1 PERSONALIZANDO EL TRATAMIENTO EN TNEP. Definiendo una secuencia óptimaSESIÓN 18 TUMORES DIGESTIVOS II: TUMORES PANCREÁTICOS Dra Paula Jimenez Fonseca SºOncología Médica. Hosp Univ Central Asturias. Oviedo

2 OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEPLocalización: páncreas vs intestino Índice proliferativo/agresividad: Ki67/SLP Extensión tumoral: hígado y resecabilidad Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST? SECUENCIA y sinergismo MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y mantenimiento

3 Sunitinib, Pazopanib, SorafenibAMG 479 HER1,2-3 VEGF Bevacizumab Pertuzumab Erlotinib Sunitinib, Pazopanib, Sorafenib C-MET AMG706 Dovitinib Cabozantinib INC280 GDC0980 LY SSA Pasireotide BYL719 BKM120 pS6K LDE225 Everolimus Temsirolimus MEK162 CDK4/CDK6 BEZ235 LY MK-2206 Palbociclib Temozolomide Modified from Capdevila J, et al. Cancer Discovery 2011

4 OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEPLocalización: páncreas vs intestino Índice proliferativo/agresividad: Ki67/SLP Extensión tumoral: hígado y resecabilidad Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST? SECUENCIA y sinergismo MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y mantenimiento

5 1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP

6 1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEPSLP: 11.4 m RO: 9.3% Sunitinib Estudio de Raymond y col: Sunitinib mg/día vo vs placebo en TNEP bien diferenciados en progresión. Nº: 171 pacientes (cierre prematuro por eficacia antes de alcanzar tamaño muestral). SLP: 11.4 meses, HR: 0.42, p< Respuestas: 9.3%.

7 1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEPSLP: 11.4 m RO: 9.3% SLP: 11 m RO: 4.8% Everolimus Nº: 410 pacientes. SLP: 11.0 meses, HR: 0.35, p< Respuestas: 5%.

8 1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP204 ptes. Octreoscan G≥2 (escala Krenning) No: IFN, QT, TAE en 6 m previos 45% TNEP SLP en pancreáticos: 12.1m placebo, 29.7m lanreotide p=0.064 HR=0.58 [IC95%: ] Análogos Somatostatina ASS

9 1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEPESQUEMA Nº RR (%) SLP (meses) SG (meses) Toxicidad G3-4 PUBLICACIÓN 5FU + Estreptozotocina 33 45* 6.9 16.8 >41% Moertel, 1992 Estudio fase III Doxorrubicina + Estreptozotocina 36 69* 20 26.4 >nefro y leuco Capecitabina + Temozolamida 30 80 MGMT- 18 92% 2a 12% Strosberg, 2009

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11 OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEPLocalización: páncreas vs intestino Índice proliferativo/agresividad: Ki67/SLP Extensión tumoral: hígado y resecabilidad Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST? SECUENCIA y sinergismo MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y mantenimiento

12 Análogo Somatostatina2. OPTIMIZANDO: Ki67 - SLP Sunitinib Everolimus Análogo Somatostatina Quimioterapia: Platino + VP16 204 ptes. Ki Ki67 >20%

13 Análogo Somatostatina2. OPTIMIZANDO: Ki67 - SLP Supervivencia libre progresión: precisión, predictor Quimioterapia Sunitinib Everolimus Análogo Somatostatina 204 ptes. Ki Ki67 >20%

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15 OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEPLocalización: páncreas vs intestino Índice proliferativo/agresividad: Ki67/SLP Extensión tumoral: hígado y resecabilidad Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST? SECUENCIA y sinergismo MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y mantenimiento

16 3. OPTIMIZANDO: extensión y resecabilidadResecables LIMITADA AL HÍGADO Irresecable T. locales hepáticas: embolización: TAE, TACE radioembolización ablativas: radiofrecuencia crioablación Resecable ENFERMEDAD EXTENSA Irresecable Radionúclidos: Estado general Fx renal, hematológica Accesibilidad Carecen ensayo clínico

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18 4. OPTIMIZANDO: nuevas dianas4. Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST? SECUENCIA y sinergismo MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y mantenimiento

19 4.1 OPTIMIZANDO: eficaciaCambio en tamaño < con citostáticos que con QT. Más en TNEP: progresión lenta, muy vascularizados y heterogéneos. RECIST no adecuado para medir las respuestas a sunitinib No recoge los cambios biológicos, en densidad, perfusión y necrosis. Dreyer C, ESMO 2012, Poster 1163 y Solis P, SEOM 2014, PD-254: Respuesta en TNEP con sunitinib: Choi: 75% (15% densidad y 10% tamaño), RECIST: <10%. TC con 2 fases RM

20 4.1 OPTIMIZANDO: eficacia- criterios CHOI

21 4.2 OPTIMIZANDO: secuenciaResistencia a anti-VEGFR, activación rutas alternativas mediadas por factores de crecimiento, FGF/FGFR, HGF/MET y TGFR-beta mTOR interviene en esta cascada, everolimus buena alternativa a la progresión a sunitinib. Estudio Pazonet, Grande y col. ESMO2014: análisis de subgrupos mostraron un beneficio clínico y en SLP de pazopanib en 1ª línea o tras ITK sugiriendo que la secuencia ITK-mTOR podría ser una buena alternativa en TNEP. Estudios fase II en cáncer renal, RECORD-3 y ESPAN: sunitinib -everolimus tendencia a > SLP y SG. Ensayo clínico SEQTOR: secuencia QT-Everolimus

22 4.2 OPTIMIZANDO: secuencia Pazonet: Grande y col. ESMO 2012

23 4.2 OPTIMIZANDO: secuenciaBIOMARCADORES Respuesta a Sunitinib VEGF-A (VEGF) > sVEGFR-2, -3, c-KIT < VEGF-C > 1º, después < CTC endoteliales Progenitores, SDF-1alfa Comorbilidad - perfil toxicidad Diarrea, hematológica, vascular Mucositis, hiperglucemia, neumonitis Investigación: ensayos abiertos Sunitinib: SALSUN Everolimus: SEQTOR Experiencia del clínico Análogo de somatostatina: funcionantes - mantener

24 4.3 OPTIMIZANDO: dosis y mantenimientoMetaanálisis sunitinib: > SLP y SG con máxima intensidad de dosis y tratamiento hasta progresión. TNEP: 17% discontinuación por toxicidad 31% reducción de dosis: intensidad de dosis 91.3% 30% interrupciones Varias toxicidades revierten/se controlan con el tiempo. Toxicidades limitantes de dosis: astenia y sd palmo-plantar Toxicidades prevenibles y tratables: diarrea, HTA e hipotiroidismo J.W. Valle et al. Cancer Treatment Reviews 2014

25 4.3 OPTIMIZANDO: sunitinib, calidad de vida40 –40 CICLOS Cambios en calidad de vida Sunitinib Placebo Vinik A, et al. Oral presentation at the 46th Annual Meeting (ASCO), Chicago, IL, USA, June 4–6, (Abstract 4003) En los 10 1º ciclos en 83% pacientes: 8 meses de tratamiento No overall difference was noted between treatment arms in the global HRQoL (EXCEPTO EN DIARREA IMPACTO SUTEN); cognitive, emotional, physical, role, and social functioning domains; or in other symptoms and scales either at baseline or any other time point, with the exception of diarrhea

26 4.3 OPTIMIZANDO: toxicidadG1-2 G3-4 G3-4

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28 OPTIMIZANDO: resumen ANTIDIANA SUNITINIB EVEROLIMUS LANREOTIDE FÁRMACOINTENSIDAD DOSIS EVALUACIÓN RESPUESTAS SECUENCIA Y SINERGIA TUMOR LOCALIZACIÓN EXTENSIÓN Y RESECABILIDAD Ki67 y tiempo a progresión PACIENTE COMORBILIDAD TOLERANCIA PREFERENCIAS

29 Optimizando

30 No hay retos imposibles sino decisiones acertadasLa vía del éxito en la oncología y en la vida viene de la lucha, esfuerzo y superación. Muchas gracias por su atención

31 Discontinuación por toxicidadFÁRMACO SUNITINIB EVEROLIMUS LANREOTIDE EFICACIA: RECIST ¿? RECIST: 9.3% CHOI >>> RECIST: 4% RR TC de perfusión RECIST: <5% bioquímica o/y clínica SLP, mejor objetivo 11.4 meses 11 meses Población favorable (84% 1ª línea, 96% sin PE): >18 m SECUENCIA Antiangiogénico-antimTOR: renal, estudios preclínicos No Fx: combinar y mantener a la progresión ¿? Intensidad dosis Discontinuación por toxicidad 91.3% 17% (prevención y manejo) 86% 17% Mantenida dada la escasa toxicidad PERSONALIZAR Respuesta *** Patología pulmonar y trastornos metabólicos severos Insulinoma Patología cardiovascular descompensada Tumores funcionantes Tumores sin progresión Octreoscan grado ≥2 (escala Krenning) Pacientes frágiles