1 OAB – w jakim kierunku zmierzamyTOMASZ RECHBERGER II KATEDRA i KLINIKA GINEKOLOGII UM w LUBLINIE II Katedra I Klinika Ginekologii UM w Lublinie Optymalizacja farmakoterapii Nowe opcje terapeutyczne Katowice 2016

2 Fizjologia pęcherza moczowego2 Module 2 – The science of OAB Fizjologia pęcherza moczowego Pęcherz moczowy pełni dwie istotne funkcje: Gromadzi mocz (zaburzenia tego procesu mogą doprowadzić do powstania OAB) Opróżnia się, wydala mocz Prawidłowy skurcz pęcherza moczowego jest wywołany poprzez skoordynowane procesy: Bodźce płynące nerwami aferentnymi z pęcherza do ośrodków odpowiedzialnych za mikcję w mózgu: Ośrodek mikcji w moście PMC Istota szara okolicy wodociągu PAG Wydzielanie acetylocholiny przez nerwy eferentne Pobudzenie receptorów muskarynowych mięśnia wypieracza pęcherza moczowego Mięśnie gładkie wypieracza Moczowód Mięśnie poprzecznie prążkowane zwieracza Dno miednicy The functional role of the urinary bladder is the storage (mainly) and emptying of urine. Under normal circumstances bladder contraction is predominantly under the control of the parasympathetic nervous system, where the primary input is activation of muscarinic receptors by acetylcholine.1 Reference Andersson KE, Yoshida M. Eur Urol 2003;43:1–5 Andersson KE, et al. Eur Urol 2003;43:1–5 NOWA ERA W LECZENIU OAB 2016 2

3 Fizjologia mikcji Pęcherz napełnia się fizjologicznie z prędkością ml/min S2 S3 S4 Informacja „Parcie" Silne parcie powoduje zwiększenie napięcia zwieracza . ”Silne parcie" Napełnianie rozkurcza wypieracz – trwa stała stymulacja Wstępujące Zstępujące Stymulacja drogami czuciowymi jest przekazywana do mózgu Odruchy autonomiczne Diureza Układ autonomiczny i somatyczny kontrolują napięcie wypieracza i zwieracza Wypieracz Czuciowe Ruchowe Mikcja: - Hamowanie układu autonomicznego - Relaksacja zwieracza Zwieracz - Skurcz wypieracza (somatyczny)

4 Neurony odśrodkowe (eferentne)Drogi dośrodkowe (czuciowe) i odśrodkowe (ruchowe) kontrolują funkcję dolnych dróg moczowych Zaburzenia w funkcjonowaniu obu dróg mogą skutkować powstaniem OAB Neurony dośrodkowe (aferentne) Nerwy czuciowe Czucie parcia Neurotransmitery tj.: substancja P i peptyd związany z genem kalcytonimy (calcitonin gene-related peptide- CGRP), ATP, receptory dla neurotransmiterów np.: P2X3, TRVP1 Neurony odśrodkowe (eferentne) Nerwy ruchowe Skurcz pęcherza Odpowiedzialnym neurotransmiterem jest acetylocholina Urothelium Receptory Miocyty Na podstawie Andersson KE, et al. Pharmacological treatment of urinary incontinence. 3rd International Consultation on Incontinence. Monaco, June , 2004.

5 Receptory muskarynowe i atrofia pęcherza moczowegoEtiopatogeneza LUTS OAB PRZYCZYNY Receptory muskarynowe i atrofia pęcherza moczowego Neurogenne Miogenne Przeszkoda podpęcherzowa Odruch z cewki moczowej Psychosomatyczne „Stary” pęcherz moczowy Infekcje Urothelium ? Pęcherz hypotroficzny: Wzrost gęstości klasy M2 i spadek klasy M3 receptora muskarynowego Pęcherz hypotroficzny: przesunięcie aktywności skurczowej w kierunku M2 receptora muskarynowego Sygnał ACh z urotelium

6 Klasyfikacja LUTS (ang. Lower urinary tract symptoms)Fazy gromadzenia (storage) Fazy mikcji (Voiding) Faza pomikcyjna (Post-micturition) Parcie (Urgency) Nietrzymanie moczu (Urinary incontinence) Zwiększona częstość (Increased day-time frequency) Nocne oddawanie moczu (Nocturia) Wolny strumień (Slow stream) Nieprawidłowy strumień Splitting/spraying Strumień przerywany (Intermittency) Hesitancy (trudność) Parcie (Straining) Końcowe kropelkowanie (Terminal dribbling) Pomikcyjne kropelkowanie (Post-micturition dribbling) Uczucie niekompletnego opróżniania (Feeling of incomplete emptying) Abrams P et al. Neurourol Urodyn 2002;21:167–78 6

7 Zwiększona częstość mikcjiSolifenacin Slide Kit 28/04/2017 Definicja OAB wg ICS Parcia naglące, z lub bez naglącego nietrzymania moczu, zazwyczaj z towarzyszącą zwiększoną częstością mikcji i nokturią Zwiększona częstość mikcji i nokturia Parcia naglące NNM Definicja OAB wg ICS Parcie: “ nagła potrzeba oddania moczu, trudna lub niemożliwa do opanowania” Abrams P et al Neurourol Urodyn :

8 Zdrowy pęcherz kontra pęcherz nadreaktywnyOpróżnia się > 8 razy na dzień Opróżnia się > 2 razy w nocy Ma uczucie parcia (nagła potrzeba oddania moczu, która jest trudna lub niemożliwa do odroczenia) Mieści cc Opróżnia się < 8 razy na dzień Brak mikcji w nocy Po stopniowym napełnianiu, uczucie potrzeby oddania moczu Pfisterer MH-D, et al. Neurourol Urodyn. 2007;26: Wein AJ. Am J Manag Care. 2000;6(11 suppl):S559-S564. Wein AJ, et al. J Urol. 2006;175(3 pt 2):S5-S10.

9 Konsekwencje OAB: Wpływ na jakość życiaFizyczne Ograniczenia w codziennej aktywności (ADLs) Zaburzenia snu Trudności w koncentracji Zmęczenie Przejadanie Psychiczne Brak poczucia własnej godności Zakłopotanie Depresja Społeczne Zmniejszenie interakcji społecznej Zależność od dostępności do toalety Seksualne Mniejsza aktywność seksualna Jakość życia Zawodowe Nieobecność w pracy Obniżenie produktywności Wycofanie z grupy pracowników Domowe Specjalna bielizna (wkładki), pościel Zabezpieczanie odzieży Opieka w domu starców (prewencja) Tubaro A. Urology 2004;64(Suppl 6A):2–6; Abrams P, et al. Am J Manag Care 2000;6(11 Suppl):S580–90; Coyne KS, et al. Value Health 2004;7:455–63; Irwin DE, et al. Eur Urol 2006;50:1306–15; Zorn BH, et al. J Urol 1999;162:82–4; Irwin DE, et al. BJU Int 2006;97:96–100; Stewart WF, et al. World J Urol 2003;20:327–36; Papanicolaou S, et al. BJU Int 2005;96:831–38; Rigby D. Br J Community Nurs 2005;10:172,174–78; Du Moulin MF, et al. Res Nurs Health 2008;31:604–612.

10 Pęcherz nadreaktywny: skala problemuEUROPA USA 16,6% 16,5% Milsom I i wsp. BJU Int. 2001;87: Stewart W  i wsp.World J Urol 2003;20:327-36

11 Nietrzymanie moczu To brak świadomej kontroli nad procesem mikcjiCZASOWE TRWAŁE ETIOLOGIA WIELOCZYNNIKOWA NIETRZYMANIE MOCZU WNM NNM Z PRZEPEŁNIENIA CZYNNOŚCIOWE Często obecny więcej niż jeden czynnik etiologiczny W 40% przypadków NM to przypadki złożone, gdzie obecne są 2 lub 3 czynniki sprawcze.

12 Diagnostyka różnicowaSolifenacin Slide Kit 28/04/2017 Diagnostyka różnicowa Wywiad i badanie fizykalne Ocena objawów Objawy NNM WNM Mieszane Silne, (nagła potrzeba oddania moczu) tak nie Parcia i ilość mikcji (>8 X/24 h) Ucieczki moczu podczas aktywności fizycznej Objętość mimowolnie uciekającego moczu Dużo (jeżeli występuje) mało To zależy Zdolność do dojścia do toalety Często nie Nokturia Zazwyczaj rzadko możliwe

13 1/3 pacjentek z OAB ma naglącą postać nietrzymania moczu1313 Module 1 – The impact of OAB Pęcherz nadreaktywny a nietrzymanie moczu Pęcherz nadreaktywny Parcia naglące Częstomocz Nocturia Mieszane (UUI+SUI) SUI UUI 1/3 pacjentek z OAB ma naglącą postać nietrzymania moczu Nietrzymanie moczu In 2001, Milsom et al. published a report which determined the prevalence of some of the symptoms of overactive bladder including frequency (defined in this paper as >8 voids/24 hours), urgency and urge incontinence.1 Interestingly, urge incontinence, the most widely known symptom of overactive bladder, was reported by only 36% of OAB patients.1 This Venn diagram shows that OAB can be divided into symptoms of urgency, frequency and nocturia without incontinence episodes and these symptoms with the added burden of incontinence episodes. OAB can be further divided into idiopathic OAB and neurogenic OAB. Reference 1. Milsom I, et al. BJU Int 2001;87:760–6 OAB, overactive bladder; SUI, stress urinary incontinence; UUI, urge urinary incontinence. NOWA ERA W LECZENIU OAB 2016 13

14 Niewiele osób jest leczonychModule 1 – The impact of OAB Niewiele osób jest leczonych Badanie 1,916 mężczyzn i kobiet z OAB w 6 Europejskich państwach W trakcie leczenia Nieskuteczna próba Leczenia farmakologicznego Próba leczenia Brak podjęcia próby leczenia Brak kontaktu z lekarzem Symptoms of overactive bladder and urgency are bothersome to the patient. In the survey by Milsom et al, set in France, Germany, Italy, Spain, Sweden and the UK, 60% of respondents with symptoms had consulted a doctor. Of these, only 27% (16% of the total) were currently receiving treatment. There is considerable scope for improvement in how physicians diagnose and treat OAB.1 Reference 1. Milsom I, et al. BJU Int 2001; 87:760–6 Adapted from Milsom I, et al. BJU Int ;87:760–6

15 Cele terapeutyczne w OABEliminacja lub zmniejszenie objawów UUI Redukcja parć naglących - częstomoczu – nietrzymania moczu- nokturii Wydłużenie „warning time”* Dostosowanie leczenia w celu uzyskania wielokierunkowych długoterminowych korzyści: Rozważ odpowiednią dawkę, choroby współistniejące, koszty leczenia i poprawę jakości życia Osiągnięcie z pacjentem konsensusu w zakresie oczekiwań i efektów leczenia Warning time - czas od powstania sygnału o potrzebie opróżnienia pęcherza do chwili niemożności odroczenia mikcji Hegde SS. Br J Pharmacol. 2006;147(suppl 2):S80-S87. Staskin DR, et al. Am J Med. 2006;119(3 suppl 1):9-15. Cardozo L, et al. J Urol. 2005;173:

16 OAB Co nowego?

17 Wytyczne NICE

18

19 AUA/SUFU 2015 Nieskuteczne leczenie – po odpowiednio*Przynajmniej 8 tygodni a 12 tygodni w przypadku leczenia behawioralnego Należy rozważyć wykonanie posiewu moczu Wykonanie PVR Dziennik mikcji i/lub Kwestionariusze nasilenia objawów Niejasne diagnoza lub potrzebne dodatkowe informacje Wywiad, badanie Przedmiotowe i a. moczu Edukacja pacjentów : - Prawidłowe funkcjonowanie układu moczowego Korzyści/ryzyko związane alternatywnym leczeniem Zgoda na niespodziewane skutki leczenia Standardowe leczenie farmakologiczne Postępowanie w przypadku powikłań: należy rozważyć zmianę dawki, zmianę leku, Objawy OAB Leczenie behawioralne – Standard należy rozważyć dodanie leczenia farmakologicznego jeżeli leczenie behawioralne częściowo skuteczne NIE OAB lub powikłane OAB – leczyć lub przesłać do ośrodka specjalistycznego W przypadku szczególnych pacjentów, dokładnie zdiagnozowanych ze średnim i dużym nasileniem objawów: toksynę onabotulinową A (pacjent musi być przygotowany na CIC) PTNS (pacjent musi być świadomy konieczności odbywania częstych wizyt w ośrodku) Stymulacja nerwów krzyżowych (SNS) Wizyty kontrolne w celu oceny działań niepożądanych i skuteczności leczenia W wyjątkowo rzadkich przypadkach należy rozważyć plastykę augmentacyjną lub ureterostomię Pacjent oczekuje leczenia, zobowiązuje się do przestrzegania protokołu lub leczenie jest w najlepszym interesie pacjenta Nieskuteczne leczenie – po odpowiednio długim okresie terapii* - pacjent nadal jest pozytywnie nastawiony do innych metod leczenia , Ponowna ocena i badanie pacjenta Ewentualnie przekazanie pacjenta do ośrodka specjalistycznego Powtórzyć wszystkie badania i wykonać inne w celu pogłębienia diagnostyki Objawy potwierdzają diagnozę OAB Leczenie nieskuteczne zobowiązuje się do przestrzegania protokołu lub leczenie jest w najlepszym interesie pacjenta Osiągnięty efekt leczenia Objawy OAB (-) Badanie cytologiczne moczu AUA/SUFU 2015 Nieskuteczne leczenie – po odpowiednio długim okresie terapii* - pacjent nadal jest pozytywnie nastawiony do innych metod leczenia

20 Postępowanie specjalistyczne Postępowanie wstępne u kobietWywiad: nietrzymanie moczu Nietrzymanie moczu skojarzone z Nawrotowe Bólem Krwiomoczem Nawracającymi infekcjami Zaburzeniami mikcji Napromienianiem Pooperacyjne Podejrzeniem przetoki Wysiłek fizyczny Postać mieszana Parcia naglące Ocena ogólna stanu zdrowia Dzienniczek mikcji i ocena nasilenie objawów Ocena jakości życia i potrzeby leczenia Badanie fizykalne: brzucha miednicy mniejszej neurologiczne + ocena estrogenizacji ( atrofia- ponowna ocena po miejscowej ETZ) Test kaszlowy - wysiłkowa postać nietrzymania moczu Analiza moczu z posiewem Ocena zalegania w pęcherzu moczowym (PVR): badanie fizykalne lub USG Wysiłkowe Mieszana Naglące Wypadanie narządu płciowego !!! PVR > 10% !!! Zmiana stylu życia, Ćwiczenia mięśni przepony, Ćwiczenia pęcherza moczowo-płciowej Inne formy terapii Blokery receptora Pesary muskarynowego Postępowanie specjalistyczne Brak poprawy Wywiad/objawy Badanie kliniczne Wstępna diagnoza Leczenie Postępowanie wstępne u kobiet

21 Trening pęcherza moczowegoFizykoterapia nietrzymania moczu PFMT Biofeedback Stożki dopochwowe Pessary Trening pęcherza moczowego Elektrostymulacje FES Neuromodulacje PTNS SNS PMSN TENS Magnetoterapia Rehabilitacja mięśni dna miednicy KEGEL AH. Progressive resistance exercise in the functional restoration of the perineal muscles Am J Obstet Gynecol 1948;56: Redukcja kofeiny Redukcja masy ciała (u otyłych) Redukcja przyjmowanych płynów Weryfikacja aktualnie stosowanych leków

22 Nietrzymanie moczu Parcie Częstość Trening Nadreaktywność pęcherzaTrening pęcherza – skuteczna strategia uzupełniająca leczenie farmakologiczne Trening pęcherza Nietrzymanie moczu Parcie Częstość mikcji Zmniejszona pojemność pęcherza Nadreaktywność m. wypieracza

23 Trening pęcherza moczowegoPoczątkowe odstępy miedzy mikcjami, zazwyczaj 1 godz. Stosujemy oczywiście tylko w dzień Unikać mikcji poza schematem spowodowanych parciem Zwiekszać odstępy między mikcjami o 30 min. W odstępach tygodniowych, jeżeli poprzedni schemat pozwala na niewymuszoną mikcję Cel: odstępy 2-3 godzinne

24 Schemat treningu mikcjiTOLERANCJA DOBRA Zmniejszenie liczby mikcji i mniej niż 25% oddań moczu spowodowanych parciami naglącymi TOLERANCJA ZŁA Wzrost iczby ucieczek moczu i/lub więcej niż 25% oddań moczu spowodowanych parciami naglącymi Zwiększać odstępy między mikcjami o minut Obniżyć odstępy między mikcjami o min. TOLERANCJA DOBRA TOLERANCJA ZŁA Kontynuacja zwiększania odstępów pomiędzy mikcjami w interwałach tygodniowych o 30 min. Przerwij trening po 3 nieskutecznych próbach zwiększenia odstępów pomiędzy mikcjami Adapted from Wyman JF, Fantl JA. Urol Nurs. 1991;11(3):11-17

25 Podurotelialne n.Afferentne4/28/2017 Efferentne Capsaicyna H+ TRPV1 K. interstycjalne M3 b3 NE ACH SP CGRP Aktywacja TRPV1 uwalnia NO ATP P2X3 ATP NO iNOS Siły Rozciąganie podwyższa ATP i NO Wysokie [K+] & osmolarność uczula Prostaglandyny Cytokiny NE ACh MOCZ UROTELIUM Mięśnie gładkie

26 Patofizjologia OAB a nowe możliwości terapeutyczneZmniejszenie supresji ośrodkowej Ośrodkowe zaburzenia przetwarzania bodźców aferentnych Upośledzenie umysłowe Leki antycholinergiczne Wzrost aktywności aferentnej Wzrost aktywności skurczowej wypieracza

27 Nie wszystkie leki działają tak samo!!!Tylko preparaty o stopniu referencyjności 1A charakteryzują się wysoką efektywnością kliniczną w leczeniu OAB Tolterodyna Solifenacyna Trospium Darifenacyna Oksybutynina Propiweryna Desmopresyna

28 Solifenacyna – badania porejestracyjne2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Licence STAR Study 905-EC-001 Chapple SUNRISE Study 905-EC-002 Cardozo VENUS Study 905-UC-005 Karram VOLT Study 905-UC-007 Garely VERSUS Study 905-UC-006 Zinner SOLAR Study 905-EC-003 Mattiasson VICTOR Study 905-EC-009 Kaplan SCOPE Study 905-EC-004 Wesnes VIBRANT Study 905-UC-010 VECTOR Study VES-001 SONIC Study 905-EC-005 SHRINK Trial SENIOR Study 905-EC-008 2

29 Dlaczego pacjenci przerywają leczenie antycholinergikami?Solifenacin Slide Kit 28/04/2017 Dlaczego pacjenci przerywają leczenie antycholinergikami? Brak efektywności klinicznej to podstawowy problem prowadzący do przerwania leczenia AM 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Kobiety ≤55 roku życia 57 30 2 9 Kobiety >55 roku życia 47 39 8 4 Mężczyźni 50 24 18 3 Aktywni zawodowo 50 31 7 9 Emeryci 50 30 4 14 OAB Dry 58 26 2 10 Pure UUI 61 24 3 10 Mixed UI 66 16 2 13 Why Do Patients Stop Taking Antimuscarinic Therapy? Brak efektywności Efekty uboczne Dozowanie Inne przyczyny Astellas Data on File

30 Oczekiwania Pacjentki i LekarzaOczekiwania co do skuteczności terapii1 Lekarze Pacjenci Całkowite wyleczenie 3.2% 17% Poprawa jakości życia 85.9% 43% Dostosowanie do2: Otoczenia Oczekiwań Stylu życia Wieku Stanu zdrowia Brak dostosowania terapii prowadzi do2: Rozczarowanie Pojawienia się działań niepożądanych Niepotrzebnej straty czasu i środków Niepotrzebnej i szkodliwej operacji Zachorowalności/śmiertelności Pogorszenia objawów 1. D Robinson , et al. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2007;18: 2. Cardozo L. BJU Int. 2007;99(suppl 3):1-7.

31 Jak wybrać lek w OAB??? Zapisz zawsze najniższą zalecaną dawkę rozpoczynając leczenie OAB nowym preparatem. Jeżeli leczenie jest skuteczne i dobrze tolerowane nie zmieniaj dawki ani leku. Nie zapisuj oxybutyniny pacjentom starszym , a szczególnie pacjentom z demencją.

32 Średnia redukcja objawów UUI (%)Zwiększony efekt terapeutyczny w przypadku połączenia terapii z leczeniem zachowawczym P = 0.034 P = 0.001 Terapia behawioralna łączona* Farmakoterapia –57.5 –88.5 –72.7 –84.3 –100 –90 –80 –70 –60 –50 –40 –30 –20 –10 Średnia redukcja objawów UUI (%) N = 197 * Terapia behawioralna i farmakologiczna Burgio KL, et al. J Am Geriatr Soc. 2000;48:

33 Ocena efektywności leczeniaZaproponuj wizytę lub konsultację telefoniczną po 4 tygodniach stosowania terapii nowym lekiem. Zapytaj o satysfakcję z terapii: Jeżeli satysfakcjonująca poprawa kontynuuj leczenie. Jeżeli wyniki niesatysfakcjonujące albo nasilone objawy uboczne zmień dawkę lub zaproponuj inny preparat i ponowną ocenę po 4 tygodniach. Zaoferuj możliwość konsultacji telefonicznej przed upływem 4 tygodni jeżeli wystąpią nasilone objawy uboczne i/lub nietolerancja leczenia. Zaproponuj konsultacje specjalistyczną jeżeli pacjent nie wyraża zgody na zmiane preparatu, ale chciałbym próbować dalszego leczenia.

34 Preaparat Substancja chemiczna Data wprowadzenia na rynek

35 Demencja po 10-ciu latach stosowania antycholinergików – JAMA study (2015)TSDDs - total standardized daily doses Pacjenci najbardziej eksponowani (TSDD>1095) istotnie podwyższone ryzyko demencji Pacjenci starsi przyjmujący oxybutyninę przez okres > 3 lata mają zwiększone ryzyko demencji Należy zapisywać możliwie najniższe dawki albo rozważyć leczenie alternatywne Gray, S, Anderson M et al. JAMA Intern Med 2015

36 Antymuskaryniki razem z antydepresantami i antyhistaminikami odpowiadają za >90% zapisywanych pacjentom leków antycholinergicznych Antymuskaryniki odgrywają istotna rolę w całkowitym obciążeniu pacjentów lekami antycholinergicznymi Gray, S, Anderson M et al. JAMA Intern Med 2015

37 Przypadek kliniczny: M.W. Prezentacja przypadkuMaria, 55 lat, jest twoją wieloletnią pacjentką i zgłosiła się do gabinetu w celu rutynowej kontroli. Od kilku lat leczona z powodu nadciśnienia Wygląda na osobę która waha się przed opuszczeniem gabinetu po badaniu, a Ty pytasz się o niepokojące ją objawy Przyznaje, że doświadcza objawów OAB a w szczególności: Częstość oddawania moczu wzrosła w ciągu ostatnich 6 m-cy Nokturia- (zazwyczaj 3X) Wywiad: W przeszłości leczona z powodu depresji oraz ZUM Nadciśnienie tętnicze leczone diuretykami i blokerami kanałów wapniowych Badanie w kierunku atroficznego zapalenia pochwy niejednoznaczne – pH 5,5

38 Połączenie modyfikacji zachowań oraz farmakoterapii Jakie powinno być wstępne postępowanie w leczeniu tej pacjentki po wykluczeniu zakażenia układu moczowego Modyfikacja zachowań Farmakoterapia Połączenie modyfikacji zachowań oraz farmakoterapii Najpierw pytam pacjentkę o jej cel terapeutyczny i preferencje Nie leczę zespołu Pęcherza Nadreaktywnego

39 Modyfikacja zachowań jest dobrym postępowaniem na początku leczeniaTrening pęcherza moczowego: mikcja o wyznaczonym czasie/odroczenie mikcji1,2 Ćwiczenie mięśni dna miednicy1-4: Może być z łatwością wykonywane w domu bez specjalnego wyposażenia Nie wiąże się z działaniami niepożądanymi Znaczący wpływ u pacjentek z MUI i UUI Znacząco wyższe współczynniki wyleczalności i satysfakcji związane z kombinacją ćwiczeń pęcherza moczowego i mięśni dna miednicy niż każdej z terapii osobno 1Christofi N, et al. Menopause Int. 2007;13: 2Newman DK. Am J Nurs. 2002;102:36-45. 3Burgio KL. J Am Acad Nurse Pract. 2004;16(10 suppl):4-7. 4Milne JL. J Wound Ostomy Continence Nurs. 2008;35:

40 Zmiana stylu życia w OAB: Aktualne dowody są niepełne i niespójneZmniejszenie podaży kofeiny zależne od dawki1: Dotyczy pacjentów spożywających ≥ 400 mg kofeiny lub 2.5 filiżanki kawy Zmniejszenie masy ciała1: Znacząca redukcja objawów u pacjentów z UUI ale: Brak danych u pacjentek z OAB „dry” lub pacjentek z niewielką nadwagą Dostosowanie przyjmowania płynów1,2: Większy wpływ niż ograniczenie spożywania kofeiny Dla znaczącej poprawy w zakresie parcia naglącego, częstomoczu i epizodów nokturii należy ograniczyć podaż płynów o 25 % (cel: mL/dobę) Kilka doniesień dotyczących zaprzestania palenia tytoniu i normalizacji oddawania stolca2 1. Wound Ostomy Continence Nurs. 2008;35: 2. Newman DK, et al. Am J Nurs. 2002;102:36-45.

41 Przypadek M.W. Leczenie Trening pęcherza moczowegoCodzienne stosowanie niskodawkowych preparatów antycholinergicznych (solifenacyna 5mg) Przyjmowanie diuretyków w godzinach porannych aby ograniczyć nokturię Modyfikacja zachowań – ograniczenie picia kawy

42 Przypadek M.W. 3 tygodnie leczeniaRedukcja parć naglących o 60% (dzienniczek mikcji) Nokturia 1x Objawy uboczne umiarkowane – niewielka suchość w ustach Tolerancja terapii dobra Kontynuacja terapii przez okres 4-6 miesięcy

43 Możliwości farmakologicznego leczenia OABLeki hamujące efferentną stymulację mięśnia wypieracza (analogi Gabapentyny ) Leki wzmagające inhibicję centralną odruchu mikcji (Antagoniści a1D-AR, Opioidy,) Leki zmniejszające impulsację aferentną z pęcherza Vanilinoidy, toksyna botulinowa, antagoniści receptora purynergicznego (P2X3) ) Consequently, at present is possible to target detrusor overactivity at several sites using drugs to decrease efferent Leki relaksujące mięsień wypieracz: AM, Agoniści b3-AR, inhibitory PDE, inhibitory Rho-kinazy Leki zmniejszające produkcję moczu: desmopresyna

44 Receptory pęcherza moczowegoΜ = R. Muskarynowe (M2 i M3) Ν = R. Nikotynowe α = R. α1-adrenergiczne β = R. β2 & 3-adrenergiczne M. wypieracz (M,β) M. Dna miednicy (N) Trójkąt (α) Szyja pęcherza m. gladka (α) Cewka moczowa (α) M 2 M 3 β 3 97% β 1 β 2 The distributions of cholinergic and adrenergic receptors have been characterized in the lower urinary tract. The muscarinic M3 receptor is located in the detrusor smooth muscle and is the primary mediator of bladder contraction. The M2 receptor is also believed to mediate detrusor contraction, by inhibiting sympathetically mediated detrusor relaxation in rats. The 2-adrenergic receptors are also located in detrusor muscle and appear to be involved in bladder relaxation. The 1-adrenergic receptors predominate in the trigone, bladder neck, and urethra, and may be involved in contraction. Nicotinic receptors are located in the pelvic floor and play a role in contraction. Adapted from Abrams P, Wein AJ. The Overactive Bladder: A Widespread and Treatable Condition. Erik Sparre Medical AB; 1998. NOWA ERA W LECZENIU OAB 2016

45 Mechanizm działania MirabegronuBETMIGA 25 i 50 mg Ouslander NEJM 350 (8): 786, NOWA ERA W LECZENIU OAB 2016

46 Efekty kliniczne działania mirabegronuStymulacja receptorów adrenergicznych β3 w pęcherzu moczowym pierwszy lek z klasy agonistów receptora adrenergicznego β3 selektywny agonista ludzkiego β3-AR wykazujący niską aktywność wobec β1–AR i β2-AR działa rozluźniająco na mięśnie gładkie pęcherza moczowego przez aktywację receptorów adrenergicznych β3 (rozkurcz mięśnia wypieracza ) Zmniejszenie napięcia mięśni pęcherza moczowego (rozkurcz wypieracza) Zwiększenie pojemności pęcherza moczowego Zwiększenie średniej objętości pojedynczej mikcji Zmniejszenie częstości skurczów nie wywołujących mikcji (parć naglących) Poprawa czynności trzymania moczu

47

48 Kontynuowanie leczenia MirabegronemKontynuacja leczenia preparatami antycholinergicznymi i Mirabegronem w okresie 8 miesięcy od rozpoczęcia terapii Patients starting a new course of OAB therapy in the 8 months to July 2013 were tracked for 8 months to measure how many remained on treatment. CSD Patient Data, Cegedim Strategic Data UK Ltd, March 2014.

49 Kiedy włączyć mirabegron?Jako leczenie z wyboru u osób z chorobami współistniejącymi U osób starszych U mężczyzn z LUTS U osób z DIHC (ang. detrusor instability and hypocontractility nadreaktywność+niedoczynność) U kobiet z objawami OAB po operacjach NTM U osób nie reagujących na antycholinergiki U osób z przeciwwskazaniami do antycholinergików U osób ze znaczną „komponentą czuciową” OAB רפ

50

51 Combination treatment with mirabegron and solifenacin in patients with overactive bladder: efficacy and safety results from a randomised, double-blind, dose-ranging, Phase 2study (Symphony) Batista JE, Kölbl H, Herschorn S, Rechberger T, Cambronero J, Halaska M, Coppell A, Kaper M, Huang M, Siddiqui E on behalf of the BEYOND study group† Eur Urol 2015

52 Combination treatment with mirabegron and solifenacin in patients with overactive bladder: efficacy and safety results from a randomised, double-blind, dose-ranging, Phase 2study (Symphony) Eur Urol 2015 Take Home Message: Terapia złożona mirabegron (25 i 50 mg) i solifenacyna (2.5, 5 lub 10 mg) ma większą efektywność kliniczną w porównaniu do monoterapii solifenacyną (5mg ) w leczeniu objawów OAB przy porównywalnym profilu bezpieczeństwa i objawów ubocznych obserwowanych w przypadku monoterapii solifenacyną lub mirabegronem.

53 Nietrzymanie moczu Wywiad/objawy Postepowanie specjalistyczne u kobietWysiłek fizyczny Postać mieszana Parcia naglące Wywiad/objawy Badanie kliniczne Diagnoza Patofizjologia Leczenie Nietrzymanie moczu Ocena stopnia ruchomości/wypadania narządu płciowego Badanie urodynamiczne Wysiłkowe Postać mieszana Parcia naglące Z „przepełnienia” Niewydolność zwieracza Nadwrażliwość pęcherza Niestabilność wypieracza Pęcherz nadreaktywny Przeszkoda Podpęcherzowa Areaktywny wypieracz Anomalia/ patologia dolnego odcinka dróg moczowych Wywiad: Nawrotowe nietrzymanie moczu skojarzone z Bólem Krwiomoczem Nawracającymi infekcjami Zaburzeniami mikcji Napromienianiem Pooperacyjne Podejrzeniem przetoki Operacyjne Wysiłkowego nietrzymania moczu Korekcja statyki narządu płciowego Toksyna botulinowa Neurostymulacja Blokada splotów krzyżowych Powiększenie pęcherza Okresowe cewnikowanie Ćwiczenia pęcherza Operacyjna korekcja przeszkody podpęcherzowej Rozważyć: Uretrocystoskopię PVR/flow rates VCUG/uretrogram USG/IVP Operacyjna korekcja anomalii Wyleczenie patologii W przypadku gdy brak efektu leczenia Postepowanie specjalistyczne u kobiet

54 Historia BOTOX’u® w Europie1989 1994 1997 1998 2002 2002 2003 2010 2011 Zatwierdzenie BOTOX’u® do leczenia migreny u dorosłych 3* Zatwierdzenie BOTOX’u® do leczenia kurczu szyji Zatwierdzenie BOTOX’u® do leczenia kurczu nadgarstka i dłoni z powodu spastyczności spowodowanej udarem u dorosłych Allergan nabywa prawa do Oculinum® i zmienia nazwę produktu na BOTOX®1 Zatwierdzenie BOTOX’u® do leczenia styopy końsko –szpotawej u dzieci ≥2 rż z porażeniem mózgowym Zatwierdzenie BOTOX’u® do leczenia niestabilości wypieracza oraz objawów OAB u pacjentów nie reagujących na leczenie antycholinergikami4 Zatwierdzenie BOTOX’u® do leczenia kurczu powiek i kurczu mięśni twarzy Pierwsze wskazania do zastosowania w kosmetyce w Szwajcarii 2 In Europe, BOTOX® is licensed in adults for the treatment of: Blepharospasm (uncontrolled blinking of the eyelids) Hemifacial spasm (a neuromuscular disorder characterised by unpredictable and involuntary twitching of facial muscles on one side of the face) Cervical dystonia (a muscle condition affecting the neck making it difficult to hold the head up straight) Severe axillary hyperhidrosis (excessive sweating of the armpits), which does not respond to topical treatment with antiperspirants or antihidrotics Treatment of post-stroke spasticity of the hand and wrist Prophylaxis of headaches in adults who have chronic migraine (headaches on at least 15 days per month of which at least 8 days are with migraine) Temporary improvement in the appearance of moderate to severe vertical lines between the eyebrows seen at frown (glabellar lines), in adults <65 years old Leakage of urine due to bladder problems associated with spinal cord injury or multiple sclerosis, not adequately controlled with anticholinergic medicines Reference BOTOX® Summary of Product Characteristics, Ireland, Allergan Ltd, 2013. Zatwierdzenie BOTOX’u® do leczenia nadmiernej potliwości3 * Dostępne tylko UK 1. Allergan website: (Accessed February, 2013) 2. http://agn.client.shareholder.com/earningsreleasedetail.cfm?ReleaseID=93322 (Accessed February, 2013) 3. http://www.emea.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Botox/human_referral_ jsp (Accessed February, 2013) 4. http://www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/websiteresources/con pdf (Accessed February, 2013) 54

55 Toksyna botulinowa Unikalna budowa molekularnaClostridium botulinum jest gram dodatnią, beztlenową, bakterią produkującą 7różnych serologicznie neurotoksyn (A, B, C1, D, E, F, G) 1.0x107 1.0 Nie-toksyczne białka 1.0x106 925 kDa 0.8 0.6 Molar mass (g/mol) 1.0x105 Relative absorbance scale 0.4 1.0x104 0.2 1000.0 0.0 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 35.0 Time (min) Nie-toksyczna, nie-hemaglutynina (NTNH) Podjednostka Podjednostki w kompleksie toxyny NTNH 1.0 (0.2) HC + LC 1.0 (NA) HA48 3.7 (0.2) HA34 8.6 (0.5) HA23 4.6 (0.3) HA17 5.4 (0.2) Slide will automatically build Clostridium botulinum produces seven serologically distinct neurotoxins (A, B, C1, D, E, F, G); Clinically types A and B are used. One similarity among all types (in general) are they all contain a 150kda NT- component: a dichain molecule. Serotypes can differ w/ regard to the ratios of accessory proteins they contain: Non-toxic, non-hemaglutinin (NTNH), and Hemaglutinin (HA) TRANSITION - Now let’s look at an additional general similiarity - how they function -NS Schantz EJ Gasper E (1975) Further studies on the characterization of crystalline type a toxin of clostridium botulinum. Jpn J Med Sci Biol 28:66-69 Schantz EJ johnson EA (1993) Quality of botulinum toxin for human treatment. Plenum press, publisher address new york Hemaglutynina (HA) 150 kDa Neurotoksyna Schantz EJ Gasper E (1975) Jpn J Med Sci Biol 28:66-69; Lietzow et al., Protein J 2008

56 BOTOX® moduluje zarówno afferentne jak i efferentne przewodnictwoToksyna botulinowa – inowacyjna terapia w zaburzeniach urologicznych o podwójnym działaniu1,2,3 BOTOX® moduluje zarówno afferentne jak i efferentne przewodnictwo Droga efferentna Droga afferentna BOTOX® Blokuje wydzielania neurotransmitera w zakończeniach cholinergicznych Blokuje wydzielanie neurotransmiterów we włóknach C i Adelta Acetylcholina CGRP Substancja P Skurcz mięśni Obwodowa sensytyzacja Centralna sensytyzacja BOTOX® has a dual mechanism of action that inhibits both motor and sensory neurons BOTOX® inhibits the release of neurotransmitters at presynaptic cholinergic nerve terminals in efferent pathways, thereby preventing muscle contraction BOTOX® also inhibits the release of neurotransmitters associated with sensory afferent pathways, thereby preventing peripheral and central sensitisation In the urology setting, BOTOX® may rebalance the actions of the parasympathetic and sympathetic nervous systems to reduce urinary incontinence Increased parasympathetic and decreased sympathetic nervous system activity encourages detrusor muscle contraction and bladder emptying Parasympathetic nervous system activity contracts the bladder and opens internal sphincters, which may contribute to urinary incontinence Inhibiting detrusor muscle contraction using BOTOX® may allow greater bladder filling A feedback loop initiated by moderate bladder distension further decreases parasympathetic nervous system activity allowing the bladder to continue filling Sensory feedback indicating that the bladder is full increases parasympathetic and reduces sympathetic nervous system activity, encouraging parasympathetic nervous-system-mediated detrusor muscle contraction and bladder emptying Using BOTOX® to inhibit neurotransmitter release from sensory neurons reduces sensory feedback suggesting that the bladder is full and should be emptied The reduced sensory feedback results in sympathetic nervous system activity being maintained, thereby reducing urgency Reference BOTOX® Summary of Product Characteristics, Ireland, Allergan Ltd, 2013 Autonomic Regulation of the Bladder. Neuroscience. 2nd edition. Purves D, et al., editors. 2001 Zmniejszenie aktywności przywspółczulnej przy rozciąnięciu pęcherza Aktywność współczulna zachowana w fazie wypełniania pęcherza Relaksacja mięśnia wypieracza Redukcja parć naglących 1. BOTOX® Summary of Product Characteristics, Ireland, Allergan Ltd, 2013 2. Autonomic Regulation of the Bladder. Neuroscience. 2nd edition. Purves D et al. 2001 3. Apostolidis A et al. Euro Urol 2006;49:644–50

57 BOTOX® w UROGINEKOLOGIIOveractive bladder diagnosis BOTOX® indication Recommended dose Neurogenic overactive bladder Urinary incontinence in adults resulting from neurogenic bladder due to Stable sub-cervical spinal cord injury Multiple sclerosis 200 Units of BOTOX®, 1 mL (~6.7 Units) injections across 30 sites in the detrusor muscle Idiopathic overactive bladder Urinary incontinence, urgency and frequency in adult patients who Have an inadequate response to anticholinergic medication Are intolerant of anticholinergic medication 100 Units of BOTOX® 0.5 mL (5 Units) injections across 20 sites in the detrusor muscle Diagnoza OAB Wskazania Dawka Nietrzymanie moczu z powodu pęcherza neurogennego z powodu uszkodzenia rdzenia kręgowego i SM 200 j BOTOX’u, 30 ostrzyknięć wypieracza pęcherza po 1 ml = 6,7 j Neurogenny pęcherz nadreaktywny Nietrzymanie moczu z powodu parć u dorosłych u których: Brak odpowiedzi na leki antycholinergiczne Ze względu na nietolerancję leków 100 j BOTOX’u, 20 ostrzyknięć wypieracza pęcherza po 0,5 ml = 5,0 j Idiopatyczny pęcherz nadreaktywny BOTOX® is indicated for the management of overactive bladder, including Urinary incontinence in adults with neurogenic detrusor overactivity resulting from neurogenic bladder due to stable sub-cervical spinal cord injury or multiple sclerosis The recommended dose is 200 Units of BOTOX®, as 1 mL (~6.7 Units) injections across 30 sites in the detrusor Idiopathic overactive bladder with symptoms of urinary incontinence, urgency and frequency in adult patients who have an inadequate response to, or are intolerant of, anticholinergic medication The recommended dose is 100 Units of BOTOX®, as 0.5 mL (5 Units) injections across 20 sites in the detrusor. Reference BOTOX® Summary of Product Characteristics, Ireland, Allergan Ltd, 2013 1. BOTOX® Summary of Product Characteristics, Ireland, Allergan Ltd, 2013

58 STYMULACJA OBWODOWA NERWU STRZAŁKOWEGOLeczenie BOTOXem po nieskutecznym leczeniu doustnym jest dobrą opcję terapeutyczną dla pacjentek Leczenie behawioralne: - ograniczenie spożycia kofeiny i płynów -rzucenie palenia -trening pęcherza moczowego -zmniejszenie masy ciała - dobowy plan mikcji Farmakoterapia: Leki antycholinergiczne Estrogeny Agoniści receptora β-3 SNM BOTOX STYMULACJA OBWODOWA NERWU STRZAŁKOWEGO Ochrona: Samocewnikowanie Produkty higieniczne dla osób z NTM Operacja: Plastyka powiększająca pęcherza moczowego Operacja zmiany drogi odpływu moczu

59 Technika nastrzyknięcia i dawki100U – idiopatyczna postać OAB 200U – pęcherz neurogenny Pęcherz nadreaktywny idiopatyczny – bez trójkąta Dyssynergia zwieraczowo-wypieraczowa - trójkąt

60 Conclusions: Intravesical Lipotoxin instillation effectively reduced frequency episodes 1 mo after treatment in OAB patients without any increase in PVR or risk of UTI

61 Przyszłe możliwości terapeutyczne leczenia OAB 1Nowe AM Imidafenacin, Tarafenacyna, PSD506 (Plethora Solutions), SMP-986 (Dainippon Sumitomo Pharma). THVD-201 (Tolenix™) Zmodyfikowane endopeptydazy hamujące wydzielanie hormonów z określonych komórek - BoNT-A (AGN ) Terapie łączone z Desmopresyną Solifenacyna Tolterodyna (NCT ). Inhibitory wchłaniania monoamin Escitalopram (Samsung Medical Center) Duloxetyna Agoniści i antagoniści receptorów serotoninowych 5-hydroxytryptamine (HT) 1A receptor agonist 8-OH-DPAT, DDP225 (Dynogen Pharmaceuticals, Inc., US Patent) Agoniści receptora β3 Solabegron - GW427353 Ritobegron (KUC-7483 iUC-7322) MK-4618 ind MK-0634 ( Merck Sharp & Dohme) , TRK-380 i AJ-9677 Terapie genowe hMaxi-K (by Ion Channel Innovations)

62 Przyszłe możliwości terapeutyczne leczenia OAB 2Antagoniści receptorów prostaglandynowych PF , ONO-8711, ONO-8539, and KEA-0477 Leki działające na tlenek azotu (NO) i cykliczny guanozyno monofosforan HCT-1026 (nitroflurbiprofen, NicOx SA) NCX-2111, NCX-2216, nitroaspirin Modulatory kanałów K i Ca Antagoniści receptorów dla neurokinin (NK1 i NK2 aprepitant (Merck Sharp & Dohme Corp.) Agoniści receptora wit. D3 - BXL-628 (elocalcitol, by BioXell S.p.A.) Agoniści receptorów opioidowych (EudraCT: ). Modulator substancji P i CGRP – (Merck Sharp & Dohme Corp.) Cizolirtine citrate (E-4018) Antagoniści receptora waniloidowego

63 Leczenie OAB w przyszłości - wnioskiNajprawdopodobniej górna granica efektywności doustnych leków antycholinergicznych została już osiągnięta Dalszy wzrost efektywności klinicznej: Alternatywne metody podawania leków np. pierścień dopochwowy z oxybutyniną DR-3001 (NCT ) Leczenie skojarzone (Ach + agonistaβ3+desmopresyna) Nowe farmaceutyki dające większą selektywność działania na receptory pęcherza moczowego i OUN Zróżnicowanie dawkowania

64 10 wskazówek do zapamiętania przed skierowaniem do leczenia specjalistycznegoZnajdź czas i posłuchaj co mówi pacjent Nie lekceważ dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych Zadaj proste pytania i postaw wstępna diagnozę Wyklucz infekcję i krwinkomocz (posiew moczu i ocena osadu fakultatywnie) Sprawdź PVR Wyklucz istotne zaburzenia statyki i atrofię urogenitalną W przypadku wątpliwości dzienniczek mikcji (3 dniowy) Reewaluacja rozpoznania wstępnego Leczenie empiryczne (antycholinergik lub β3 mimetyk) Ocena skuteczności terapii po 4 tygodniach lub wcześniej, jeżeli niekorzystne objawy uboczne i kontynuacja terapii lub zmiana leku jeżeli brak satysfakcjonującego rezultatu

65 Ogólnopolska Interaktywna Konferencja Ginekologiczno-Położnicza„Jak postępować w trudnych sytuacjach klinicznych?” Lublin, Live surgery Perinatologia Położnictwo Uroginekologia Ginekologia onkologiczna Sesja rezydentów Elektroniczna sesja plakatowa