1 Nowotwory układu chłonnego

2 Klasyfikacja nowotworów układu chłonnego WHO 2008

3 Struktura zachorowań na nowotwory układu chłonnego w Polsce w 2011Rozpoznanie Akronim Odsetek zachorowań Przewlekła białaczka limfocytowa/ chłoniak z małych limfocytów CLL/SLL 24% Chłoniak rozlany z dużych komórek B DLBCL 23% Szpiczak plazmocytowy PCM 20% Chłoniak Hodgkina HL 12% Chłoniak grudkowy FL 5% Chłoniak z obwodowych komórek T PTCL 4% Inne i nieokreślone

4 Chłoniaki nie-Hodgkina (dawniej chłoniaki nieziarnicze)

5 Chłoniaki nie-Hodgkina - definicjaGrupa nowotworów cechująca się klonalnym rozrostem komórek limfoidalnych odpowiadających różnym stadiom zróżnicowania limfocytów B, limfocytów T, lub komórek naturalnej cytotoksyczności (NK)

6 Prawidłowa limfopoeza oraz odpowiadające chłoniaki wg REAL/WHO

7 Chłoniaki nie-Hodgkina - epidemiologia2-18 przypadków na mężczyzn 1-11 przypadków na kobiet Najczęściej rozrost lini B(86%), rzadziej T (12%) oraz NK (2%) Częstość zachorowań rośnie (3-4% na rok)

8 Chłoniaki nie-Hodgkina - etiologiaNiestabilność genetyczna prawidłowych komórek limfoidalnych zaburzona działaniem czynników zewnętrznych Predyspozycja rodzinna Wirusy EBV, HTLV1, HHV8, HIV Bakterie (H.pylori) Choroby autoimmunologiczne (z. Sjoegrena, rzs, le) Pierwotne i wtórne niedobory immunologiczne (z. Wiskotta-Aldricha, zab. odporności związane z chromosomem X oraz AIDS, stan po BMT, leki immunosupresyjne) Cytostatyki Promieniowanie jonizujące

9 Chłoniaki nie-Hodgkina - cytogenetyka

10 Chłoniaki nie-Hodgkina - klasyfikacjaChłoniaki mało agresywne (np. przewlekła białaczka limfocytowa B komórkowa, chłoniak grudkowy, chłoniaki strefy brzeżnej, białaczka włochatokomórkowa, ziarniniak grzybiasty) Chłoniaki agresywne (np. chłoniaki rozlane z dużych komórek B, chłoniak z komórek płaszcza, chłoniaki z obwodowych komórek T) Chłoniaki bardzo agresywne (np. Chłoniak Burkitta, chłoniak limfoblastyczny)

11 Chłoniaki nie-Hodgkina - diagnostykaBadanie podmiotowe (skargi zależne od lokalizacji zmian węzłowych oraz obecność objawów ogólnych – gorączka, spadek masy ciała, poty nocne) Badanie przedmiotowe Badania dodatkowe Rozpoznanie na podstawie badania histopatologicznego całego węzła chłonnego (immunohistochemia, cytogenetyka) Morfologia Badania biochemiczne (LDH, 2mikroglobulina) Badania wirusologiczne (HIV, CMV, EBV) Badania serologiczne (białko monoklonalne, odczyny Coombsa) Badania obrazowe (usg, rtg, tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, PET) Biopsja aspiracyjna szpiku kostnego oraz trepanobiopsja Badanie immunofenotypu limfocytów krwi obwodowej i szpiku

12 Immunofenotyp typowych chłoniaków B-komórkowychTyp/Ag SIg CD5 CD20 CD10 CD19 CD23 CD138 CD103 CLL +w + - FL +vb MCL +m PLL +b SMZL HCL MM -/+

13 Chłoniaki złośliwe –klasyfikacja Ann ArborI/IE – zajęcie jednej grupy węzłów lub narządu chłonnego (I) lub jednego narządu pozalimfatycznego (IE) II/IIE – zajęcie dwóch lub więcej grup węzłów bądź narządów chłonnych po jednej stronie przepony (II) ewentualnie z dodatkowym zajęciem jednego narządu pozalimfatycznego po tej samej stronie przepony (IIE) III/IIIE – zajęcie grup węzłów lub narządów chłonnych po obu stronach przepony (III) czemu może towarzyszyć zajęcie jednego narządu pozalimfatycznego (IIIE) IV – rozsiane zajęcie kilku narządów pozalimfatycznych, z lub bez zajęcia węzłów i narządów chłonnych A - brak objawów ogólnych B - obecność objawów ogólnych

14 Klasyfikacja stopnia zaawansowania chłoniaków pierwotnie węzłowych według klasyfikacji z LuganoStopień Zmiany węzłowe Zmiany pozawęzłowe (E) Ograniczony I Jeden węzeł chłonny lub grupa węzłów przyległych Pojedyncza Pojedyncza zmiana pozawęzłowa bez zajęcia węzłów chłonnych II Dwie lub więcej grupy węzłowe po tej samej stronie przepony Stopień I lub II dla zmian węzłowych z ograniczonym umiejscowieniem pozawęzłowym przez ciągłość II masywny* Stopień II, jak wyżej, ze zmianą masywną Nie dotyczy Zaawansowany III Węzły po obu stronach przepony; węzły powyżej przepony i zajęcie śledziony IV Dodatkowe zajęcie narządu pozalimfatycznego nie sąsiadującego z zajętymi węzłami chłonnymi Uwagi. Zaawansowanie choroby jest oceniane pozytonową tomografią emisyjną - tomografią komputerową w chłoniakach awidnych i tomografią komputerową w jednostkach histologicznych nieawidnych. Migdałki, pierścień Waldeyer’a i śledzionę uznaje się za tkankę węzłową. *Stopień II ze zmianą masywną (bulky) jest uważany za chorobę ograniczoną lub zaawansowaną w zależności od typu histologicznego chłoniaka i liczby czynników rokowniczych. Cheson et al. JCO 2014; 32:

15 Leczenie chłoniaków nie HodgkinaLeczenie pierwszoliniowe Leczenie wznowy Leczenie oporności Leczenie konsolidujące chorych wysokiego ryzyka w 1 całkowitej remisji Leczenie podtrzymujące Leczenie wspomagające

16 Chłoniaki nie-Hodgkina - leczenieChemioterapia Immunoterapia Przeszczep komórek krwiotwórczych autologiczny allogeniczny Radioimmunoterapia Chirurgiczne Radioterapia Antybiotykoterapia

17 Chłoniaki o powolnym przebiegu (indolentne) - leczenie (1)CELEM LECZENIA JEST OPTYMALNY KOMFORT ŻYCIA I MAKSYMALNY CZAS ŻYCIA Chłoniaki mało agresywne (chłoniaki z małych limfocytów CLL/SLL, chłoniaki strefy brzeżnej, chłoniaki folikularne) Zwykle nieuleczalne W przypadku uzyskania remisji szybka wznowa Stosunkowo powolny przebieg WATCH AND WAIT (aktywna obserwacja) – kontrola co 3-6 m-cy Leczenie w przypadku Obecności objawów ogólnych (B) Znaczna limfadenopatia (>7cm), objawy uciskowe, hepatosplenomegalia, hipersplenizm Upośledzenie funkcji szpiku ( Hb<10g%, L<3G/l, pł.<100G/l) Niedokrwistość autoimmunohemolityczna Złośliwa lokalizacja Duże ryzyko Młody wiek i/lub wola chorego

18 Chłoniaki o powolnym przebiegu (indolentne) - leczenie (2)Chemioterapia Początkowo monoterapia (Chlorambucyl 0,1-0,2mg/kg/d ciągle lub 0,4- 0,6mg/kg co 2tg, Cyklofosfamid 100mg/m2, Fludarabina 25mg/m2 iv lub 40mg/m2 po 1-5dz co 28dni, Kladrybina 0,12mg/kg iv 1-5dz.co 28 dni) Następnie polichemioterapia (R-CHOP, R-CVP, R-FC) R-CVP Rytuksymab mg/m2 iv 1dz. Cyklofosfamid 750mg/m2 iv 1dz. Winkrystyna ,4mg/m2 iv 1 dz Max. 2mg (po 70r.ż. 1mg) Prednison mg/m2 po 1-5 dz co 21dni 6-8 kursów R-CHOP-21 Rytuksymab mg/m2 iv 1dz. R-FC Rytuksymab 375mg/m2 iv 1dz. Fludarabina 25mg/m2 iv 1-3 dz. lub 40mg/m2 po Cyklofosfamid 250mg/m2 iv 1-3 dz. lub po R-B Rytuksymab 375mg/m2 iv 1dz. Bendamustyna 90mg/m2 iv 1-2 dz.

19 Chłoniaki o powolnym przebiegu (indolentne) - leczenie (3)Radioterapia W I CS IF- RT Gy Oporność chemioterapii

20 Chłoniaki o powolnym przebiegu (indolentne) - leczenie (4)Autotransplantacja szpiku w 2 lub 3 remisji całkowitej(CR) lub remisji cześciowej Allotransplantacja opcja w CR2 lub CR3

21 Chłoniaki o powolnym przebiegu (indolentne) - leczenie (5)Chłoniaki o małej złośliwości są nieuleczalne za wyjątkiem: Ograniczona lokalizacja (I/II CS) w której dochodzi niekiedy do samoistnej regresji choroby (np. FL) Wyleczenie poprzez antybiotykową eradykację pierwotnego czynnika etiologicznego (np. HP w przebiegu pozawęzłowego chłoniaka strefy brzeżnej MALT żołądka) Chirurgiczne usunięcie pierwotnego ogniska chłoniakowego (np. śledziona w przebiegu chłoniaka SMZL?; chłoniaki MALT)

22 Chłoniak z komórek płaszcza leczenieTradycyjna chemioterapia CHOP-R– średnie przeżycie 3-5 lat Intensywna chemioterapia +R i konsolidacja z auto lub alloBMT nie wydłuża życia. Opcją jest kwalifikowanie chorych do kontrolowanych badań klinicznych Indukcja remisji CHOP lub HyperCVAD/HDMC oraz Rytuksymab Konsolidacja- mieloablacja + autoBMT Konsolidacja u osób nie kwalifikujących się do auto_BMT - Zevalin W przypadku progresji lub nawrotu – programy chemioterapii z cytarabiną (DHAP, ESHAP, HyperCVAD) lub analogi puryn (FC, FCM) Allotransplantację rozważyć przy powtórnej remisji Przy kolejnej wznowie rozważenie celowości kontynuacji leczenia

23 Chłoniaki agresywne Chłoniaki agresywne (chłoniaki rozlane z dużych komórek B, większość chłoniaków T komórkowych) Dążenie do uzyskania remisji oraz długotrwałego wyleczenia Polichemioterapia wg schematu CHOP(-R) lub COP(-R) oraz radioterapia Leczyć jak najwcześniej Chorzy wysokiego ryzyka – leczenie konsolidujące wysokodawkową chemioterapią wspomaganą przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych (auto-SCT) Wznowa lub oporność – leczenie 2,3 liniowe a następnie auto-SCT Leczenie z zastosowaniem przeszczepienia allogeniczych komórek krwiotwórczych w przypadku wznowy po auto-SCT)

24 Chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) - leczenieW stopniu I/II R-CHOP + RT W stopniu III/IV R-CHOP(R-COP) x6 Oporność lub wznowa- chemioterapia ratunkowa (2 liniowa: ESHAP, DHAP, ICE) oraz kwalifikacja do autotransplantacji Allotransplantacja może być rozważana u pacjentów ze wznową po autotransplantacji

25 Chłoniaki bardzo agresywne – leczenieChłoniaki limfoblastyczne leczy się jak ostre białaczki limfoblastyczne Leczenie chłoniaków Burkitta powinno obejmować agresywną polichemioterapią (CODOX-M/ IVAC) - niskie ryzyko (IPI 0,1) CODOX-Mx3 - wysokie ryzyko (IPI>1) CODOX-M naprzemiennie z IVAC x 4 - radioterapia nie ma zastosowania - Rituximab poprawia wyniki leczenia - w przypadku masywnych zmian właściwe leczenie poprzedza się przed-leczeniem (pre-treatment) np.. Winkrystyna 2mg iv 1 dz. + Prednizon 60mg/m2 po 1-5 dz.) - wyleczenie uzyskuje się u ok. 90% chorych - nie ma skutecznego leczenia choroby opornej lub nawrotowej

26 Chłoniaki nie-Hodgkina – nowe lekiIbrutinib – inhibitor kinazy Brutona Lenalidomid – lek immunomodulujący (analog Thalidomidu) Bortezomib-inhibitor proteasomu Brentuximab vedotin – p-ciało anty-CD30 Ofatumumab-pciało anty CD20 Obinutuzumab-p-ciało anty CD20 Nivolumab(p-ciało antyPD-1) PI-3 inhibitory ( Idelalisib) Blinatumobab (bispecyficzna cząstka anty CD19/CD3) Belinostat (histone deacetylase inhibitor) w PTCL