1 Nowotwory mieloproliferacyjne Przewlekłe zespoły mieloproliferacyjne

2 Nowotwory mieloproliferacyjneDefinicja: klonalne choroby będące następstwem nowotworowej transformacji krwiotwórczej komórki macierzystej, z nadmierną proliferacją jednej lub więcej linii mieloidalnych w szpiku Cechy wspólne zwiększenie liczby granulocytów i/lub krwinek czerwonych i/lub płytek we krwi obwodowej Splenomegalia: sekwestracji nadmiaru komórek krwi, pozaszpikowe krwiotworzenie lub nacieki białaczkowe progresja w zwłóknienie szpiku lub transformacja w ostrą białaczkę

3 Nowotwory mieloproliferacyjnePrzewlekła białaczka szpikowa Czerwienica prawdziwa Nadpłytkowość samoistna Pierwotne zwłóknienie szpiku Przewlekła białaczka eozynofilowa Przewlekła białaczka neutrofilowa Mastocytoza Mieloproliferacja niesklasyfikowana WHO 2008

4 Przewlekła białaczka szpikowa (pbsz)Choroba klonalna komórki macierzystej szpiku związana z występowaniem chromosomu Philadelphia i genu fuzyjnego BCR/ABL Nieprawidłowy gen fuzyjny znajdowany jest we wszystkich liniach mieloidalnych, a także w części komórek limfoidalnych Chromosom Philadelfia - t(9;22) - stanowi stałą aberrację cytogenetyczną w pbsz Translokacja (9;22) prowadzi do przeniesienia z chromosomu 9 genu ABL w rejon genu BCR na chromosomie 22; gen fuzyjny BCR/ABL koduje kinazę tyrozyny o nieprawidłowej aktywności, co prowadzi do wzmożonej proliferacji nowotworowej komórki macierzystej zahamowania apoptozy zaburzonej funkcji integryn, powodując upośledzenie adhezji komórek białaczkowych do podścieliska szpiku

5 Epidemiologia Częstość występowania 1-2 osób/ populacji rocznie Częściej chorują mężczyźni niż kobiety (1,3:1) Mediana wieku w chwili rozpoznania 60 lat

6 Przebieg i objawy kliniczneFaza przewlekła bezobjawowo u około 20-40% chorych (rozpoznanie przypadkowe) osłabienie, spadek masy ciała, poty nocne, objawy związane ze splenomegalią, zaburzenia widzenia, bóle głowy Faza akceleracji stany gorączkowe, bóle kostne, osłabienie, skaza krwotoczna, bóle brzucha związane z olbrzymich rozmiarów splenomegalią Faza blastyczna objawy jak w ostrej białaczce

7 Diagnostyka Morfologia Rozmaz krwi obwodowej FAG (0-30 score)leukocytoza niedokrwistość (nie zawsze) nadpłytkowość (często) Rozmaz krwi obwodowej szereg rozwojowy granulocytów (odmłodzenie do mieloblasta) eozynofilia bazofilia erytroblasty FAG (0-30 score) Kwas moczowy LDH USG jamy brzusznej - splenomegalia

8 Diagnostyka Badanie cytogenetyczne szpiku metodą klasyczną i/lub FISH i/lub badanie molekularne chromosom Philadelphia rearanżacja bcr/abl Biopsja aspiracyjna szpiku hiperplazja, z dominacją linii granulocytarnej Trepanobiopsja szpiku nasilone włóknienie kolagenowe i retikulinowe

9 Diagnostyka Badania cytogenetyczne Metody Klasyczna metoda prążkowaFISH Wskazania Diagnostyka Monitorowanie leczenia

10 Diagnostyka Badanie molekularne Metody Jakościowa IlościowaBadanie mutacji Wskazania Diagnostyka Monitorowanie leczenia

11 Chromosom Filadelfia

12

13 FISH - t(9;22)(q34;q11) Dual Fusion Dual Color, Dual Fusion BCR/ABLKomórka prawidłowa Dual Fusion Komórka nieprawidłowa z t(9;22), sonda Dual Color, Dual Fusion

14 Diagnostyka Kryteria fazy akceleracji Kryteria kryzy blastycznejblasty we krwi obwodowej lub szpiku 10-19% (-29% wg ELN) bazofilia krwi  20% małopłytkowość < 100 G/l (nie związana z leczeniem) nadpłytkowość > 1000 G/l klonalna ewolucja cytogenetyczna (dodatkowe aberracje chromosomowe) powiększenie śledziony lub wzrost leukocytozy nie reagujący na terapię Kryteria kryzy blastycznej odsetek blastów ≥ 20% (30% wg ELN) pozaszpikowe nacieki białaczkowe WHO

15 Modele rokownicze w pbszModele rokownicze służą do przewidywania czasu do wystąpienia przełomu blastycznego, pomocne w wyborze metody leczenia u chorego na pbsz Powszechnie uznane modele rokownicze (wskaźnik Sokala, wskaźnik Hasforda, Euro, Eutos) uwzględniają następujące parametry: wiek chorego wielkość śledziony odsetek blastów w krwi obwodowej liczbę płytek krwi odsetek bazofili i eozynofili w krwi

16 Przewlekła białaczka szpikowa – rekomendacje European LeukemiaNet 2006, 2009, 2013Diagnostyka Leczenie Terapia pierwszej linii Terapia drugiej linii Odpowiedź na leczenie – definicje Zasady monitorowania leczenia Baccarani et al. Blood 2006, Blood 2013 Baccarani et al. JCO 2009

17 Przewlekła białaczka szpikowa – rekomendacje European LeukemiaNet 2006, 2009, 2013Leczenie Terapia pierwszej linii Imatinib (Glivec) 400 mg/dobę Dasatinib (Sprycel) 100 mg/d Nilotinib (Tasigna) 600 mg/d Terapia drugiej linii Inhibitory kinazy tyrozynowej pierwszej lub drugiej generacji Bosutinib Ponatinib alloHSCT Terapia eksperymentalna Baccarani et al. Blood 2006, Blood 2013 Baccarani et al. JCO 2009

18 Leczenie Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) - leczenie umożliwia uzyskanie remisji hematologicznej u 95-99% chorych, większej odpowiedzi cytogenetycznej u 85% chorych, w tym pełnej odpowiedzi u 87% chorych (MMR 50%) Imatinib (Glivec), Dazatynib (Sprycel), Nilotinib (Tasigna) Kolejne linie: ponatinib (45mg), bosutinib (500mg) Przeszczepienie allogenicznych komórek hematopoetycznych wieloletnie przeżycie osiąga około 50% chorych ryzyko zgonu z powodu powikłań związanych z leczeniem wynosi ok. 10% ryzyko wznowy choroby wynosi 10-20% Leczenie cytoredukcyjne - Hydroksykarbamid, Busulfan leczenie nie przedłuża życia chorych na pbsz, nie powoduje przedłużenia fazy przewlekłej choroby, ale poprawia komfort życia Interferon alfa leczenie umożliwia uzyskanie remisji hematologicznej u 50-80% chorych, większej odpowiedzi cytogenetycznej u 30% oraz pełnej remisji cytogenetycznej u < 10% chorych Przeszczepienie autologicznych komórek hematopoetycznych przedłuża życie, ale nie można wyleczyć choroby obecnie prowadzone jedynie w ramach programów badawczych

19 IRIS International Randomized Study of IFN+AraC vs STI5712003 rok – okres obserwacji 19 miesięcy CHR 96% MCyR 87% CCyR 76% 2006 rok – okres obserwacji 5 lat CHR 98% CCyR 87% OS 89,5% Progresja do AP/BC 7% Wznowa % O’Brien et al.; N Engl J Med. 2003 Druker et al.; N Engl J Med. 2006

20 Prawdopodobieństwo przeżycia oraz śmiertelność związana z transplantacją po alloHSCT u chorych na PBSz w zależności od ryzyka transplantacyjnego Gratwohl et al.; Lancet 1998

21 Przewlekła białaczka szpikowaAlloSCT w CML. Gratwohl et al. BMT 2011

22 Przewlekła białaczka szpikowaAlloSCT w CML. TRM 8%. Saussele et al. Blood 2010

23 Leczenie Powodzenie leczenia zależy od właściwego monitorowania choroby na poziomie hematologicznym cytogenetycznym molekularnym

24 Kryteria odpowiedzi hematologicznejUstąpienie objawów ogólnych Ustąpienie splenomegalii Morfologia: normalizacja Rozmaz krwi obwodowej: normalizacja

25 Kryteria odpowiedzi cytogenetycznejOdpowiedź cytogenetyczna Odsetek komórek Ph+ w szpiku całkowita większa 1 - 35 mniejsza brak > 95

26 Kryteria odpowiedzi molekularnejCałkowita odpowiedź molekularna Brak transkryptu bcr/abl w reakcji jakościowego PCR Większa odpowiedź molekularna  3-log redukcja transkryptu bcr/abl w stosunku do wyjściowego w badaniu ilościowym PCR

27 Przewlekła białaczka szpikowa – rekomendacje European LeukemiaNet 2013Baccarani et al. Blood 2013

28 Czerwienica prawdziwaDefinicja: nowotwór mieloproliferacyjny, wynikający z klonalnej proliferacji krwiotwórczej komórki macierzystej, charakteryzujący się zwiększoną produkcją komórek czerwonokrwinkowych, niezależną od fizjologicznych mechanizmów regulujących erytropoezę

29 Epidemiologia Częstość występowania 1 / 100 000 populacji / rokCzęściej chorują mężczyźni niż kobiety (1-2:1) Średni wiek w chwili rozpoznania lat

30 Czerwienica prawdziwa- kryteria rozpoznaniaKryteria większe Hb > 18,5 g/dl (M) Hb > 16,5 g/dl (K) mutacja JAK2 lub defekt molekularny o podobnych konsekwencjach Kryteria mniejsze szpik bogatokomórkowy w odniesieniu do linii erytro-, granulo- i megakariocytowej (panmielosis) erytropetyna poniżej normy endogenny wzrost kolonii erytroidalnych

31 Przyczyny wtórnej nadkrwistościHipoksemia: sinicze wady serca przewlekłe choroby układu oddechowego: POCHP, zespół bezdechu sennego przebywanie na dużej wysokości Choroby nerek: torbiele nerek, wodonercze, stan po przeszczepieniu nerki Nowotwory wątroby, móżdżku, gruczolaki nadnercza, guz chromochłonny nadnerczy, mięśniaki macicy Zaburzenia endokrynologiczne: hiperaldosteronizmem

32 Nadkrwistość względna (rzekoma)odwodnienie zwiększona utrata białka (oparzenia, enteropatia) nadmierna otyłość nadmierne spożycie alkoholu zespół Geisbocka (zaburzenie regulacji objętości osocza) - mężczyźni skłonni do stresów, z nadciśnieniem tętniczym hipercholesterolemią, hipelipidemią

33 Objawy kliniczne Bóle, zawroty głowy Uporczywy świąd skóryErytromelalgia Zwiększona potliwość, osłabienie Powikłania zakrzepowo-zatorowe (20-30% chorych) zakrzepica tętnicza naczyń mózgowych i naczyń wieńcowych zakrzepica żylna- nietypowe lokalizacja: zakrzepica żył krezkowych, żyły śledzionowej, wrotnej Powikłania krwotoczne (20% chorych)

34 Rokowanie Średni czas życia chorych 15-20 latWiększość chorych umiera z powodu powikłań zakrzepowo-zatorowych lub krwotocznych U około 20% chorych rozwija się zespół mielodysplastyczny lub ostra białaczka U części chorych choroba ewoluuje w kierunku mielofibrozy

35 Leczenie Krwioupusty ml powtarzane do czasu normalizacji wartości hematokrytu Leki mielosupresyjne Hydroksykarbamid mg dziennie Anagrelid Interferon (wybrane sytuacje kliniczne np. ciąża) Pipobroman Busulfan, Melfalan, Chlorambucyl Leczenie antyagregacyjne Inne leki i metody Fosfor radioaktywny 32P (USA) Inhibitory JAK2

36 Nadpłytkowość samoistnaChoroba z grupy nowotworów mieloproliferacyjnych cechująca się zwiększoną liczbą płytek krwi, wywołaną klonalnym rozrostem megakariocytów Częstość występowania 5-7 osób / populacji Częściej chorują mężczyźni niż kobiety (1,2:1) Dwa szczyty zachorowań- młode kobiety i u osób między 50 a 70 rokiem życia

37 Objawy kliniczne Bezobjawowo u części chorychPowikłania zakrzepowo-zatorowe u 70% chorych (zakrzepica żylna i tętnicza o różnej lokalizacji) Objawy skazy krwotocznej u 10-15% chorych Erytromelalgia - u 85% chorych, może doprowadzić do martwicy palców

38 Kryteria rozpoznania Liczba płytek krwi powyżej 450 G/L (utrzymująca się) Proliferacja linii megakariocytowej w szpiku Klonalne zaburzenia molekularne: mutacja JAK2 Kryteria z wykluczenia: Czerwienica prawdziwa Przewlekła białaczka szpikowa Mielofibroza Wykluczenie przyczyn wtórnej nadpłytkowości Brak cech mielodysplazji (ocena morfologiczna, badania cytogenetyczne)

39 Przyczyny wtórnej nadpłytkowościostra utrata krwi niedobór żelaza stan po splenektomii nowotwory (płuc, trzustki) przewlekłe choroby zapalne i infekcyjne alkoholizm polekowo stali dawcy krwi

40 Leczenie Wszyscy chorzyleczenie odwracalnych chorób i stanów sprzyjających powikłaniom naczyniowym (nadciśnienie tętnicze, palenie papierosów, otyłość, hipercholestrolemia) Chorzy z wysokim ryzykiem powikłań naczyniowych (wiek > 60 lat, liczba płytek powyżej 1500 G/L, epizod zakrzepowy w wywiadzie) Hydrokskarbamid + małe dawki aspiryny (100 mg/dobę) Anagrelid lub interferon: leczenie drugiej linii Chorzy z ryzykiem pośrednim powikłań naczyniowych (wiek lat, brak czynników wysokiego ryzyka) małe dawki aspiryny +/- hydroksyurea (u wybranych chorych) Chorzy z małym ryzykiem powikłań naczyniowych (< 40 lat) małe dawki aspiryny

41 Pierwotne zwłóknienie szpikuKlonalna proliferacja megakariocytów i granulocytów w szpiku z wtórnym postępującym rozplemem włókien łącznotkankowych w jamach szpikowych kości i występowaniem ognisk metaplazji pozaszpikowej Choroba rzadko występująca 5 osób / populacji Średnia wieku chorych 65 lat

42 Objawy kliniczne 30% - bezobjawowa objawowa znaczna splenomegalianiedokrwistość bóle kostne i tkliwość opukowa kości osłabienie, spadek wagi, nocne poty, stany gorączkowe powikłania zakrzepowo-zatorowe krwawienia

43 Badania laboratoryjneMorfologia niedokrwistość, leukocytoza (faza przedfibrotyczna) trombocytoza (faza przedfibrotyczna) Rozmaz krwi: odczyn leukoerytroblastyczny, krwinki czerwone w kształcie łzy, erytroblasty, poikilocytoza Kwas moczowy LDH Biopsja aspiracyjna szpiku - „pusta” Trepanobiopsja - włóknienie retikulinowe/kolagenowe

44 Mielofibroza – kryteria diagnostyczneKryteria większe Proliferacja w linii megakariocytowej z atypią oraz włóknienie retikulinowe lub kolagenowe w szpiku Wykluczenie czerwienicy prawdziwej, pbsz, mds i innych nowotworów Mutacja JAK2 Wykluczenie reaktywnego zwłóknienia szpiku Kryteria mniejsze Leukoerytroblastoza krwi Anemia Splenomegalia Wzrost LDH

45 Niekorzystne czynniki rokowniczeWiek > 65 lat Niedokrwistość Hb < 10g/dl Leukocytoza krwi > 25 k/ul Zwiększony odsetek blastów we krwi >1% Objawy ogólne (gorączka, spadek masy ciała) – przynajmniej jeden

46 Leczenie Leki mielosupresyjne Hydroksykarbamid BusulfanLeki hormonalne androgeny kortykosteroidy Napromienianie śledziony Splenektomia Transplantacja allogenicznych komórek hematopoetycznych Interferon Inhibitory JAK2 Ruxolitinib