1 Partial Breast Irradiation in 2014: What have we learned from the Randomized Trials? Ivo Olivotto BSc, MD, FRCPC. Professor Radiation oncology – University of Calgary - Canada Ivo Olivotto, MD

2 Irradiación Parcial del Volumen Mamario 2014 Que hemos aprendido de los estudios randomizados? Ivo Olivotto BSc, MD, FRCPC. Professor Radiation oncology – University of Calgary - Canada Dra. Luisa Rafailovici Instituto Nacional del Cáncer Vidt Centro Médico Centro de Radioterapia Gral. San Martín

3 Irradiación del Volumen Mamario Post Cirugía Conservadora  ¿ Porque SI? Reduce la recurrencia local en un 66% Aumenta la sobrevida comparado con cirugía sola La radioterapia es generalmente bien tolerada Pre-RT 5 a Post-RT

4 Irradiación Parcial Acelerada del Volumen MamarioA fines de los 90 y principios del 2000 se desarrollaron técnicas de RT parcial acelerada del volumen mamario “Mayor conveniencia y reducir efectos colaterales” Objetivo Común de las Distintas Técnicas: Irradiar no más del 25% de la mama en menos tiempo

5 Irradiación Parcial Acelerada MamariaBraquiterapia Intersticial Base Balón Radioterapia Externa RT - 3D / IMRT Intra-operatoria TARGIT / ELIOT Irradiación Parcial Acelerada Mamaria Intra Op Electrones Técnicas Braquiterapia: Intra Op kv Fotones HDR Catéteres Semillas Radioactivas Base Balón RT Externa / 3D

6 Irradiación Parcial Acelerada MamariaEl concepto es irradiar en forma parcial la mama en un período más corto (4-5 días) que el tratamiento convencional (6-7 sem) Altas dosis diarias en el lecho de tumorectomía más un margen de 1-2 cm post cirugía conservadora 3.4 Gy x 2 fr. / día  5 días  34 Gy Este enfoque surge como una alternativa al tratamiento standard

7 Radioterapia Externa

8 Irradiación Parcial Acelerada del Volumen Mamario Radioterapia Externa  Estudios Fase III RAPID Ontario Clinical Oncology Group (ASTRO 2012) Dr. Ivo Olivotto J Clin Oncol 2013 V 31 Nº 32 pp IRMA Universidad de Florencia (SABCS 2014) Dr. Lorenzo Livi Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp European Journal of Cancer (2015) 51, 451– 463 NSABP B-39 / RTOG 0413 Resultados pendientes

9 Irradiación Parcial con Radioterapia ExternaRT Volumen 1065 Pacientes 42.5 Gy / 16 o 50 Gy / 25 RAPID  RT-3D 2135 Pacientes R RT Parcial 1070 Pacientes 38.5 Gy / 5 Objetivos Control Local Cosmesis Toxicidad Calidad de vida / Conveniencia 3.85 Gy x 2 fr. / día  5 d  38.5 Gy (Dosis día 7.7 Gy) Seguimiento Medio 36 m I Olivotto, University of Calgari, Canada J Clin Oncol 2013 V 31 pp

10 RAPID Trial  Brazo RT-3D / ParcialTécnica RT-3D / 3-5 campos No coplanares Cavidad quirúrgica más 2 cm CTV 1 cm / PTV 1 cm Restricciones dosimétricas Mama – Pulmón Estricto proceso de QA IMRT estaba permitida 3.85 Gy x 2 fr. / día  5 d  38.5 Gy (Dosis dia 7.7 Gy)

11 Efectos Cosméticos Adversos a 3 Años  Regular / PobreEvalución RT Volumen RT Parcial Diferencia p De Inicio 17 % 19 % 2 % = 0.35 Enfermeras 32 % 13 % < RT oncólogos 35 % 18 % Similares índices de efectos adversos según evaluación por pacientes I Olivotto, University of Calgari, Canada J Clin Oncol 2013 V 31 pp

12 Efectos Cosméticos Adversos a 3 Años  Regular / PobreRT Volumen RT Parcial Peor cosmesis a 3 y 5 años con RT parcial I Olivotto, University of Calgari, Canada J Clin Oncol 2013 V 31 pp

13 Grados de Toxicidad Tardía a 3 AñosRT Volumen RT Parcial Telangiectasias Induración / Fibrosis Dolor mamario Necrosis grasa Toxicidades Todas Toxicidad Tardía G1 - G2  peor con RT Parcial Toxicidad G3  poco frecuente

14 Irradiación Parcial con Radioterapia ExternaRAPID Trial RT / 3D  Conclusiones Bajo índice de RL a 3 años para análisis de efectividad Con la dosis y técnica utilizada de RT externa en este trial “Con APBI peor evolución cosmética G1-2 a 3 años” Un 50% no tuvo cambios cosméticos a 3 años vs estado basal Un subgrupo de bajo riesgo de falla cosmética no se pudo identificar post análisis de parámetros clínicos y dosimétricos I Olivotto, University of Calgari, Canada J Clin Oncol 2013 V 31 pp

15 ¿ Porque Peor Cosmesis con APBI con RT/Externa ?Tendencia a tener peor cosmesis con volúmenes mamario mayores 95 % de la dosis prescripta en V95 (OR = 1.51) No se encontró un corte seguro de efectos no adversos SABCS 2014 I Olivotto, University of Calgari, Canada

16 ¿ Porque Peor Cosmesis con APBI con RT/Externa ?Discusión Tal vez la dosis / fracción puede haber sido muy alta “to hot” Dos mecanismos para comparar la prescripción de dosis Días 25  16  5  36 Gy podría haber sido una mejor dosis para un tratamiento corto “la cosmesis varía con un α/β = 2” SABCS 2014 I Olivotto, University of Calgari, Canada

17 Trial de No Inferioridad  1.5 %RAPID Trial I. Olivotto 2013 Médicos y pacientes son advertidos contra el uso de RT parcial con técnica 3D fuera del contexto de un protocolo de investigación clínica Trial de No Inferioridad  1.5 %

18 Trial de No Inferioridad  1.5 %RAPID Trial I. Olivotto 2013 Médicos y pacientes son advertidos contra el uso de RT parcial con técnica 3D fuera del contexto de un protocolo de investigación clínica Trial de No Inferioridad  1.5 % Limitada evidencia respecto a la seguridad y eficacia de diferentes técnicas de APBI, trials en marcha contribuirán a nivel 1 de evidencia

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20 Irradiación Parcial Acelerada del Volumen Mamario con IMRT vs Irradiación del Volumen Mamario Resultados de Sobrevida a 5 Años de un Estudio Fase III Randomizado Lorenzo Livi Departamento de Radioterapia Oncológica Universidad de Florencia, Italia

21 Irradiación Parcial Acelerada con IMRT vs Irradiación Volumen Mamario Total Radioterapia con Intensidad Modulada (IMRT) Mayor conformación de dosis comparado con técnica 3D Mayor protección de los tejidos sanos Lorenzo Livi Universidad de Florencia, Italia Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509–515

22 Irradiación Parcial Acelerada con IMRT vs Irradiación Volumen Mamario Total # 520 pacientes pT < 25 mm Márgenes > 5 mm Edad > 40 años Seg Medio 5 años Ganglios (-) % Receptores (+) 93 % Luminal A % Lunimal B % Material y Método Lorenzo Livi Universidad de Florencia, Italia Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509–515

23 R Irradiación Parcial Acelerada con IMRT Volumen Mamario50 Gy / 10 Gy  30 fr  2 Gy x fr 6 semanas R Parcial IMRT 30 Gy  5 fr  6 Gy x fr 2 semanas Pacientes altamente seleccionadas con cáncer de mama temprano Objetivo Primario  Recurrencia local Lorenzo Livi Universidad de Florencia, Italia Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509–515

24 Irradiación Parcial Acelerada del Volumen MamarioTécnica IMRT / 4 campos Coplanares Mandatorio Clips quirúrgicos Cavidad quirúrgica más 2 cm CTV 1 cm / PTV 1 cm Restricciones dosimétricas Mama - Pulmón - Corazón Estricto proceso de QA 30 Gy  5 fr  6 Gy x fr  2 semanas Dosis limitada a 3 mm de la piel y 4 mm dentro del pulmón

25 Resultados a 5 Años Según RandomizaciónRecurrencias Volumen Parcial P Homolateral Local Nuevo Cáncer 1.4 % 0.0 % 1.5 % 0.86 0.11 0.063 Metástasis a distancia 1.8 % 0.87 Mortalidad global Cáncer de mama Otras causas 3.4 % 1.6 % 0.6 % 0.057 0.40 0.065 Jayant S Vaidya University College of London Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509–515

26 Conclusiones  Lorenzo Livi IMRT  Volumen Parcial vs Volumen TotalPrimer estudio Fase III de RT / Parcial con técnica de IMRT exclusivamente para la irradiación parcial Con un seg medio de 5 a no diferencia en la R local y SG Con APBI mejor perfil de toxicidad y cosmesis Lorenzo Livi Universidad de Florencia, Italia Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509–515

27 IMRT  Volumen Parcial vs Volumen Total Limitaciones del EstudioBajo número de pacientes Bajo índice de eventos Mayor seguimiento se necesita Lorenzo Livi Universidad de Florencia, Italia Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509–515

28 No hay publicaciones que comparen APBI con 3D vs IMRT

29 * 70.8% RT-3D * 24% MammoSite/similar * 5.2% multicateterRTOG 0413 / NSABP B 39  Resultados Pendientes “Irradiación del Volumen Mamario” # 4300 Volumen Total 50 Gy / 2 Gy Volumen Parcial 34 Gy Boost Opcional BRQ Intersticial / MammoSite RT Tridimensional Conformada * 70.8% RT-3D * 24% MammoSite/similar * 5.2% multicateter

30 Braquiterapia de Alta Tasa de Dosis (HDR)

31 National Institute of Oncology, Budapest - # 258 Pac. RT Parcial con Braquiterapia de Alta Tasa (HDR) Seg Med 10.2 a Sob Libre de R Local a 10 años 95% 94% p=0.77 RIM: 6% vs 5% Seg Med 10.2 Índice de resultados cosméticos excelente / bueno Braquiterapia  81% Grupo Control  63% RT / Volumen  No 3D / IMRT Csaba Polgar National Inst Oncol, Budapest Rad & Oncol 108 (2013)

32 Irradiación Parcial Acelerada del Volumen MamarioTécnicas Intraoperatorias ELIOT TARGIT

33 ELIOT  Electrones Intra-Op Post CCAcelerador exclusivo móvil Solo emite electrones Dosis única de 21 Gy Diferentes energías de electrones 6 a 12 Mev Equivalente a 60 Gy fr standard Tiempo total min (Irradiación + Set up) Umberto Veronesi European Institute of Oncology Lancet Oncol 2013; 14: 1269–77

34 ELIOT  Procedimiento Post-Cirugía ConservadoraEl tejido mamario se moviliza de la fascia del pectoral y de la piel Protección de la pared torácica con discos de plomo Reconstrucción mamaria sobre los discos para exponer la mama a RT Post RT la mama se reconstruye Umberto Veronesi European Institute of Oncology

35 * T <2.5 cm * Edad > 48 * GL (-)RT - Intraop / e-  Significativo Mayor Riesgo de RIM # 1305 Pac - Seg Med 5.8 a Análisis Multivariado Factores de Riesgo HR Tumor > 2 cm 2.24 GL (+) Grado Triple (-) 2.40 Con uno o más factores de riesgo índice de recidivas mayor al 10% * T <2.5 cm * Edad > 48 * GL (-) Recurrencia Mamaria a 5 años 4.4% vs 0.4% p=0.0001 HR : 9.3 Intra-op RT Ext Años Umberto Veronesi European Institute of Oncology Lancet Oncol 2013; 14: 1269–77

36 Con RT intra-op con electrones significativo mayoríndice de RIM vs irradiación del volumen total

37 Targeted Intraoperative Radiotherapy  TARGITDispositivo móvil / Dosis única Rayos blandos de 50 kv fotones 5-7 Gy a 1,0 cm en 1/fracción Rápida atenuación de la energía Quirófano sin protección adicional Tiempo del tratamiento min. Set up 10 minutos Trial de No Inferioridad  2.5 % Jayant S Vaidya University College of London Lancet 2014; 383:

38 Targeted Intraoperative Radiotherapy  TARGIT# 3451 mujeres Seg Medio 2.5 años 33 centros / 11 países Jayant S Vaidya, University College of London Lancet 2014; 383:

39 Pre Anatomía Patológica (Targit en el mismo acto operatorio) 2) Post Anatomía Patológica (Targit en un segundo procedimiento) TARGIT Jayant S Vaidya University College of London Lancet 2014; 383:

40 Targeted Intraoperative Radiotherapy  TARGITEn el protocolo los médicos tenían la libertad de agregar RT externa en aquellos casos que tenían factores AP de riesgo de recurrencia, esperaban que el riesgo sea de ≈ 15% Márgenes libres menores 1 mm Carcinoma lobulillar invasor Componente intraductal extendido G3 - ILV - GL (+)  según centro Jayant S Vaidya University College of London Lancet 2014; 383:

41 Targeted Intraoperative Radiotherapy  TARGITResultados a 5 años RT Parcial RT Total p Recidiva Local 3.3% 1.3% = 0.042 Seguimiento Medio 2.5 años Jayant S Vaidya University College of London Lancet 2014; 383:

42 Recurrencia Local  TARGIT Concurrente vs DiferidoPre Anatomía Patológica CIRUGÍA / TARGIT CONCURRENTE # 2298 Pacientes recibieron TARGIT inmediato junto con la cirugía 22% con factores de riesgo de recaída recibieron RT en volumen mamario en el post-operatorio 2.1 vs 1.1 p=0.31 TARGIT Post Anatomía Patológica CIRUGÍA / TARGIT DIFERIDO # 1153 Pacientes post-cirugía recibieron TARGIT en una segunda cirugía 4% recibió RT en volumen mamario El riesgo de recurrencia local a 5 años fue similar al de pacientes sin RT 5.4 vs 1.7 p=0.069 TARGIT RT/Externa

43 Targeted Intraoperative Radiotherapy  TARGITResultados a 5 años RT Parcial RT Total p Recidiva Local 3.3% 1.3% = 0.042 Con RT intra-op con fotones de 50 kv mayor riesgo de RIM a menos que pacientes de “alto riesgo” recibieran irradiación del volumen mamario post TARGIT Jayant S Vaidya University College of London Lancet 2014; 383:

44 Multiples Trials confirman que la Irradiación del Volumen Mamario reduce la RIM en 2/3  66% Impacto de la RT en Volumen Mamario post-C Conservadora Lancet 2005; 366 pp Sin radioterapia tres veces mayor índice de recurrencia mamaria Resultado confirmado en los once trials randomizados 69% menor riesgo de RL HR 0.31 2p< RT Mejor RT Peor

45 Mi interpretación de los Trials de RT Intra-Op Dr. Ivo OlivottoEn ELIOT y TARGIT, cohorte post AP se incluyeron “mayoría de mujeres de bajo riesgo” El índice de RIM con RT intra-operatorio vs RT en volumen mamario fue significativamente mayor ≥ 3 veces Los índices de RIM de los Trials intra-op son similares a los de selectas pacientes que no reciben RT SABCS 2014 I Olivotto, University of Calgari, Canada

46 R Si el Objetivo es 1 Semana de RT… … UK Fast Forward TrialRT del volumen mamario total randomizado en 3 brazos 40 Gy  15 fr  Gy/día  3 semanas 27 Gy  5 fr  Gy/día  1 semana 26 Gy  5 fr  Gy/día  1 semana Randomizados # 4000 – Seguimiento en marcha R SABCS 2014 I Olivotto, University of Calgari, Canada

47 Conclusiones, Dr. Ivo Olivotto

48 Conclusiones  Si va a Utilizar RT ParcialRT Intra-Operatoria Trata demasiado poco volumen y no agrega valor comparado con observación sin RT RT Externa 3D Dosis no conformada suficientemente con la dosis / fracción utilizada en RAPID Trial Posibilidades 36 Gy / 1 semana  RT Parcial 40 Gy / 3 semanas  Hipofrac. SABCS 2014 I Olivotto, University of Calgari, Canada

49 Conclusiones  Braquiterapia Intersticial de Alta Tasa (HDR)Control local con BRQ HDR fue comparable a RT / volumen Merece evaluación de estudios en marcha Braquiterapia Intersticial de alta tasa Operador dependiente Consume mucho tiempo Requiere staff experimentado El costo puede ser alto Implante permanente de semillas en única fracción sería ventajoso, pero las semillas de Palladium-103 son caras Limitado Nº de centros tienen experiencia SABCS 2014 I Olivotto, University of Calgari, Canada

50 Conclusiones, Dr. I. OlivottoLos trials intra-op sugieren que sería posible identificar pacientes con un riesgo de recurrencia local igual o menor al 4% a 5 años sin radioterapia Esta sugerencia necesita ser validada prospectivamente

51 Gracias por su Atención