoczka przejrzysta fuzja z oolemmą wniknięcie plemnika utworzenie przedjądrzy odtworzenie 2n pierwszy podział ICSI

38 ICSI - wskazania TMC (total motile count) plemników < 1mln Plemnikiz najądrza (MESA) Z biopsji chirurgicznej jądra (TESE) Z punkcji jądra (PESA lub TESA) Niepowodzenia IVF Brak zapłodnień w IVF Zaawansowana endometrioza Niepłodność immunologiczna

39 ICSI

40 ICSI

41 ICSI

42 ICSI - zagrożenia ciąże mnogie gamety „genetycznie obciążone”stymulacja hormonalna komórek jajowych ominięcie wielu etapów fizjologicznego zapłodnienia cały plemnik dostaje się do środka komórki jajowej mechaniczny uraz hodowla in vitro PVP, hialuronidaza ciąże mnogie propagacja zaburzeń genetycznych wady wrodzone ?

43 FER (frozen embryo replacement)

44 Mrożenie zarodków Nadliczbowych W odwołanych cyklachTrudności techniczne krioprotektanty zewnętrzne, wewnętrzne Stopniowe, manual seeding na –7 st Witryfikacja Odmrażanie - pasaż Przeżywalność ok. 60 % (gdy przetrwa >50% blastomerów ET w naturalnym lub przygotowanym E+P cyklu

45 Kriokonserwacja Plemników (łatwe) Oocytów (wciąż nieefektywne)Wrzeciono mitotyczne Duża komórka Tkanki jajnikowej 2004 – pierwsza ciąża po przeszczepieniu autologicznym otrtotopowym 2006 – pierwsza ciąża po przeszczepieniu autologicznym heterotropowym (przedramię)

46 IVM Wciąż mało efektywne

47 PGD genetyczna diagnostyka przedimplantacyjnaWskazania Nosicielstwo zaburzeń strukturalnych chromosomów lub chorób monogenowych u rodziców Obciążony wywiad genetyczny badanie przesiewowe aneuploidii Wiek pacjentki Nawracające niepowodzenia IVF

48 PGD genetyczna diagnostyka przedimplantacyjnaMateriał Ciałka kierunkowe Blastomery (6-10 komórkowego zarodka) Komórki trofoektodermy blastocysy Metody PCR FISH W przyszłości mikromacierze

49 PGD genetyczna diagnostyka przedimplantacyjnaNajczęstsze choroby jednogenowe Autosomalne recesywne: mukowiscydoza, beta-talasemia, rdzeniowa atrofia mięśniowa Autosomalne dominujace: ch Huntingtona, dystrofia miotoniczna, z Marfana Sprzężone z ch X: dystrofia mięsniowa Duchenne’a, hemofilia, z łamliwego chromosomu X

50 ART. – skala i efektywność

51 Techniki wspomaganego rozrodu (ART – assisted reproductive technology)Niepłodność – % par Europa 2001 740 klinik cykli 1-3.9% urodzeń

52 Kliniki IVF w Polsce (2001) Liczba 15 (11 raportujących do ESHRE)897 cykli IVF 2277 cykli ICSI 1043 FER 45 ED Łącznie 4262 cykli Niemcy – 109 klinik, cykle Human Reproduction vol.20, noV, pp , 2005

53 Efektywność IVF 21,7% ciąż na rozpoczęty cykl 26,1% ciąż na ET 13,3% porodów na cykl 15,9% porodów na ET

54 Efektywność ICSI 29,7% ciąż na cykl 32,6% ciąż na ET 15,9% porodów na cykl 17,4% porodów na ET

55 ART - RYZYKO

56 Ryzyko OHSS GEU Ciąże mnogie Nowotwory jajnika ? Wady wrodzonePropagacja zaburzeń genetycznych

57 RYZYKO Po biopsji oocytów (rzadkie) Krwawienia PIDUszkodzenia narządów trzewnych

58 GEU Min 2x Uszkodzone jajowody Indukcja owulacji Technika ETCiąże heterotopowe

59 OHSS

60 Zespół hiperstymulacji jajników (OHSS – ovarian hyperstimulation syndrome)Jatrogenny zespół występujący w fazie lutealnej cyklu, w którym zastosowano indukcję owulacji (hiperowulacji), z objawami powiększenia jajników i zwiększenia przepuszczalności naczyń Częstość: 1-33% cykli Zazwyczaj proces samoograniczjący się Zgony Holandia – 4 pacjentki

61 OHSS - objawy Powiększone jajniki Zaburzenia gastrycznePrzesunięcie płynów do trzeciej przestrzeni Zaburzenia elektrolitowe Hemokoncentracja Nieprawidłowe parametry wątrobowe Skąpomocz Skręt jajnika Wstrząs hipowolemiczny Zaburzenia krzepnięcia ARDS

62 OHSS - podział Łagodny Średni Ciężki (1-10%)Wczesny OHSS – 3-7dni po hCG Ostra reakcja na egzogenny hCG Późny OHSS – dni po hCG (ciąża) Wpływ endogennego hCG ciąże mnogie (45.5% vs 29.1% u pacjentów bez OHSS) Ciężkie OHSS (68%)

63 OHSS – prewencja? Czynniki ryzyka: młode, szczupłe, PCO, ciąża, szczeg. mnoga, wywiad Indywidualne, ostrożne dobieranie dawki FSH Ścisłe monitorowanie (USG, E2) od 7-8 dnia USG >20-25 (15mm) pęcherzyków E2 > pg/ml Albuminy w dniu OR HCG Odroczyć Zmniejszyć dawkę Odwołać (i IVM) Zastąpić analogami GnRh Ciąża Odroczyć przez zamrożenie zarodków Transfer jednego zarodka

64 OHSS - leczenie Objawowe Płyny i.v. (krystaloidy, koloidy, albuminy)Diuretyki (ostrożnie) Heparyny drobnocząsteczkowe Odbarczenie wodobrzusza

65 Ciąże mnogie

66 Indukcja owulacji – ciąże mnogieCytrynian klomifenu 10% bliźniąt 1% ciąż mnogich wyższego rzędu Gonadotropiny przysadkowe Ok. 25% ciąż mnogich

67 Ciąże mnogie Polska 2001 72.7 % ciąże pojedyncze26.5 % ciąże bliźniacze 0.8 % (n=4) ciąże trojacze

68 Powikłania dla matki 4.4-5.2/100 000 urodzeń pojedynczychNiedokrwistość (2x) PIH, rzucawka, HELLP (5-10x) GDM (3% w ciąży pojedynczej, 5-8% bliźniaczej, >10%w trojaczej) Krwotok po porodzie (atonia, pęknięcia macicy) Cięcia cesarskie Przedłużone hospitalizacje Depresja poporodowa Umieralność (Europa) / urodzeń pojedynczych / porodów w ciążach mnogich Ameryka łacinska umieralność okołoporodowa matek – 43 na 100tys vs 77 na 100tys porodów w ciązach mnogich The ESHRE Capri Workshop Group 2000 Multiple gestation pregnancy, Hum Reprod, 15, Ombelet W i wsp Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction – the Belgian project, Hum Reprod Update, 11, 3-14.

69 Powikłania perinatologicznePoród przedwczesny 95.9% trojaczków (śr. 32 tyg) 53.8% bliźniaków (śr. 35 tyg) Porody <32 tygodnia i/lub <1500g 5x częstsze u bliźniąt 17x częstsze w ciążach trojaczych Umieralność dzieci po IVF (Belgia ) ciąże bliźniacze 3x ciąże trojacze 6x The ESHRE Capri Workshop Group 2000 Multiple gestation pregnancy, Hum Reprod, 15, Ombelet W i wsp Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction – the Belgian project, Hum Reprod Update, 11, 3-14.

70 Powikłania perinatologiczneMechaniczna wentylacja 1.8% dzieci z ciąż pojedynczych 7.5% z ciąż bliźniaczych 22.1% z ciąż trojaczych Wylewy do OUN 0.4% dzieci z ciąż pojedynczych 1.9% z ciąż bliźniaczych 5.6% z ciąż trojaczych RDS 1.6% dzieci z ciąż pojedynczych 8.0 % z ciąż bliźniaczych 20.4% z ciąż trojaczych Ombelet W i wsp Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction – the Belgian project, Hum Reprod Update, 11, 3-14.

71 Dzieciństwo Bliźnięta (1.7% średnie, 1.3% ciężkie)Inwalidztwo Bliźnięta (1.7% średnie, 1.3% ciężkie) Trojaczki (2.9% średnie, 1.7% ciężkie) Porażenie mózgowe 5-6x częściej u dzieci z ciąż bliźniaczych 17-20x częściej u trojaczków Opóźniony rozwój umysłowy 45% dzieci urodzonych <1500g w 8-11 rż Ombelet W i wsp Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction – the Belgian project, Hum Reprod Update, 11, 3-14.

72 eSET – elective single embryo transferSET - transfer 1 zarodka (+ w braku ciąży, transfer 1 zamrożonego zarodka) = DET Szwecja i Finlandia ok. 60% transferów to SET Ciąże bliźniacze < 10% 0 trojaczków Hameberger L i wsp Avoidance of multiple pregnancy by use of single embryo transfer. Minerva Ginecol. 57, 15-19 Kjellberg AT i wsp Randomized single versus double embryo transfer: obstetric and pediatric outcome and cost-effectiveness analysis. Hum Reprod 20, w druku

73 Wady wrodzone

74 Wady wrodzone Hansen M i wsp Assisted reproductive technologies and the risk of birth defects – a systematic review. Hum Reprod 20, Analiza 25 anglojęzycznych prac ( ) Wnioski: ryzyko wad wrodzonych u dzieci urodzonych po IVF/ICSI jest podwyższone (OR ok. 1.3) Analiza rzetelnosci – sposób wielkość doboru grup badanych i kontrolnych, analiza statystyczna, wyeliminowanie czynników zakłócajacych itp. – nadano „wagę” każdej przcy, 7 uznano za naukowo rzetelne

75 Wady wrodzone IVF a ICSIDuże wady wrodzone 3.4% po ICSI 3.8% po IVF Wady chromosomalne Ok. 5% dzieci po ICSI jest zagrożonych wadami chromosomalnymi (gł zw. z chromosomem Y) Boundelle M i wsp Neonatal data on a cohort of 2889 infants born after ICSI ( ) and of 2995 infants born after IVF ( ). Hum Reprod 17, Lie RT i wsp Birth defects in children conceived by ICSI compared with children conceived by other IVF-methods; a met a-analysis, Int J Epidem, 34,

76 Wady wrodzone Przyczyny zwiększonego ryzyka wad wrodzonych NiepłodnośćWiek Indukcja owulacji Hodowla in vitro mikromanipulacje Mrożenie gamet i zarodków Hodowla do stadium blastocycty Ciąże mnogie

77 Rak jajnika

78 Ryzyko raka jajnika Zwiększone ryzyko raka jajnika po IVFRossing MA i wsp. 1994 Shushan A i wsp. 1996 Whittemore AS i wsp. 1992 Fishel S iwsp. 1989 Shonam Z. 1994 Nie wykazano zwiększonego ryzyka jajka jajnika po IVF Venn A i wsp. 2001 Dor J i wsp. 2002 Mosgraad BJ i wsp. 1997 Potashnik G i wsp. 1999 Parazzini F i wsp. 2001

79 Rak jajnika a IVF Niepłodność i bezdzietność są niezależnymi czynnikami ryzyka rozwoju raka jajnika Nie udowodniono zwiększenia ryzyka raka jajnika u pacjentek, u których stosowano indukcję owulacji i IVF

80 Powikłania -wnioski Najpoważniejsze powikłania indukcji owulacji to zespół hiperstymulacji jajników i wysoki odsetek ciąż mnogich Z powodu braku wiedzy na temat patogenezy i czynników ryzyka OHSS nie istnieje bezpieczny protokół stymulacji owulacji W celu uniknięcia poważnych powikłań, występujących w ciążach mnogich, zalecany jest transfer tylko jednego zarodka w większości cykli IVF Zastosowanie technik wspomaganego rozrodu zwiększa ryzyko wystąpienia: wad wrodzonych u dzieci, a w przypadku ICSI także wad chromosomalnych Indukcja owulacji zdaje się nie zwiększać ryzyka raka jajnika

81 Celem technik wspomaganego rozrodu nie jest ciąża, ale poród zdrowego dziecka.

82 Dziękuję za uwagę !