1 Pacjent z hemofilią powikłaną inhibitoremWielospecjalistyczny Szpital Miejski im. Józefa Strusia; Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Krystyna Zawilska Pacjent z hemofilią powikłaną inhibitorem Poznań, 16 kwietnia 2011 r.
2 Co to jest inhibitor czynnika krzepnięcia ?Mianem inhibitora lub krążącego antykoagulantu czynnika VIII lub czynnika IX określa się alloprzeciwciała, pojawiające się u części chorych na hemofilię A lub B w odpowiedzi na podawany dożylnie koncentrat cz. VIII lub cz. IX Inhibitor cz.VIII/cz. IX u chorego na klasyczną (wrodzoną) hemofilię nie jest powikłaniem samej choroby, lecz jej leczenia
3 Inhibitor u chorych na hemofilieInhibitory cz. VIII i cz. IX stanowią jedno z najpoważniejszych powikłań hemofilii. W ich obecności krwawienia na ogół nie poddają się leczeniu substytucyjnemu z zastosowaniem koncentratów niedoborowego czynnika krzepnięcia krwi Najczęściej leczenie krwawień w tej grupie chorych opiera się na stosowaniu koncentratów czynników krzepnięcia omijających inhibitor, których koszt wielokrotnie przewyższa cenę koncentratów czynników VIII i IX, a skuteczność w leczeniu krwawień jest mniejsza niż u pacjentów z hemofilią bez inhibitora
4 Inhibitor u chorych na hemofilieu 30% chorych z ciężką hemofilię A (VIII:C <1% normy), u 0,9-7% pacjentów z umiarkowaną i łagodną hemofilią A 76% w wieku < 10 lat - najczęściej w ciągu pierwszych 50 dni ekspozycji na czynnik VIII; drugi szczyt w wieku >50 lat u 1,5 - 3 % chorych na hemofilię B Inhibitor wiąże się z czynnikiem krzepnięcia i hamuje jego aktywność
5 Inhibitor w łagodnej hemofilii (0,9-7% pacjentów)W przypadku wystąpienia inhibitora zaczynają się pojawiać samoistne wylewy krwi, których w łagodnej hemofilii zazwyczaj się nie obserwuje Aktywność niedoborowego czynnika krzepnięcia w osoczu chorego zazwyczaj zmniejsza się do wartości <1% normy
6 Czynniki wpływające na tworzenie się inhibitora u chorych na hemofilię ACzynniki genetyczne – rodzaj mutacji (duże delecje, mutacje nonsensowne, inwersja i translokacja intronów 1-22) Odpowiedź immunologiczna (procesy zapalne, zabiegi operacyjne, reakcja na ciężkie krwawienia, szczepienia) Rodzaj i sposób stosowania koncentratu czynnika krzepnięcia
7 Kiedy wykonywać badania w kierunku inhibitoraPo każdych 10 dniach ekspozycji na cz. VIII/cz. IX lub co 3 miesiące (zależnie co nastąpi wcześniej) aż do osiągnięcia 50 dni ekspozycji na niedoborowy czynnik krzepnięcia Między 50. a 150. dniem ekspozycji - co 3 miesiące, a następnie co 6-12 miesięcy Przed każdą procedurą inwazyjną i zabiegiem chirurgicznym W przypadku nieskuteczności leczenia substytucyjnego z zastosowaniem standardowych dawek niedoborowego czynnika krzepnięcia W łagodnej hemofilii - po każdym intensywnym leczeniu substytucyjnym
8 Diagnostyka hemofilii A powikłanej inhibitoremPrzedłużenie APTT z brakiem korekcji osoczem kontrolnym Aktywność czynnika VIII 0 -1% (n. 70 – 150%) Miano inhibitora czynnika VIII w jednostkach Bethesda (w modyfikacji Nijmegen) 1 j. Bethesda – miano przeciwciał inaktywujące 50% aktywności czynnika VIII w mieszaninie równych ilości osocza badanego i kontrolnego po 2 godz. inkubacji w temp. 37o
9 Klasyfikacja inhibitorów czynnika VIIIW zależności od czasu utrzymywania się : - przemijające - utrzymujące się W zależności od miana - „low responders” - miano inhibitora < 5 j. Bethesda - „high responders” (~50% pacjentów) -miano inhibitora > 5 j. Bethesda)
10 Reakcja anamnestycznaU pacjentów silnie odpowiadających na antygen, którym przez ponad 6-12 miesięcy nie wstrzykiwano niedoborowego czynnika krzepnięcia, miano inhibitora może ulec zmniejszeniu lub nawet zaniknąć W ciągu 5-7 dni po ponownej ekspozycji na antygen, miano inhibitora wzrośnie powyżej 5 j.B./ml. Zjawisko to określa się mianem odpowiedzi anamnestycznej.
11 Kliniczne skutki obecności inhibitora czynnika krzepnięcia w hemofiliiCzęstość krwawień nie wzrasta Krwawienia trudniejsze do opanowania, szczególnie u chorych z wysokim mianem inhibitora - „high responders” Większa chorobowość i śmiertelność Pogorszenie jakości życia
12 Wrodzona hemofilia powikłana inhibitorem - leczenieLeczenie i profilaktyka krwawień Indukcja tolerancji immunologicznej (ITI)
13 Europejskie Zasady Opieki nad Chorym na HemofilięBezpieczne i skuteczne koncentraty czynników krzepnięcia w optymalnych dawkach Chorym na hemofilię należy zapewnić dostęp do bezpiecznych i skutecznych terapii stosowanych w sposób optymalny Leczenie profilaktyczne Osoby z hemofilią powinny mieć dostęp do leczenia profilaktycznego, ponieważ zapobiega ono rozwojowi przewlekłej artropatii lub zmniejsza jej nasilenie. Postępowanie w przypadku obecności inhibitorów Pacjenci muszą mieć zapewniony natychmiastowy dostęp do optymalnych metod leczenia Colvin BT i wsp. Haemophilia 2008;14: 361–374
14 Artropatia hemofilowa „Mój najszczęśliwszy dzień”z zanikami mięśniowymi Marzenie chłopca chorego na hemofilię „Mój najszczęśliwszy dzień”
15 Prawidłowy staw kolanowy Staw kolanowy chorego nahemofilię xxxx xxxxx xxxxx xxxxxx
16 Leczenie krwawień u chorych na wrodzoną hemofilię z inhibitoremInhibitor o mianie < 5 j. B./ml: koncentrat czynnika VIII 50 – 100 j./kg co 8 – 12 h lub w ciągłym wlewie i.v. Docelowa aktywność czynnika VIII > 30 %
17 Inhibitor o mianie > 5 j.B./ml:Leczenie krwawień u chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem – preparaty „omijające” Inhibitor o mianie > 5 j.B./ml: Aktywowane czynniki rodziny protrombiny (aPCC) FEIBA 50 – 100 j.m./kg i.v. co 8 – 24h (dawka maks j.m./kg/d) Rekombinowany aktywny czynnik VII (r-VIIa – NovoSeven) µg/kg i.v. co 2 – 4 h; jednorazowa dawka 270 µg/kg i.v. (preferowany u chorych, u których APCC wywołuje odpowiedź anamnestyczną
18 Leczenie krwawień u chorych na hemofilię powikłana inhibitoremLeczenie wspomagające Kwas traneksamowy (Exacyl) 15 mg/kg p.o. lub i.v. co 8 h. Nie stosować: jednocześnie z aPCC (można stosować miejscowo) w niewydolności nerek w krwiomoczu w zakrzepicy
19 aPCC – FEIBA VH (Baxter AG)Zawiera czynniki „rodziny protrombiny” : czynnik II, VII, IX i X w postaci częściowo zaktywowanej Obecność cz. Xa i VIIa umożliwia ominięcie etapu czynnika VIII i IX, więcej substratów T ½ ~ 4 – 7h Zawiera małe ilości czynnika VIII – reakcja anamnestyczna po 4 – 6 dniach u ~30% pacjentów
20 r - czynnik VIIa (NovoSeven) Novo Nordisk A/SMmmm NovoSeven® Mode of Action Eptacog alfa (activated) r.cz.VIIa w dużym stężeniu bezpośrednio aktywuje cz.X na powierzchni zaktywowanych płytek, co inicjuje „wybuch trombinowy”, niezależnie od cz. VIII i cz. IX. Ten etap jest niezależny od cz. tkankowego „Wybuch trombinowy” powoduje wytworzenie stabilnego skrzepu
21 Profilaktyka krwawień u chorych na hemofilię A powikłaną inhibitoremPacjenci z inhibitorem o małym mianie, „low responders” – infuzje czynnika VIII 3 x/tydz.; zwykle niezbędne są duże dawki Pacjenci z inhibitorem o wysokim mianie, „high responders” – preparaty „omijające”, głównie aPCC (dłuższy T ½)
22 FEIBA w zapobieganiu krwawieniom u pacjentów z hemofilią i inhibitoremFEIBA 50 j./kg 3 x/tydz. przez 12 tyg. Jeżeli nie ma redukcji krwawień o >50% zwiększenie dawki do 85 j./kg 3 x/tydz. przez 12 tyg. Przy odpowiedzi suboptymalnej i krwawieniach w dniach bez toczenia j./kg codziennie Kontrola miana inhibitora co 12 tyg. IX r. rejestracja do profilaktyki w UK, Szwecji, Finlandii,i Norwegii Perry D i wsp. Haemophilia 2010; 16: 80 – 89.
23 aPCC u chorych na hemofilię A powikłaną inhibitorem o wysokim mianie16 chorych, czas leczenia 6 miesięcy aPCC w średniej dawce 77,8 j./kg 1 x/dobę (44% chorych), 2x/dobę (44% chorych) lub co 2. dzień (12% chorych) Wyniki: zmniejszenie o 78% średniej ilości krwawień (p<0,001) w porównaniu z okresem leczenia „na żądanie” Lambert T i wsp. Abstr. of XXII Congress of ISTH, 2009, Boston, PP-TH- 593.
24 Badanie Pro-FEIBA u chorych z inhibitorem czynnika VIIIBadanie prospektywne z grupą kontrolną 25 chorych na hemofilię z inhibitorem o wysokim mianie, mediana wieku 24,7 lata (2,8 – 67,9); (zrandomizowanych 34 chorych) 6 miesięcy profilaktyki – FEIBA 85 j./kg ±15% 3 x/tydz. 3 mies. „wash-out”- toczenia „na życzenie” 6 mies. –toczenia „na życzenie” 85 j./kg ±15% Leissinger CA i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 720
25 Przed włączeniem profilaktyki n=25Badanie Pro-FEIBA Przed włączeniem profilaktyki n=25 „Na życzenie” Profilaktyka p Całk. ilość krwawień/ 6 miesięcy Średnia 14,1 13,1 5,0 <0,0001 Mediana (zakres) 10,0 (3-52) 12,0 (1-29) 4,5 (0-22) Krwawienia dostawowe średnia 12,6 10,9 4,2 10,0 (0-52) 11,0 (0-29) 3,0 (0-18) Leissinger CA i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 720
26 Badanie Pro-FEIBA - bezpieczeństwoStosowanie preparatem FEIBA w dawce 85 j./kg ±15% 3 x/tydz. w profilaktyce krwawień jest dobrze tolerowane, nie powoduje powikłań zakrzepowych Reakcja uczuleniowa u 1 pacjenta Leissinger CA i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 720
27 Badanie Pro-FEIBA - wniosekStosowanie preparatu FEIBA w dawce 85 j./kg ±15% 3 x/tyg. w długotrwałej profilaktyce krwawień u chorych na hemofilię A powikłaną inhibitorem o wysokim mianie powoduje: 62% obniżenie wszystkich krwawień 61% obniżenie wylewów dostawowych w porównaniu z leczeniem „na życzenie” Leissinger CA i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 720
28 Indukcja tolerancji immunologicznej (ITI) w hemofilii powikłanej inhibitoremW latach 70. zaobserwowano, że regularne wstrzyknięcia dużych dawek czynnika VIII mogą doprowadzić do powstania tolerancji odpornościowej (ang. immune tolerance, IT) wobec cz. VIII, stanu równoznacznego z eliminacją inhibitora z krwiobiegu
29 Indukcja tolerancji immunologicznej w hemofilii A z inhibitoremProtokół z Bonn Faza 1: cz. VIII j.m./kg co 12 h + FEIBA j./kg co 12 h Faza 2 : stopniowe zmniejszanie dawki od momentu znormalizowania czasu półtrwania czynnikaVIII Protokół Van Crevelda Dawka neutralizująca: 25 – 50 j.m./kg co 12 h przez 1 – 2 tygodnie Dawka odczulająca: 25 j.m./kg co 48 h do uzyskania tolerancji
30 Indukcja tolerancji immunologicznej w hemofilii BKażdy chory na ciężką hemofilię B, pierwsze 20 wstrzyknięć koncentratu cz. IX powinien otrzymać w warunkach szpitalnych, tak by w przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej możliwe było natychmiastowe wszczęcie postępowania przeciwwstrząsowego
31 wczesne rozpoczęcie indukcji po pojawieniu się inhibitora Czynniki dobrego rokowania przy indukcji tolerancji immunologicznej u chorych z inhibitorem czynnika VIII wczesne rozpoczęcie indukcji po pojawieniu się inhibitora małe miano inhibitora (< 5 j.B.), miano „historyczne” < 200 j.B. stosowanie w indukcji czynników zawierających czynnik von Willebranda (?) stosowanie dużych dawek czynnika VIII, przy których pojawia się wykrywalna aktywność czynnika VIII w osoczu chorego 31
32 Wyniki procedury indukcji tolerancji immunologicznej w hemofilii A powikłanej inhibitoremU pacjentów z korzystnymi czynnikami rokowniczymi, odsetek powodzeń sięga 80 – 90% Niepowodzenie IT w ciężkiej hemofilii A definiuje się jako nie uzyskanie stanu IT oraz nie uzyskanie częściowej odpowiedzi na IT wciągu 33 miesięcy leczenia Jeśli w trakcie indukowania IT w ciężkiej hemofilii A, miano inhibitora nie zmniejsza się o co najmniej 20% w ciągu każdych 6 miesięcy – pomijając pierwsze 3 miesiące leczenia – to należy rozważyć zakończenie terapii
33 Trudne problemy indukcji tolerancji immunologicznej w hemofilii A powikłanej inhibitoremBardzo wysoki koszt Długi, niekiedy kilkuletni okres częstego (nawet co 12 godzin) stosowania koncentratów czynnika VIII Trudności z dostępem żylnym. Jeżeli żyły obwodowe nie zapewniają takiego dostępu, należy założyć cewnik do żył centralnych ( najczęstsze powikłania: zakażenie i zakrzepica)
34 Nowe kierunki badawcze w leczeniu hemofiliiKoncentraty czynników krzepnięcia o przedłużonym czasie działania Koncentraty czynników krzepnięcia pozbawione działania immunogennego – modyfikacja epitopów w domenach A1, A2 i C2 cząsteczki czynnika VIII Ulepszenie technologii uzyskiwania koncentratów czynników krzepnięcia Terapia genowa
35 Dziękuję za uwagę kontakt: