1 ONKOLOGIA BIOLOGIA CHOROBY NOWOTWOROWEJ

2 CHOROBA NOWOTWOROWA W pewnym sensie choroba nie istnieje, dopóki tego między sobą nie uzgodnimy – poprzez to, że dostrzeżemy ją i nazwiemy, i będziemy na nią reagować. Charles E. Rosenberg

3 ONKOGENEZA karkinos (gr.) – krab, rak (Hipokrates V/IV w.p.n.e.) onkos (gr.) – masa, ciężar neoplasia (gr.) – nowy twór cancer (łac.) – krab

4 ONKOGENEZA Teoria czterech humorów (Hipokrates V/IV w.p.n.e.) (Galen II w.n.e.)

5 ONKOGENEZA melas chole (gr.) - czarna żółć (Galen II w.n.e.) Rak pochodzi z czarnej żółci bez wyrzutu, a jeżeli humor ten jest szczególnie gęsty, powoduje owrzodzenie. (Thomas Gale XVII w.)

6 ONKOGENEZA Źródło raka: Zła żółć. Złe nawyki. Źli szefowie. Złe geny. Mel Greaves, 2000

7 ONKOGENEZA Teoria komórkowa – wszystkie organizmy żywe zbudowane są z komórek, a wzrost i rozmnażanie wynikają z przemian zachodzących w komórkach. Schleiden i Schwann,

8 ONKOGENEZA Rak jako niekontrolowane namnażanie się komórek, jakby kierowały się własną wolą życia. Virchow, XIX w.

9 ZABURZENIA PODZIAŁU KOMÓREKInicjacja – pojawia się pojedyncza mutacja.

10 MUTACJE Nowotwór zazwyczaj wywodzi się z pojedynczej zmutowanej komórki. Mutacje mogą być 1. wrodzone (10-15%) 2. nabyte - wywołane przez czynniki szkodliwe lub będące dziełem przypadku (85-90%)

11 NAJCZĘSTSZE RODZAJE MUTACJITranzycja Insercja Delecja Translokacja

12 ONKOGENEZA Nabyte uszkodzenia DNA dzieli się na:Uszkodzenia endogenne, spowodowane m.in. przez działanie reaktywnych form tlenu powstających w prawidłowych procesach metabolicznych komórki. Uszkodzenia egzogenne, spowodowane przez takie czynniki, jak: promieniowanie ultrafioletowe (λ=  nm) promieniowanie elektromagnetyczne (X i ) działanie wysokiej temperatury; niektóre wirusy toksyny roślinne mutageny (zwłaszcza związki aromatyczne) radioterapia i chemioterapia

13 ZABURZENIA PODZIAŁU KOMÓREKPromocja – rozwój klonu komórkowego w mechanizmie zaburzeń ekspresji genów.

14 TRANSFORMACJA NOWOTWOROWAHiperplazja – zwiększona liczba komórek, których struktura, budowa, ułożenie, zróżnicowanie nie różnią się od normy

15 TRANSFORMACJA NOWOTWOROWADysplazja – zwiększona liczba komórek o zaburzonej strukturze i ułożeniu Carcinoma in situ – niekontrolowany wzrost liczby nieprawidłowych komórek, które wciąż jednak pozostają w miejscu swego pierwotnego położenia (nie naciekają błony podstawnej)

16 TRANSFORMACJA NOWOTWOROWAProgresja – pojawianie się kolejnych zaburzeń molekularnych, powstają klony zdolne do naciekania i tworzenia przerzutów.

17 ONKOGENEZA Za proces transformacji nowotworowej komórki są odpowiedzialne trzy grupy genów: onkogeny (mutacja powoduje ich aktywację) - pedał gazu w samochodzie się zaciął, ciągle wciśnięty! geny supresorowe (mutacja powoduje deaktywację) – hamulce przestały działać! geny stabilizujące (geny opiekuńcze - naprawa DNA - mutacja powoduje niestabilność genetyczną) - mechanik nic nie warty!

18 ONKOGENEZA proto-onkogeny – pobudzają prawidłowy wzrost komórek i ich podziały, gdy zachodzi mutacja przekształcają się w onkogeny, które prowokują nieprawidłowe/nadmierne podziały komórki anty-onkogeny – hamują podziały komórek, mutacja powoduję utratę tej funkcji, co powoduje nadmierne podziały

19 PROTO-ONKOGENY Kodują białka, które odpowiadają za proliferację, różnicowanie i hamowanie apoptozy: czynniki transkrypcyjne, czynniki kontrolujące replikację DNA, receptory i ich ligandy (czynniki wzrostowe), elementy wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, regulatory cyklu komórkowego Geny dominujące

20 PROTOONKOGENY Protoonkogen staje się onkogenem w wyniku mutacji (mutacje punktowe, translokacje chromosomalne) lub amplifikacji

21 ONKOGENY Powodują nadmierną aktywację białek biorących udział w szlaku aktywującym podziały komórkowe nadekspresję czynnika wzrostu stymulującego kolejne komórki do podziałów powstawanie nieprawidłowych receptorów przekazujących sygnały do wnętrza komórki mimo braku np. czynnika wzrostu

22 PROTOONKOGENY

23 PROTOONKOGENY - Ras Rodzina białek zaangażowanych w transdukcję sygnałów Mutacja obecna w ok % nowotworów, zazwyczaj prowadzi do permanentnej aktywności białka nawet przy nieobecności czynników stymulujących Mutacje punktowe Ras są najczęstszą patologią aktywującą protoonkogeny.

24 GENY SUPRESOROWE - ANTYONKOGENYIch białkowe produkty działają hamująco w procesie proliferacji, regulują cykl komórkowy i różnicowanie się komórek, odpowiadają za stabilność genetyczną (geny mutatorowe: usuwanie źle sparowanych zasad). Geny recesywne - do inaktywacji konieczna jest utrata funkcji obu kopii genu Mutacje inaktywujące powodują nadmierną proliferację.

25 GENY SUPRESOROWE - ANTYONKOGENY.

26 GENY SUPRESOROWE – p53 Białko p53 w prawidłowych warunkach jest nieaktywne dzięki oddziaływaniu z białkiem MDM2. W przypadku uszkodzenia DNA wymagającego naprawy p53 oddysocjowuje od MDM2 (i staje się aktywne dzięki fosforylacji poprzez kinazy aktywowane wskutek uszkodzenia DNA): Zahamowanie cyklu komórkowego (indukcja transkrypcji genu p21, którego produkt hamuje aktywność kompleksu cykliny fazy S z kinazą) Indukcja apoptozy Przy mutacji genu p53 komórka nowotworowa może proliferować pomimo uszkodzeń w DNA

27 GENY SUPRESOROWE – p53, zespół Li-FraumeniWystępowanie wielu nowotworów, m.in.: mięsaków, raka piersi, białaczek, raka kory nadnerczy, guzów mózgu U połowy osób, które odziedziczyły gen ryzyka, choroba nowotworowa ujawnia się przed 40. rokiem życia W > 50% nowotworów sporadycznych spotyka się mutacje genu p53

28 GENY SUPRESOROWE – APC, polipowatość rodzinna1% raków jelita grubego Dziedziczenie autosomalne dominujące Prawie 100% penetracja Pacjenci rozwijają tysiące polipów (2-ga i 3-cia dekada życia) Średnia wieku zachorowania na raka j. grubego 39 lat Przed 45 r.ż. 90% zachoruje na raka j. grubego

29 GENY SUPRESOROWE - RB Retinoblastoma – RB1 gen

30 ONKOGENEZA Uszkodzenie DNA na skutek procesów metabolicznych wewnątrz komórki i czynników środowiskowych, występuje z szacowaną częstością 1 000 do 1 000 000 pojedynczych uszkodzeń cząsteczek DNA na komórkę każdego dnia.

31 ONKOGENEZA Aby komórka prawidłowa zmieniła się w komórkę nowotworową potrzebna jest akumulacja wielu mutacji. Duże znaczenie ma mutacja w genach odpowiedzialnych za proliferację komórki.

32 KONTROLA PROLIFERACJISystem reperacji DNA Apoptoza Ograniczona liczba podziałów komórki

33 GENY REPERUJĄCE DNA geny usuwające błędy powstające podczas replikacji DNA

34 APOPTOZA Apoptoza eliminuje uszkodzone komórki (bo komórki uszkodzone są podatne na mutacje) - rola p53

35 APOPTOZA Produkt genu p53 (białko p53) jest nieaktywne w wielu nowotworach. Skutkuje to tym, że komórki nowotworowe nie umierają, mimo że są nieprawidłowe i powinny ulec apoptozie. Komórki nowotworowe są oporne na apoptozę.

36 OGNANICZONA LICZBA PODZIAŁÓW KOMÓRKIWszystkie komórki mogą dzielić się zaprogramowaną ilość razy. Uwarunkowane jest to obecnością telomerów na końcach chromosomów. Za każdym razem, kiedy komórka dzieli się telomery skracają się.

37 OGNANICZONA LICZBA PODZIAŁÓW KOMÓRKIWiększość komórek umiera z chwilą osiągnięcia wieku określanego tzw. limitem Hayflicka. Część komórek (mniej więcej jedna na 3 mln) zaczyna wytwarzać telomerazę - enzym przeznaczony do rekonstrukcji telomerów, komórka może dzielić się w sposób nieograniczony i staje się komórką nowotworową.

38 ANGIOGENEZA W początkowych fazach procesu nowotworowego guzy zbudowane są ze skupisk komórek nieprzekraczających 1–2 mm3 i pozbawionych naczyń krwionośnych. Substancje odżywcze, czynniki wzrostu oraz tlen dostarczane są głównie w wyniku dyfuzji. W takim stanie nowotwór może pozostawać przez długi czas. Dalszy rozwój guza wiąże się z wykształceniem naczyń krwionośnych umożliwiających wzrost, naciekanie tkanek oraz powstawanie przerzutów.

39 ONKOGENEZA Nowotworzenie wiąże się z zaburzeniami genetycznymi. Za powstawanie nowotworu odpowiedzialne są zarówno dziedziczne jak i somatyczne zaburzenia genetyczne. Nowotwór pochodzi z jednej zmutowanej komórki. Progresja ze zdrowej komórki do inwazyjnego nowotworu zajmuje zazwyczaj około 5-20 lat.

40 CECHY KOMÓRKI NOWOTWOROWEJniekontrolowany wzrost samowystarczalność w zakresie sygnałów wzrostu (proliferacji) ignorowanie sygnałów hamowania proliferacji unikanie apoptozy - samobójstwa komórki stymulowanie angiogenezy zdolność do inwazji tkanek i przerzutowania nieograniczony potencjał replikacyjny – nieśmiertelność

41 ONKOGENEZA Ryzyko zachorowania na raka jest modyfikowane przez cechy wrodzone, styl życia i środowisko, jest też kwestią szczęścia....