1 Nuevos Antidepresivos : nuevos targets?Fundación de Docencia e Investigación Psicofarmacológica Nuevos Antidepresivos : nuevos targets? Fernando Luis González La plaza 6 septiembre 2014

2 Introduccion y conceptos clinicos nuevos antidepresivosO B J E T I V O S (sólo se analizan los resultados basados en la evidencia médica, A1) Introduccion y conceptos clinicos 1 nuevos antidepresivos Nuevos targets ? 2 Conclusiones 3

3 Introduccion Conceptos clínicosO B J E T I V O S (sólo se analizan los resultados basados en la evidencia médica, A1) 1 Introduccion Conceptos clínicos 1 Introduccion Conceptos clínicos Objetivos del tratamiento antidepresivo

4 Definiciones operativas del tratamientoDisminución del 50% de los puntajes iniciales de las escalas de Hamilton ó de Montgomery-Åsberg. Puntuación CGI de 1 ó 2. 1/ 2/ RESPUESTA E. Hamilton (7 puntos) ó E. Montgomery-Åsberg (12 puntos) Asintomático Paciente psico-socialmente restaurado 1/ 2/ 3/ REMISIÓN RESISTENCIA Luego de 6 semanas de tratamiento no se logra una respuesta 1/ 2 / 3

5 Definiendo las Metas del Tratamiento:El resultado ideal debería estar aquí Ahora los resultados están aquí Recuperación Funcional Los resultados estaban aquí ¿Cambios en el puntaje de SDS? ¿Recuperar el funcionamiento previo? ¿Se puede definir la remisión funcional para depresión? Respuesta 50% de mejora en una escala de depresión validada (ejemplo: HAM-D) Remisión No definida oficialmente; varía entre estudios (ejemplo: HAM-D <7-10) Notas para Discusión La evidencia de la respuesta al tratamiento tradicionalmente ha sido la base para la aprobación de nuevos antidepresivos. Desde la revolución psicofarmacológica de los 50s, la métrica de elección a nivel mundial para medir la depresión en el entorno de la investigación ha sido la Escala de Evaluación para la Depresión de Hamilton (HAM-D). Pacientes deprimidos tratados con éxito, tanto los que responden pero no remiten como los que remiten, pueden seguir teniendo no sólo síntomas depresivos residuales atenuados sino también síntomas no considerados usualmente entre los principales síntomas de depresión (ejemplo: irritabilidad), problemas con pensamientos depresivos y problemas con el funcionamiento social y laboral. Las Metas generales del Tratamiento of Trastorno Depresivo Mayor deben enfocarse en aliviar los deterioros funcionales y en mejorar la calidad de vida además de lograr la resolución de los síntomas y la remisión del episodio. Referencia Nierenberg AA, DeCecco LM. Definitions of antidepressant treatment response, remission, nonresponse, partial response, and other relevant outcomes: a focus on treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry. 2001;62 Suppl 16:5-9. Gelenberg et al., Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder. Third Edition. Available at HAM-D = Escala de Evaluación para la Depresión de Hamilton Adaptado de: Nierenberg and DeCecco. J Clin Psychiatry 2001;62(Suppl 16):5-9. Gelenberg et al., Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder. Third Edition. Available at 5

6 Pacientes depresivos”"clínicos comunes" n= 346 “Are subjects in Pharmacolog…” Zimmerman y col. 2002; 159: Trastorno Bipolar n= 31 Depresión < 4 sem n =1 315 40 Trastornos psicóticos n= 22 Comorbilidades Eje I n= 2 293 38 Síntomas severos n= 159 Tr. Borderline n= 1 134 37 Abuso de sustancias n=17 (6 m. antes) Distimia n= 1 117 36 Ideación suicida n= 2 Depresión > 24 meses n= 7 29 115 Pacientes depresivos” para un ensayo clínico Tr. de ansiedad n= 74 Dr Fernando L González

7 70 % respuesta T. cognitiva Venlafaxina Bupropion Sertralina-21% abandonos -30% abandonos -21% abandonos 1 OPCION 7 OPCIONES n : 4 OPCIONES 2 OPCIONES n: 2.876 n: 377 n: 109 1 2 3 4 Citalopram + Bupropion Citalopram + Buspirona Citalopram + T. cognitiva T. cognitiva Venlafaxina Bupropion Sertralina CAMBIO a: POTENCIACION AD en uso + Litio AD en uso + T3 Nortriptilina Mirtazapina CAMBIO a: POTENCIACION Tranilcipromina Venlafaxina + Mirtazapina CAMBIO a: COMBINACION Citalopram (n:4.041) 70 % respuesta

8 Factores identificados por los pacientes como definidores de remisiónZimmerman M, et al. Am J Psychiatry : Ser capaces de cumplir con las responsabilidades habituales Sentirse bien la mayor parte del tiempo Sentir satisfacción con la vida Sensación de control emocional Sensación general de bienestar Actitud positiva ante la vida Participar y disfrutar de las actividades habituales Enfrentar adecuadamente situaciones de estrés Sentir optimismo . valor y confianza Participar y disfrutar de las relaciones con familiares y amigos Funcionamiento normal en la familia . el trabajo . y la actividaqd social 535 pacientes con depresion en tratamiento ambulatorio No solo ausencia de síntomas

9 Consumo de antidepresivos en el mundoU$ Millones/año EE.UU. U$ Mill 66% 23% 11 Europa U$ Mill Resto U$1.800 Mill

10 ANTIDEPRESIVOS evolucion de indicaciónintereses en competencia 72.7% 2007 59.5% 1996 24 Mojtabai R, Olfson M. Proportion of antidepressants prescribed without a psychiatric diagnosis is growing. Health Aff (Millwood) Aug;30(8): Mercier A, Auger-Aubin I, Lebeau JP, Van Royen P, Peremans L. Understanding the prescription of antidepressants: a Qualitative study among French GPs. BMC Fam Pract Sep 24;12:99.

11 ANTIDEPRESIVOS ¿CUÁLES?

12 ¿TRATAMIENTOs adecuados ; cuando y como …?Arroll B, Elley CR, Fishman T, Goodyear-Smith FA, Kenealy T, Blashki G, Kerse N, MacGillivray S: Antidepressants versus placebo for depression in primary care. Cochrane Database Syst Rev 2009(Issue 3):Art. No.: CD doi: / CD Stewart JA, Deliyannides DA, Hellerstein DJ, McGrath PJ, Stewart JW: Can people with nonsevere major depression benefit from antidepressant medication? J Clin Psychiatry 2012, 73:518–525.

13 TRATAMIENTO PSICOFARMACOLÓGICO “GUÍA ARGENTINA DE TRATAMIENTO PSICOFARMACOLÓGICO PARA LA DEPRESIÓN (GATPD)”, (en preparación) Coordinador: Julio Moizeszowicz Estela Abraham (Mar del Plata), Ricardo Corral (Bs.As.), Roxana Galeno (Mendoza), Fernando González (Bs.As.), Enzo Guzzo (Bs.As.), Christian Lupo (Rosario), Tomás Maresca (Bs.As.), Marcela Medori (Bs.As.), Carlos Morra (Córdoba), Astrid Teme (Catamarca), Magdalena Tortorella (Bs.As.) Colaborador externo: Sergio Guala (Bs.As.) ARGENTINA (en preparación) AUSTRALIA

14 Guias tratamiento en Argentina“GUÍA ARGENTINA DE TRATAMIENTO PSICOFARMACOLÓGICO PARA LA DEPRESIÓN (GATPD)”, (en preparación) Coordinador: Julio Moizeszowicz Estela Abraham (Mar del Plata), Ricardo Corral (Bs.As.), Roxana Galeno (Mendoza), Fernando González (Bs.As.), Enzo Guzzo (Bs.As.), Christian Lupo (Rosario), Tomás Maresca (Bs.As.), Marcela Medori (Bs.As.), Carlos Morra (Córdoba), Astrid Teme (Catamarca), Magdalena Tortorella (Bs.As.) Colaborador externo: Sergio Guala (Bs.As.)

15 ANTIDEPRESIVOS “PRIMERA LÍNEA ” clasificación por acción farmacológicaISRS (Irss) ISRS-NA (Duales) Inhibidores Selectivos Recaptación Serotonina Inhibidores Selectivos Recaptación Ser/NA Citalopram Fluoxetina Sertralina Desvenlafaxin *Levomilnacipran enlafaxina Escitalopram Fluvoxamina *Vilazodone& Duloxetina Milnacipran Paroxetina *Vortioxetine& Agonistas Melatoninérgicos (M1, M2) SSRE Agomelatina Potenciadores de Serotonina y Dopamina (Selective Serotonin Reuptake Enhancer) SARI Tianeptina Moduladores de la Serotonina (Serotonin-2 Antagonist-Reuptake Inhibitors) Nefazodone Trazodone ISRDA-NA Inhibidores de la Recaptación de Dopamina y Noradrenalina NaSSAs Moduladores de Serotonina y Noradrenalina (Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressives) Amineptino Bupropión Mirtazapina IMAO TRICÍCLICOS Y CUATROCÍCLICOS Inhibidores selectivos irreversibles / reversibles de MAO A/B Amitriptilina, Clorimipramina, Doxepina, Desimipramina, Imipramina, Maprotilina, Nortriptilina Fenelzina, Isocarboxazida, L-deprenyl, Moclobemida, Rasigilina, Tranilcipromina * en EE.UU. & ISRS + Agonista 5-HT1A

16 INFLUENCE OF LIFE STRESS ON DEPRESSION: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT GeneAvshalom Caspi,1,2 Karen Sugden,1 Terrie E. Mofett,1,2* Alan Taylor,1 Ian W. Craig,1 Hona Lee Harrington,2 Joseph McClay,1 Jonathan Mill,1 Judy Martin,3 Antony Braithwaite,4 Richie Poulton,3

17 SERT: Ansiedad y Depresión847 hombres de una población total de 1300 estudiantes neozelandeses (multicultural) Determinación genética de diferentes alelos de SERT (l-l; l-x; x-x) Sometidos a escalas de eventos estressantes entre 21 y 27 años 2 alelos largos (32%): no depresión post stress 2 alelos cortos o mixtos (68%): si depresión post stress Science, 2003

18 PREDICTORES DE DEPRESIÓN MAYORGenéticos: Transportador de 5-HT (n: 549, ADN de células bucales) 9 Mujeres alelo 8 corto-corto 7 Hombres alelo 6 corto-corto 5 Mujeres alelo corto-largo 4 3 Hombres alelo 1 corto-largo Sin Eventos estresantes Con Eventos estresantes el mes anterior Epigenéticos: Estudio de cambios heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN Kendler, y col.:“The interaction of stressful life…” Arch G Psychiatry, 2005; 62:

19 PREDICTORES DE DEPRESIÓN MAYORHT (n: 549, ADN de células bucales) Mujeres alelo corto-corto Hombres alelo corto-corto Mujeres alelo corto-largo Hombres alelo corto-largo ventos estresantes el mes anterior s heredables en la función génica bio en la secuencia del ADN K ol.: “The interaction of stressful life…” Arch G Psychiatry, 2005; 62:

20 Resumen Estudios SERT Casi el 70% de la población nace con gen SERT de alelos cortos o mixtos El SERT hipofuncionante predispone a la depresión El SERT hipofuncionante se observa en varias patologías con síntomatología depresiva La transcripción del SERT se vincula a factores gonadales y esteroideos El SERT hipofuncionante es predictor de pobre respuesta a IRSS Mutación del gen MAO-A en varones impulsivos violentos con CI bajo Brunner, 95 Alteraciones en la codificacón de triptofano-hidroxilasa (hipotono 5-HT) en impulsivos suicidas violentos Nielson, 98 Polimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98 Baja actividad del alelo de la COMT correlaciona con violencia Siever, oo