1 PATOMECHANIZM AUTOIMMUNIZACJI

2 Tolerancja immunologicznaJest to właściwość układu odpornościowego wyrażająca się brakiem odpowiedzi humoralnej i komórkowej na określony antygen. Autotolerancja jest to tolerancja dotycząca własnych antygenów.

3 Mechanizmy zapewniające autotolerancjęDelecja klonalna Anergia klonalna Sekwestracja autoantygenu -anatomiczna -molekularna Aktywna supresja

4 Delecja klonalna Jest to proces, który prowadzi do śmierci limfocytów zdolnych do rozpoznawania autoantygenów. Podlegają jej: limfocyty T - w grasicy i na obwodzie limfocyty B - w szpiku i na obwodzie

5 Selekcja pozytywna Selekcja negatywnabrak rozpoznania autantygenu MHC I 8+ 8+ 4+8+ rozpoznanie autoantygenu 8+ 4+8+ MHCII 4-8- 4+8+ 4+8+ 4+ Śmierć komórki brak rozpoznania autantygenu 4+8+ 4+ 4+ Brak współpracy z MHC K.dendrytyczne Makrofagi Nabłonek rdzeniowy 4+8+ Śmierć komórki Nabłonek korowy

6 Anergia klonalna Inaktywacja autoreaktywnych limfocytów które uniknęły delecji klonalnej do pobudzenia limfocytow konieczne jest przekazanie „drugiego sygnału” (za pomocą CD28 i CD80) dostarczenie tylko 1 sygnału prowadzi do stanu anergii limfocyta w którym może on produkować niektóre cytokiny ale nie może się dzielić

7 Rola cząsteczek kostymulujących CD28 i CTLA4IL2 CTLA4 CD28 B7 B7 APC APC

8 Mechanizmy zapewniające tolerancję ze strony limfocytów BPoliwalentne antygeny; peptydoglikany Y Y Y Dojrzałe limfocyty B B B Szpik kostny Y IgM Y Y Obwód B Zmostkowanie IgM Duże stężenia rozpuszczalnych autoantygenów Y Y Y B Apoptoza Fagocytoza Y  ekspresji IgM B Delecja klonalna Anergia

9 SEKWESTRACJA AUTOANTYGENUAnatomiczna Molekularna

10 Model sekwestracji molekularnejW irus grasica I F N γ Limfocyt rozpoznają cy epitop „ukryty” Limfocyt rozpoznają cy epitop „dominują cy” Th Th Ujawnienie epitopu „ukrytego” Th Epitopy dominują cy Epitop ukryty Rozpoznanie „ukrytego” epitopu autoantygenu

11 Aktywna supresja Limfocyty T supresoroweSieć przeciwciał antyidiotypowych

12 Przeciwciała antyidiotypoweautoantygen Autoprzeciwciało Teoria sieci antyidiotypowej Jerne’a Przeciwciało antyidiotypowe * mogą naśladować autoantygeny np.tyreotropinę w chorobie Gravesa-Basedowa * niedobór może prowadzić do ujawnienia się objawów - brak regulacji

13 Czynniki zaburzające stan autotoleracjiCzynniki immunologiczne Czynniki genetyczne Ś rodowiskowe H ormonalne

14 Czynniki immunologiczneZaburzenia delecji klonalnej Czynniki zależ ne od autoantygenu Czynniki zależ ne od limfocytów T Czynniki zależ ne od limfocytów B Zaburzenia regulacji antyidiotypowej

15 Zaburzenia delecji klonalnej* wydostanie autoreaktywnych limf T na obwód * mutacje genów kodujących APO1/Fas i APO1/FasL - SLE- krążące zmutowane Fas -antagoniści apoptozy - ch.Hashimoto- ekspresja Fas na tyreocytach

16 Czynniki zależne od autoantygenuZniesienie sekwestracji autoantygenu- np.zawał m. sercowego, pourazowe zapalenia naczyniówki Wzmożona prezentacja autoantygenu- wzrost ekspresji MHC kl II pod wpływem IFN γ colitis ulcerosa, cukrzyca, autoimmunizacyjne zap. Tarczycy Zmiana struktury autoantygenu lekozależna postać SLE, wpływ zapalenia i urazów

17 Czynniki zależne od limfocytów TDewiacja immunologiczna Reakcja krzyżowa między autoantygenem a antygenem egzogennym Zaburzenia supresji miastenia, zapalenie tarczycy, SM, DM brak produkcji Ts w stosunku do DNA w S LE Zaburzenia zależne od cytokin  IL2 i IL2R - SLE, twardzina, SM

18 Reakcje krzyżowe pomiędzy autoantygenem a antygenem egzogennymEgzogenny, reaktywny krzyż owo antygen Autoantygen Autoreaktywna komórka B Th Th POMOC KomórkaTh swoista dla antygenu egzogennego Brak komórki Th * adenowirus A2 i białka mieliny - SM * ant p69 kom.β trzustki i albumina mleka krowiego - DM t I UWAGA: korelacja z odpowiednim haplotypem H LA!

19 Y Y Dewiacja immunologiczna B SLE miastenia gravis RZS SM DM t I IL10Th1 Th2 SLE miastenia gravis RZS SM DM t I IL10 IFNγ IL4 IL5 B Aktywacja makrofagów Y eozynofil Komórka tuczna Y

20 Zaburzenia zależne od limfocytów BAktywacja poliklonalna -lipopolisacharyd -EBV -HSV -HIV -Trypanosoma cruzi Zaburzenia funkcji limfocytów B

21 Superantygeny i poliklonalna aktywacja limf BTh Y Superantygen TCR Y Poliklonalna aktywacja: - EBV - H I V - LPS - HSV MHC II B APC * Superantygeny- antygeny, które stymulują klony limfocytów T o różnej swoistości antygenowej

22 Czynniki genetyczne Geny głównego układu zgodności tkankowej - warunkują eliminację limf autoreaktywnych w grasicy - wpływają na prezentację antygenu limfocytom T Inne geny: -geny kodujące TCR-RZS, SLE -geny dla APO1/Fas i Fas L -geny kodujące składowe dopełniacza C2, C4

23 Czynniki środowiskoweInfekcje bakteryjne - reakcja krzyżowa (białkoM paciorkowców i miozyna, Klebsiella i HLA B 27) -superantygeny bakteryjne-toksyny gronkowca Infekcje wirusowe -reakcja krzyżowa -poliklonalna aktywacja limfocytów B

24 Rola zakażeń wirusowych w indukcji autoimmunizacjiCytokiny promują cytotoksyczność NK Tc IFN γ Th IFNα/β Aktywowany limf Th nie potrzebuje pomocy profesjonalnych APC NK Th Uszkodzenie komórek i uwalnianie autoantygenów Wzrost ekspresji MHC II i prezentacja autoantygenu limf Th Komórki zaraż one wirusem

25 Rola zakażeń wirusowych w indukcji autoimmunizacjiReakcja krzyż owa * H BV i mielina * Polio i AchR Efekt cytotkosyczny W irus B Y Ekspresja białek wirusa na komórkach- „stygmat obcoś ci” Aktywacja poliklonalna

26 Czynniki hormonalne Większa częstość występowania chorób autoimmunologicznych u kobiet Podwyższony poziom estrogenów u kobiet z chorobami autoimmunologicznymi Estrogeny zwiększają syntezę IFNγ - wzrost ekspresji MHC kl II

27 Podział chorób autoimmunologicznychZe względu na występowanie autoantygenu * narządowo swoiste * układowe Ze względu na patomechanizm *zależne od limf CD4+ *zależne od kompleksów immunologicznych *zależne od przeciwciał

28 Choroby narządowo swoisteChoroba Hashimoto Choroba Gravesa-Basedowa Niedokrwistość złośliwa Choroba Addisona Cukrzyca typu I Miastenia Stwardnienie rozsiane

29 Choroby układowe SLE Twardzina Zapalenie skórno-mięśnioweZespół Sjogrena Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Pierwotna marskość żółciowa Niedokrwistość autoimmunohemolityczna

30 ANA (przeciwciała przeciwją drowe)HOMOGENNY TYP Ś W I ECEN IA przeciwko kompleksowi: DNA-histon OBWODOWY TYP Ś W I ECEN IA przeciwciała przeciwko dwuniciowemu DNA, natywnemu DNA (dsDNA) PLAMISTY TYP Ś W I ECEN IA przeciwciała przeciwko rozpuszczalnym antygenom jąder komórkowych - ENA Sm-toczeń z zajęciem OUN i błon surowiczych RNP-MCTD Ro, La - zesp Sjogrena ACA- CREST, twardzina Scl 70 p/topoizomerazie 1 -twardzina układowa Inne Przeciwciała przeciwko jądrowemu RNA - jąderkowy twardzina i SLE AMA p/ mitochondrialne-choroby wątroby pierwotna marskość żółciowa ANCA p/cytoplazmie neutrofilów-wszystkie choroby autoimmunologiczne z zajęciem naczyń

31

32 Hashimoto

33

34 RZS

35 RZS

36 Guzki reumatoidalne

37 Czynnik reumatoidalny

38

39 Autoprzeciwciała Przeciwciała narzą dowo swoistep/komórkom ściennym żołądka- niedokrwistość złośliwa p/mięśniom szkieletowym -miastenia p/komórkom mięśnia sercowego- Zesp Dresslera gorączka reumatyczna czynnik Castle’a- niedokrwistośc złośliwa p/AchR- miastenia p/błonie komórkowej kłębków nerkowych- z. Goodpasture’a p/płytkowe

40 Podział ze względu na patomechanizmChoroby zależne od autoreaktywnych limfocytów T CD4+ cukrzyca typu I, choroba Hashimoto, SM Choroby zależne od autoprzeciwciał ch. Gravesa-Basedowa, miastenia Choroby zależne od tworzenia się kompleksów immunologicznych SLE

41 Choroby zależne od przeciwciałMakrofag Neutrofil Fagocytoza Y Y Y Y Y Y Y Opsonizacja autoantygenów - niedokrwistość autoimmunohemolityczna Niszczenie tkanki- z.Goodpasture’a Ig pobudzające Y Y Y Y Ach R Y Płytka motoryczna Niszczenie receptora- miastenia gravis Nadczynność tarczycy- ch.Gravesa-Basedowa

42 Zapalenia naczyń Zróżnicowana grupa chorób, u podłoża których leży proces zapalny toczący się w naczyniach krwionośnych. Często objawy są nieswoiste, podobne i trudne do zróżnicowania Zapalenia naczyń Pierwotne o podłożu autoimmunologicznym Wtórne związane z - infekcjami - chorobami tkanki łącznej ( SLE i RZS)

43 Podział zapaleń naczyńSkórne leukocytoklastyczne zapalenie naczyń Choroba Schonleina Henocha Mikroskopowe zapalenie naczyń Ziarniniak Wegenera, zespół Churga- Straussa Guzkowe zapalenie tętnic Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic, z. Takayasu

44 Kiedy podejrzewać zapalenie naczyń?objawy niedokrwienia, zwłaszcza wielonarządowe u młodych osób objawy dysfunkcji wielu narządów objawy ogólnoustrojowe gorączka, męczliwość, utrata masy ciała niezniekształcające zapalenia stawów GZT, WG,ChS mononeuropatia GZT, ChS, WG zmiany nerkowe zawały nerek GZT, ZT, rzadziej ChS, WG kłębuszkowe zapalenie nerek WG, ChS, Sch-H zmiany skórne livedo reticularis GZT, ChS, WG zmiany nekrotyczne plamica w każdym z wyjątkiem zapaleń dużych naczyń ChS zespół Churga Straussa WG ziarniniak Wegenera Sch-H Zespół Schonleina Henocha ZT zespół Takayasu GZT guzkowe zapalenie tętnic

45 Ziarniniak Zmiany nekrotyczne Livedo reticularis Plamica

46 Zapalenia naczyń diagnostykaWykluczenie innych chorób Wiek, obraz kliniczny Badania laboratoryjne Biposja, arteriografia

47 Diagnostyka różnicowazatorowość zakrzepica miażdżyca zespół antyfosfolipidowy ch. nowotworowe choroby tkanki łącznej

48 Zapalenia naczyń diagnostykaWykluczenie innych chorób Wiek, obraz kliniczny Badania laboratoryjne Biposja, arteriografia

49 Zespół Schonleina HenochaDzieci Osoby młode Zespół Takayasu Ziarniniak Wegenera guzkowe zapalenie tętnic Churg Strauss Średni wiek Starszy wiek Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic

50 Zapalenia naczyń diagnostykaWykluczenie innych chorób Wiek, obraz kliniczny Badania laboratoryjne Biposja, arteriografia

51 Badania laboratoryjneMorfologia, CRP, enzymy wątrobowe, kreatynina, badanie ogólne moczu posiew krwi w celu wykluczenia infekcji czynnik reumatoidalny- zapalenia naczyń w przebiegu kolagenoz ANA ANCA diagnostyka w kierunku inf HCV, HBV, HIV

52 ANCA- przeciwciała przeciw cytoplazmie neutrofilówp-ANCA c-ANCA Przeciw metyloproteinazie w zespole Churga Straussa mikroskopowe zapalenie naczyń kłębuszkowe zapelenia nerek Przeciw proteinazie 3 90% pacjentów z ziarniniakiem Wegenera

53 Zapalenia naczyń diagnostykaWykluczenie innych chorób Wiek, obraz kliniczny Badania laboratoryjne Biposja, arteriografia

54 Zespół Churga Straussa4 kryteria 7 - astma - eozynofilia >10% - dodatni wywiad alergiczny - mono/polineuropatia - zwiewne nacieki w RTG płuc - zmiany w zatokach - pozanaczyniowe nacieki eozynofilowe- biopsja

55 Ziarniniak Wegenera - zapalenie błony śluzowej jamy ustnej lub nosa-zmiany w RTG klatki piersiowej - nieprawidłowy obraz w badaniu ogólnym moczu- erytrocyturia >5wpw -ziarniniaki w badaniu histopatologicznym biopsji

56

57 Zespół Schonleina -Henocha- wybroczyny na skórze podczas palpacji -wiek<20 lat -angina abdominalis -ziarniniaki w ścianie naczyń

58 Guzkowe zapalenie tętnic- utrata wagi >4kg - livedo reticularis - ból lub tkliwość jąder - ból mięsni - polineuropatia - RR>90 mmHg??? - podwyższony mocznik/kreatynina - zakażenie HBV - zmiany w arteriografii- tętniaki zwężenia tt. trzewnych - obecnośćPMN w biopsji małych średnich tętnic -

59