1 Novedades en enfermedades infecciosasValeria Katchan R3 de Medicina Interna Tutor:Dr. Juan Carlos Ramos

2 Influencia de CMI a Vancomicina de S.aureus en su tratamiento

3 Vancomicina y CMI S. aureus : agente causal más frecuente de las infecciones hospitalarias Causa frecuente de bacteriemia y sepsis. Alta mortalidad. En los últimos años, aumento de infecciones por estafilococos con elevada CMI para Vancomicina. Según las últimas publicaciones : mayores tasas de fallo de tratamiento y mortalidad asociada a las infecciones por S.aureus con CMI elevado para Vancomicina. Tenemos que evitar y cambiar el tratamiento con Vancomicina en caso de CMI alta?

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8 Método Búsqueda bibliográfica: PubMed, Embase, the Cochrane Library, Evidence-basedMedicineBMJ, y American College of Physicians Journal Club hasta Abril 2014. Abstracts de las reuniones de Infectious Diseases Society of America, Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy, y the Society for Healthcare Epidemiology of America fueron incluidos. Calidad de los estudios evaluada por escala de Newcastle- Ottawa (max =9)

9 Criterios de inclusión y de exclusiónPacientes con bacteriemia por S. aureus CMI para vancomicina registrada Con registro de mortalidad global estatificada por grupos en función de valor de CMI. Criterios de exclusión: ensayos sin registro de mortalidad por BSA o con registro de mortalidad por otras causas que no sean BSA.

10 Variables Autores Año de publicación Tamaño muestral Edad del pacienteCMI Resultados de pruebas de heterorresistencia Resistencia a meticilina si/no Duración de bacteriemia Estancia de UCI Escala de APACHE II; Charson Presencia de endocarditis Tratamiento Niveles de vancomicina Mortalidad.

11 Definiciones Broth microdilution test Etest ( Epsilometer)Métodos utilizados para determinar CMI: Broth microdilution test Etest ( Epsilometer) Grupo CMI baja: CMI <1 mg/L Grupo de CMI elevada: CMI≥ 2 mg/L CMI elevada para Vancomicina: 1.5 mg/L - 2 mg/L Grupo CMI baja: CMI <1.5 mg/L Grupo de CMI elevada: CMI≥1.5 mg/L Objetivo primario: comparar las diferencias en la mortalidad entre BSA con CMI elevada y baja para Vancomicina.

12 Selección de estudios

13 Análisis estadístico Cálculo de Riesgo Atribuible. (RD)Metodo T2 : para evaluar la magnitud de heterogeneidad del estudio. Meta-regresión de efecto mixto: para evaluar el efecto de las variables continuas en mortalidad por cepas con CMI elevada.

14 Estudios recogidos

15 Resultados

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17 CMI con diferente nivel de corteCMI >1.5 mg/L (MCI alta y baja: RD : 1.0% (95% CI, −4.6% to 6.6%), P = .72, and T2 = CMI > 2.0mg/L ;RD : 3.3% (95% CI, −3.4% to 9.9%), P = .34, y T2 = CMI > 4.0 mg/L ; RD : −6.4%(95%CI, −32% to 19%),P = .62, y T2 = CMI > 8.0mg/L ; RD −1.8%(95%CI,−18%to14%),P = .82, y T2 = 0 CMI con un test diferente de determinación BMD : RD : 1.3% (95% CI, −5.5% to 8.1%),P = .71, y T2 = Etest : RD 1.5% (95% CI, −3.3% to 6.2%), P = .55, y T2 = 0.008

18 Heterorresistencia de SHeterorresistencia de S.aureus Pequeño % de cepas con sensibilidad disminuida/resistencia a vancomicina Con heterorresistencia: RD of −7.0% (95% CI, −14.6% to 0.6%), P = .07, and T2 = 0. Sin heterorresistencia : RD: 1.2%(95%CI, −6.7%to 9.0%), P = .77, and T2 = La información no disponible acerca de heterorresistencia: RD: 1.9% (95%CI, −2.0%to 5.9%), P = .33, and T2 = 0.002 Resistencia a meticilina SARM: RD : 1.6% (95% CI, −2.3% to 5.5%), P = .41, y T2 =

19 Tto con vancomicina Tto con Vancomicina 100% de los pacientes: RD 1.1% (95%CI −4.9% a 7.1%), P = 0.72, y T2 = Tto con vancomicina en < 50% de los pacientes: RD 1.7%(95%; CI,−7.1% a10.5%), P = 0.71, y T2 = 0.

20 No se encontraron diferencias en la mortalidad por BSAAnálisis por: Año de publicación Calidad de estudio Sensibilidad de análisis (incluyendo sólo casos y controles + estudios de cohorte) No se encontraron diferencias en la mortalidad por BSA con CMI elevada y baja.

21 ( aunque no se puede excluir del todo)Conclusiones No se ha encontrado diferencia en mortalidad entre bacteriemia producida por S. aureus con CMI elevado o bajo para Vancomicina. ( aunque no se puede excluir del todo) S. aureus con CMI alto: asociados a disminución o elevación de la mortalidad. S. aureus con CMI alto pueden incluso tener menos virulencia. (Soriano et al) S.aureus con CMI elevado: Se han relacionado menos hipotensión y shock ( Holmes et al)

22 Conclusiones Según el estudio y de acuerdo con las guías de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas: No hay necesidad de bajar el umbral de corte de CMI para diferenciar CMI elevadas y bajas. Parece ser innecesario diferenciar entre valores 1 mg/L y 2 mg/L de CMI Es posible que sea innecesario uso de antibióticos distintos a Vancomicina en caso de bacteriemia por SA con CMI elevadas. Es recomendable basar la decisión terapéutica en respuesta clínica más que en el valor de CMI.

23 Limitaciones La respuesta clínica no valorada. (≠ de mortalidad) .La severidad de la bacteriemia no considerada. Uso de muestra de S. aureus almacenada puede interferir en el valor real de CMI. Tratamientos utilizados no estandarizados y variaban según los estudios. La mayoría de estudios: retrospectivos. Error sistemático posible

24 Limitaciones El valor del límite alto de CI: 5.6%al comparar la mortalidad de CMI baja y alta (RA:1.6 ; %). Puede haber una diferencia en mortalidad no detectada en este metanálisis . Más estudios necesarios para confirmar la ausencia de mortalidad añadida con CMI elevado. Ensayo clínico aleatorizado necesario pero pueden haber problemas éticos, económicos y de tiempo.

25 Maldi- Toff: nuevo método de identificación de microorganismos.matrix-assisted laser desorption/ionisation time-of-flight mass spectrometry

26 Porque identificación de microorganismo causante de la infección es importante?Bacteriemia: mortalidad: % Entre las primeras 7 causas de mortalidad en América del Norte y Europa Frecuente. Costes sanitarios asociados. Tratamiento no dirigido: mayor tasa de resistencias

27 Maldi- Toff Resultados disponibles en minutos Sens: 76-98%Especif: > 96%

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29 Métodos: Búsqueda bibliográfica de estudios comparativos de tiempo con el uso de Maldi-Toff y otro método estándar de identificación de microorganismo.

30 Criterios de inclusión y de exclusiónTiempo Inicio de tto apropiado Costes hospitalarios Duración de ingreso hospitalario

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32 Artículos sólo en inglésCasos y controles, estudios de cohorte, longitudinales, transversales, meta-análisis, aleatorizados y no aleatorizados. Diferencias en tiempos: debido a muestras procesadas (cultivo ) ya positivas o no.

33 Resultados

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35 Resultados

36 Resultados 43%

37 Ventajas de Maldi- ToffIdentificación de microorganismo al menos 24h más rápido. Tratamiento óptimo precoz Disminución de costes hospitalarios Disminución de la estancia hospitalaria

38 Limitaciones del estudioEstudios recogidos sólo en Ingles Sesgo de selección. Estudios publicados con resultados a favor. Diferencias en la preparación de la muestra no se han tenido en cuenta. Posibilidad de error sistemático. Estudios observacionales no aleatorizados utilizados. Serían necesarios estudios de antes y después del uso de maldi-toff para valorar disminución del coste asociado

39 Limitaciones de Maldi- ToffNo se ha determinado tiempo para identificación por género y especie. Dudas de su utilidad en infecciones polimicrobianas. Se desconoce el coste-beneficio ( coste de mantenimiento y de cambios en la organización hospitalarios y del laboratorio.) Más estudios necesarios

40 Ceftazidime/avibactamNuevos antibióticos… Ceftazidime/avibactam En los últimos años hay un crecimiento importante de bacterias productoras de b-lactamasas de espectro extendido (ESBL) y carbapenemasas. Avibactam: inhibidor de b-lactamasa de clase A, C y D. Actúa inhibiendo KPC, AMPC y algunas OXAs. No posee actividad antibacteriana intrínseca de por sí pero protege los antibióticos b-lactamicos de la degradación

41 Actividad in vitro

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44 Reducción media de CMI con Avibactam

45 Ensayos clínicos

46 Respuesta microbiológica2000 /500 mg C/A cada 8h + metronidazol 500 mg/8h vs Meropenem 1g/8h 6-6.5 días ( 5-14) Respuesta clínica Respuesta microbiológica

47 Efectos adversos

48 Ceftazidima-AvibactamBien tolerado Eficacia clínica y microbiológica no inferior a meropenem

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50 Respuesta microbiológicaRespuesta clínica Respuesta microbiológica Conclusión: Ceftazidima-avibactam no inferior al tto con imipenem-cilastatin

51 Bibliografía Current Medical Research & Opinion Vol. 28, No. 12, 2012, 1921– Article FT-0342.R1/ doi: / All rights reserved: reproduction in whole or part not permitted. Original article Efficacy and safety of ceftazidime–avibactam versus imipenem–cilastatin in the treatment of complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis, in hospitalized adults: results of prospective, investigator-blinded,randomized study. Current Medical Research & Opinion Vol. 28, No. 12, 2012, 1921– Article FT-0342.R1/ doi: / All rights reserved: reproduction in whole or part not permitted Original article Efficacy and safety of ceftazidime–avibactam versus imipenem–cilastatin in the treatment of complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis, in hospitalized adults:results of a prospective, investigator-blinded,randomized study. Comparative study of the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intra-abdominal infections in hospitalized adults: resultsof a randomized, double-blind, Phase II trialChristopher Lucasti1*, Irinel Popescu2, Mayakonda K. Ramesh3, Joy Lipka4† and Carole Sable4‡1South Jersey Infectious Diseases, Somers Point, NJ, USA; 2Center of General Surgery and Liver Transplantation, Fundeni Clinical Institute,Bucharest, Romania; 3Victoria Hospital, Bangalore Medical College and Research Institute, Bangalore, India;4AstraZeneca, Wilmington, DE, USA *Corresponding author. Tel: ; Fax: ; Present address: Cerexa, Inc., Oakland, CA, USA.‡Present address: Merck & Co., Inc., Upper Gwynedd, PA, USA. A systematic review of matrix-assisted laser desorption/ionisation time-of-flight mass spectrometry compared to routine microbiological methods for the time taken to identify microbiata organisms from positive blood cultures P. Dixon & P. Davies & W. Hollingworth & M. Stoddart &A. MacGowanReceived: 17 November 2014 /Accepted: 9 January 2015

52 Muchas gracias!