1 OBESIDAD, EPIGENÉTICA YREGULACIÓN GÉNICA Dr. FRANCISCO PEREZ BRAVO Laboratorio de Genómica Nutricional Departamento de Nutrición Facultad de Medicina Universidad de Chile

2 GENETICA DE LA OBESIDAD

3 GENETICA DE LA OBESIDAD

4 Obesity-susceptibility loci discovered through genome-wide association studies (GWAS) for body mass index (blue), three waves of GWAS for waist circumference and waist-to-hip ratio (pink) and two waves of GWAS for extreme and early onset of obesity (green).

5 OBESIDAD DESDE EL PUNTO DE VISTA ADAPTATIVO

6 La vida de nuestros abuelos y de nuestros padres, el aire que respiraban, los alimentos que comieron, el medio en que se desenvolvieron, nos pueden afectar directamente, décadas más tarde, a pesar de nunca haber experimentando esos estímulos. Por ello, lo que nosotros hagamos en nuestra vida, a su vez, podría afectar a nuestros hijos y nietos futuros.

7 EPIGENÉTICA Corresponde a todas las modificaciones heredables y potencialmente reversibles en el genoma, lo que resalta un aspecto fundamental de la regulación génica más allá de las secuencias del ADN

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9 JALEA REAL - Aumenta el tamaño corporal Promueve el desarrollo ovárico Promover metilaciones en el ADN

10 EPIGENETICA Cambios (heredables) en la función génica que se producen por causas externas, sin un cambio en la secuencia del ADN (partitura) Claramente, con esta misma partitura pueden existir versiones muy diferentes Nuestro genoma es lo invariable, como la partitura que posee la potencialidad de expresarse de un modo u otro La forma concreta de interpretar esa partitura (en versión biológica, el control y regulación de nuestros genes) es lo que hace aparecer un individuo concreto, con su singularidad biológica LETRA DE LA CANCION = GENOMA Versiones Sucesivas INTERPRETE = EPIGENOMA Mejor Interpretación HERENCIA TRANSGENERACIONAL

11 DONADORES DE GRUPOS METILOMetionina Colina SAM BHMT Histonas Citosinas Betaina + Zn SAH Folato B12 B6

12 ACETILACIÓN DE HISTONASFACTORES DIETÉTICOS Isotiocianatos Sulfuro de dialilo Genisteína Alcoholes Butirato NAD+ (para sirtuinas) Cafeína Resveratrol Restricción calórica Dieta rica en sodio Vitamina E, ácido lipoico? FACTORES DIETÉTICOS Biotina Nicotinamida (niacina) Ácido anacárdico Garcinol Curcumina Teofilina Cobre Cromo Níquel aK aK FÁRMACOS aK Inhibidores de HDACs y SIRT ACTIVACION INHIBICION FÁRMACOS Inhibidores de HATs Análogos de Acetil-CoA METABOLISMO aK Inflamación Infecciones (virus…) Hipoxia Estrés oxidativo Luz UV Tabaco Actividad física Glucosa METABOLISMO Estrógenos Hiperglicemia

13 EPIGENETICA POBLACIONAL Y TRANSMISIÓN TRANSGENERACIONAL El invierno del hambre Estudio epidemiológico Roseboom T et al. Early Hum Dev. 2006; 82: Intolerancia a la glucosa Enfermedad coronaria Respuesta aumentada al estrés Obesidad Nietos

14 ANTECEDENTES EPIDEMIOLOGICOS DE REGULACION EPIGENETICALos niños con bajo o alto peso al nacer tienen más susceptibilidad de desarrollar obesidad Ambos pesos extremos tienen más probabilidad de desarrollar resistencia a la insulina Los niños con bajo peso al nacer tienen más probabilidad de desarrollar hipertensión arterial Hijos de madres con diabetes gestacional tienen mayor riesgo de diabetes tipo 2 de adultos

15 TRANSMISIÓN IN UTERO LA SUPLEMENTACIÓN DE LA DIETA MATERNA CON GENISTEINA INDUJO ALTERACIONES EN EL COLOR DE PIEL DE LA DESCENDENCIA (GEN AGUTI) Y PREVINO LA OBESIDAD. Dolinoy DC et al. Environ Health Perspect. 2006; 114:

16 TRANSMISIÓN IN UTERO LA SUPLEMENTACIÓN DE LA DIETA MATERNA CON DONANTES DE METILO PREVIENE LA TRANSMISIÓN TRANSGENERACIONAL DE LA OBESIDAD (Waterland RA et al. Int J Obesity 2008; 32, 1373–1379). Extra de ácido fólico, vitamina B12, betaina y colina Ratones Avy/a El peso corporal se mantuvo constante en el grupo suplementado, pero aumentó transgeneracionalmente en el no suplementado (P= ).

17 La descendencia femenina muestra intolerancia a la glucosaTRANSMISIÓN TRANSGENERACIONAL LA INGESTA DE UNA DIETA RICA EN GRASA POR LOS PADRES PRODUCE DISFUNCIÓN DE LAS CÉLULAS β EN LAS CRÍAS (Ng S-F et al. Nature 2010; 467: 963-6). Padres (dieta control o HFD diet) La descendencia femenina muestra intolerancia a la glucosa a, Glucosa sérica durante el test de tolerancia a la glucosa b, Insulina sérica durante el test de tolerancia a la glucosa Descendencia-Hembras (dieta control) a, Curva de crecimiento b, Glucosa sérica durante el test de tolerancia a la glucosa HFD induce obesidad, intolerancia a la glucosa y resitencia a la insulina en los PADRES

18 TRANSMISIÓN IN UTERO LA MALNUTRICIÓN PERINATAL INDUCE CAMBIOS EN LA METILACIÓN DE CpGs DEL GEN DE LA LEPTINA, QUE PERSISTE DE ADULTOS E INFLUYEN EN LA EXPRESIÓN DE LEPTINA Y SU ACCIÓN. Jousse C et al. FASEB J. 2011; 25: Las madres fueron alimentadas con una dieta baja en proteinas, tanto durante la gestación, como durante la lactancia.

19 ¿ Los genes de la regulación circadiana sufren modificación de la expresión génica . Posible interacción con el desarrollo de obesidad.

20 La alteración del ritmo circadiano puede tener relevancia clínica en algunas patologías, como cáncer, obesidad y síndrome metabólico El trabajo por turnos o viajes frecuentes al extranjero se ha asociado a alteraciones en los ciclos diarios metabólicos, como con la mayor incidencia de obesidad y de enfermedad cardiovascular (Gómez-Abellán P et al. Int J Obes 2008; 32:121-8).

21 Normal weight Obese Metabolic syndrome * Clock CpG 6 Existen diferencias en los niveles de metilación de genes clock entre obesos y no obesos. (Milagro F, et al. Chronobiol Int Nov;29(9): -700 -300 +100 +500 +800 +1100 Start CLOCK

22 ¿ La pérdida de peso por efecto de una dieta hipocalórica produce cambios en la metilación del ADN ?. Milagro et al. FASEB J 2011 Antes . 8 semanas de dieta hipocalórica Después Microarray (Illumina Human Methylation 27 BeadChip array)

23 Microarray CAMBIOS POR LA DIETA *** *** *** *** ***625 CpG hipermetilación Before vs. After diet (20 % variación p < 0.05) 945 CpG hipometilación (% metilación) *** *** *** *** *** APOA5 PTEN GNAS H IL26

24 Low vs. High responders before dietMicroarray BIOMARCADORES 602 CpG hipermetilación Low vs. High responders before diet (20 % variación p < 0.05) 432 CpG hipometilación (% metilación) *** *** *** *** *** IL AR GNAS SIRT1 CASP8

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26 Análisis Genéticos del gen FTO: Plataforma TAQMAN “Niveles Altos de Actividad Física Atenúan la Asociación entre Variantes Genéticas del Gen de la Obesidad (FTO) e Insulino Resistencia en Población de Origen Étnico Mapuche” Análisis Genéticos del gen FTO: Plataforma TAQMAN Variantes rs y rs (Perfect LD) Frecuencia de alelos (rs ) Allele 2 / FAM Genotipo Hispanos Mapuches TT 43.8% 55.7% TG 46.8% 34.9% GG 9.4% x Allele 1 / VIC Genotipos en Hardy-Weinberg Equilibrium

27 P (etnia x FTO x Act.Fisica) = 0.031Efecto del Gen FTO en los niveles de Insulina según niveles de Actividad Física European Mapuches P (etnia x FTO x Act.Fisica) = 0.031 β = 1.76 ± p= 0.012 β = 0.46 ± p= 0.223 β = 5.44 ± 1.5 p= 0.001 β = 2.06 ± p= 0.021

28 P (etnia x FTO x Act.Fisica) = 0.006Efecto del Gen FTO en los niveles de Insulino Resistencia según niveles de Actividad Física European Mapuches P (etnia x FTO x Act.Fisica) = 0.006 β = 0.31 ± p= 0.111 β = 0.08 ± p= 0.364 β = 1.60 ± p= β = 0.53 ± p= 0.046

29 EVIDENCIAS DE METILACIÓN ESPECÍFICA EN ESTUDIOSEFECTOS EPIGENÉTICOS DURANTE EL DESARROLLO EVIDENCIAS DE METILACIÓN ESPECÍFICA EN ESTUDIOS COMPARATIVOS DE GEMELOS METILACIÓN EN LÍNEAS CELULARES ESPECÍFICAS ESTABLECIMIENTO DE IMPRINTING METILACIÓN PARENTAL GAMETOGÉNESIS CONCEPCIÓN NACIMIENTO CRECIMIENTO MADURACIÓN DISRUPTORES ENDOCRINOS NUTRICIÓN NUTRICIÓN INSUFICIENCIA UTERO-PLACENTAL NUTRICIÓN ESTRÉS MATERNO NUTRICIÓN FACTORES AMBIENTALES QUE AFECTAN EL EPIGENOMA