1 Podstawowe problemy w diagnostyce chorób wątrobyProf. dr hab. Janusz Cianciara Instytut Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych Akademii Medycznej w Warszawie
2 Wywiad – istotne informacje!Nadużywanie alkoholu Leki potencjalnie hepatotoksyczne Paraleki, witaminy, zioła Podróże Cukrzyca, otyłość, nadwaga Przetaczanie krwi (przed 1992 r) Przyjmowanie narkotyków drogą dożylną Choroby występujące rodzinnie
3 Przebieg choroby Bardzo często bezobjawowy – od fazy ostrej choroby do marskości wątroby Często bez żółtaczki! Brak wspólnych objawów charakterystycznych dla przewlekłej choroby wątroby świąd skóry (PBC) vasculitis (zakażenie HCV) dyskomfort w pr. podżebrzu (duża wątroba – stłuszczenie, choroba alkoholowa) Osłabienie, przewlekły zespół zmęczenia, bóle mięśniowe i stawowe !
4 Badania w diagnostyce chorób wątrobyMorfologia krwi, liczba płytek krwi Bilirubina całk. i zw. AST, ALT, ALP, GGT, CK HBsAg, DNA HBV, anty-HCV, RNA HCV Lipidogram Glikemia na czczo Kwas moczowy
5 Badania w diagnostyce chorób wątrobyWysycenie transferyny - Fe/TIBC Ceruloplazmina Białko całkowite i proteinogram Czas protrombinowy, INR ANA, ASMA, AMA, anty-LKM, anty-SLA TSH Usg z Dopplerem CT NMR
6 Diagnostyka obrazowa USG z Dopplerem Zmiany ogniskoweStłuszczenie wątroby Rozrost podścieliska – włóknienie Przepływy w żyłach wątrobowych Przepływ w żyle wrotnej
7 Badania wirusologiczne - HBVW Polsce około osób jest zakażonych HBV Nie wykrycie HBsAg w surowicy nie wyklucza zakażenia HBV U około 10% osób HBsAg (-), anty-HBc (+) można wykryć DNA HBV Znaczenie poziomu wiremii DNA HBV (PCR) Patologia pozawątrobowa – vasculitis (np. kłębkowe zapalenie nerek)
8 Badania wirusologiczne - HCVW Polsce około osób jest zakażonych HCV Stwierdzenie anty-HCV w surowicy wymaga badania RNA HCV U osób z zaburzeniami odporności anty-HCV mogą być nie wykrywane (zakażeni HIV, hemodializowani) U < 1% zakażonych nie stwierdza się RNA HCV w surowicy (PCR) – badanie RNA HCV w wątrobie i limfocytach krwi Przeciwciała anty-HCV wykrywa się po 2 – 4 tyg. trwania choroby, a nie od zakażenia
9 Pozawątrobowe objawy zakażenia HCVzwiązek pewny mieszana krioglobulinemia (vasculitis) kłębkowe zapalenie nerek guzkowe zapalenie tętnic zespół suchości błon śluzowych
10 Pozawątrobowe objawy zakażenia HCVzwiązek prawdopodobny autoimmunologiczne zapalenie tarczycy małopłytkowość anemia aplastyczna porfiria skórna późna liszaj płaski włóknienie płuc
11 Poziom bilirubiny Większość chorób wątroby przebiega bez żółtaczkiPierwsze badanie poziomu bilirubiny – oznaczenie bilirubiny całk. i związanej Często hiperbilirubinemie czynnościowe Marskość wątroby przez lata bez żółtaczki Stan podżółtaczkowy – zły objaw rokowniczy w marskości wątroby Żółtaczka nie jest wykładnikiem cholestazy
12 Poziom bilirubiny Izolowany wzrost poziomu bilirubiny nie związanej ( z kwasem glukuronowym) to najprawdopodobniej zespół Gilberta
13 Aktywność ALT i AST Aktywność ALT – wątrobaAktywność AST – wątroba nerki mózg mięśnie (↑kinaza kreatynowa,CK) „Makro-AST”
14 ALT i AST – stopień uszkodzenia wątrobyAktywność ALT i AST wykładnikiem procesu zapalno-martwiczego w wątrobie, a nie uszkodzenia funkcji wątroby! Przykłady: ciężkie alkoholowe zapalenie wątroby ALT 200 – 400 IU/l - marskość wątroby 60 – 100 IU/l szybki spadek aktywności ALT w masywnej martwicy hepatocytów – hepatitis fulminans
15 Nonalcoholic fatty liver (NAFL) - ALTPrzewlekłe podwyższenie aktywności ALT bez uchwytnych przyczyn u osoby nie nadużywającej alkoholu to najczęściej: stłuszczenie wątroby (NAFL) lub niealkoholowe stłuszczenie wątroby z zapaleniem (NASH)
16 Aktywność ALT i AST Wirusowe zapalenia wątrobyOstre wzw A, ALT>AST wartości > 2000 IU/l Ostre wzw B, ALT>AST wartości ALT , AST 300 – 600 IU/L Ostre wzw C, ALT >AST, wartości IU/l lub znacznie wyższe Aktywność ALT i AST może szybko obniżać się u chorych z nadostrym zapaleniem wątroby - masywną martwicą (zły objaw prognostyczny)
17 Wysokie wartości aktywności ALT i ASTOstre uszkodzenie miąższu wątroby - ostre niedokrwienie wątroby (wstrząs, niewydolność krążenia, posocznica) ostre wirusowe zapalenie wątroby uszkodzenia toksyczne, często AST>ALT
18 Nieznaczny wzrost aktywności ALTCzęsto: stłuszczenie wątroby (choroba metaboliczna) stłuszczenie wątroby z zapaleniem przewlekłe zapalenie wątroby etiologii wirusowej, polekowej lub toksycznej autoimmunologiczne zapalenie wątroby Rzadko: hemochromatoza choroba Wilsona choroby ogólnoustrojowe – celiakia, kolagenozy, niedoczynność tarczycy
19
20 Naturalny przebieg zakażenia HCVALT U/L 400 300 włóknienie CIRRHOSIS 10% 200 70-80% 100 10-20% 40 5 10 15 20 YEARS
21 Przewlekle podwyższona aktywność ALT(n=354) (wgPrzewlekle podwyższona aktywność ALT(n=354) (wg. Ramesh i Sanyal, Journal of Hepatology, 2005) Rozpoznanie % NASH 34 NAFLD 32 Zapalenie kryptogenne 9 Polekowe 7,6 Zdrowa wątroba 5,9! Alkohol 2,8 AIH 7 inne 22!
22 Fosfataza alkaliczna Izoenzymy: wątroba, kości, jelito, łożyskoWyższe wartości normy u dzieci i młodzieży Wyższe wartości od 3 trymestru ciąży Nadczynność tarczycy Niewydolność krążenia Lymphoma Choroba Pageta
23 Fosfataza alkaliczna Podwyższona aktywność FANacieki lub ziarniniaki w wątrobie: gruźlica sarkoidoza zakażenia grzybicze lymphoma
24 Przydatność oznaczania aktywności FAAktywność FA nie różnicuje pomiędzy cholestazą zewnątrzwątrobową i wewnątrzwątrobową Koniecznie oznaczanie obu parametrów zarówno FA i GGT Izolowany wzrost FA - problem pozawątrobowy Wzrost FA i GGT- problem hepatologiczny
25 ɣ - glutamylotransferaza - GGTPodwyższone wartości: BMI (otyłość, nadwaga) ! choroba metaboliczna ! - stłuszczenie wątroby ↑TGL, ↓ HDL, cukrzyca - nadużywanie alkoholu primary biliary cirrhosis - PBC, primary sclerosing cholangitis - PSC
26 Stłuszczenie wątroby Najczęściej bezobjawowy wzrost transaminazNiekiedy hepatomegalia Dyskomfort w prawym podżebrzu Niekiedy męczliwość, znużenie Objawy zespołu metabolicznego Wykluczenie innych chorób Biopsja wątroby?
27 Przyczyny stłuszczenia wątroby:Zespół metaboliczny otyłość, cukrzyca Alkohol Leki :glikokortykoidy, tamoxifen, amiodaron, diltiazem, inhibitory proteazy (HAART) Zakażenie HCV (genotyp 3a) Przewlekłe choroby zapalne (RZS, SLE)
28 Polekowe uszkodzenie wątrobyWyniki badań biochemicznych są uzależnione od rodzaju uszkodzenia wątroby: - cholestatyczne - miąższowe - mieszane
29 Toksyczne-polekowe uszkodzenie wątrobyPrzy uszkodzeniu bezpośrednim a) objawy krótko po przyjęciu leku b) zjawisko powtarzalne i przewidywalne c) toksyczność zależy od dawki d) bez objawów alergicznych e) uszkodzenie hepatocytów, zwykle bez cholestazy
30 Uszkodzenie polekowe - immunoalergiczneUszkodzenie immunoalergiczne a) objawy po tygodniach, rzadziej po miesiącach b) uszkodzenie nieprzewidywalne c) często wysypka, eozynofila, gorączka d) poprawa po odstawieniu leku (2-3 tyg.) e) brak poprawy po odstawieniu – inna patologia
31 -----------------------------------------Aktywność AlAT, FA i GGT w różnych postaciach polekowego uszkodzenia wątroby Uszkodzenie ALT FA GGT hepatocytów > 2 x N N N cholestatyczne N > 2 x N > 2 x N mieszane > 2 x N > 2 x N > 2 x N
32 Hemochromatoza Najczęstsza dziedziczna choroba wątrobyChoroba w pełni rozwinięta: brunatne przebarwienie skóry (80%) marskość wątroby (70%) cukrzyca (55%) artropatia (45%) uszkodzenie mięśnia sercowego (20%) częściej chorują mężczyźni
33 Hemochromatoza Poziom wysycenia transferyny → Fe/TIBC > 45%Podwyższone stężenie ferrytyny w surowicy Złogi żelaza w obrazie hist.pat. wątroby Cukrzyca, artropatia, choroby serca Badania genetyczne - mutacja genu HFE na chromosomie 6
34 Choroba Wilsona Recesywna autosomalna choroba genetycznanajczęściej pomiędzy 5 a 25 rokiem życia, rzadziej > 30 do 40 rż. obniżony poziom ceruloplazminy < 10 mg/dl wzmożone dobowe wydzielanie miedzi z moczem pierścień Kaysera-Fleischera (nie zawsze) hemoliza – w ostrej niewydolności wątroby zróżnicowany obraz kliniczny badania krewnych
35 Autoimmunologiczne zapalenia wątrobyAutoimmunologiczne zapalenie wątroby Typ I, II, III ɣ-globuliny, ANA, SMA, anty- LKM, SLA-LP, ANA i SMA ≥ 1 : 160 (IFL) Duża wartość badania hist.pat. wątroby Primary biliary cirrhosis (PBC) AMA, IgM ↑, GGTP ↑, FA ↑, AST>ALT Primary sclerosing cholangitis (PSC) GGTP ↑FA ↑
36 Autoimmunologiczne zapalenie wątroby typu I i IINajczęściej kobiety, w wieku dojrzewania lub w okresie menopauzy Miano ANA i SMA ≥ 1:160 (IFL) Współistniejące choroby z autoagresji (np. choroba tarczycy, stawów) Poprawa po podaniu glikokortykosteroidów U kobiet w wieku 50 – 80 lat przebieg zwykle łagodny, często poziom gamma globulin prawidłowy i brak autoprzeciwciał !
37 Cholestaza Zapalenie wątroby z cholestazą: toksyczne lub polekowe uszkodzenie wątroby, PBC, PSC Podwyższone wartości - GGT fosfataza alkaliczna kwasy żółciowe cholesterol całk. ( z wyjątkami) Wzrost poziomu bilirubiny nie jest wykładnikiem cholestazy
38 Pierwotna żółciowa marskość wątroby - PBCNajczęściej kobiety, w okresie menopauzy Stany podżółtaczkowe, świąd skóry Wysokie wartości GGTP i FA Obecność autoprzeciwciał AMA W 5% przypadków obecne tylko anty-M2 Podwyższone stężenie IgM Dobra skuteczność preparatów UDCA
39 Pierwotnie stwardniające zapalenie dróg żółciowych - PSCPostępujące zwężenie dróg żółciowych Rozpoznanie zwykle pomiędzy rż. Częściej u mężczyzn Świąd skóry, żółtaczka, zapalenie dróg żółciowych Wzrost aktywności FA, GGT Przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofili 30% pacjentów ma chorobę zapalną jelit (colitis ulcerosa) ECPW Cholangiocarcinoma ( antygen CA 19 – 9)
40 Alkoholowa choroba wątrobyWywiad?, nadużywanie alkoholu? Kobiety > 20g czystego alkoholu /dobę, mężczyźni > 30g/dobę Wysoka aktywność GGT (szybka normalizacja po odstawieniu alkoholu) AST>ALT, leukocytoza Duża objętość krwinki czerwonej (MCV) Stłuszczenie i zapalenie wątroby Niedokrwistość, polineuropatia, drżenie włókienkowe, bezsenność
41 Trudne przypadki diagnostyczneMożliwość występowania kilku czynników uszkadzających wątrobę u jednego pacjenta np.: przewlekłe zapalenie wątroby typu C autoimmunologiczne zapalenie wątroby t. II stłuszczenie wątroby polekowe uszkodzenie wątroby Leczenie?
42 Trudne przypadki diagnostyczneZespoły nakładania, np.: - pzw C / AIH - pzw C / zespół metaboliczny - PBC / AIH - PSC / AIH leczenie?
43 Co to znaczy uszkodzenie wątroby?Badanie tzw. prób wątrobowych dotyczy zwykle ALT, AST, GGT, FA Są to wykładniki procesu zapalno-martwiczego, a nie zaburzeń funkcji wątroby Badania funkcji wątroby – zdolność do syntezy białek: albumin i czynników krzepnięcia zdolność do metabolizowania leków np. test z aminopiryną
44 Upośledzenie funkcji wątrobyUszkodzenie wątroby Co to znaczy nie stosować określonego leku przy uszkodzeniu wątroby? Upośledzenie funkcji wątroby - ocena wydolności wątroby: synteza czynników krzepnięcia ( II, V, VII, X – półokres trwania około 24 godzin) synteza albumin poziom mocznika poziom amoniaku
45 Hipoalbuminemia Obniżony poziom albumin: marskość wątroby białkomocz (np. zespół nerczycowy) alkoholowa choroba wątroby niedożywienie Poziom albumin może być prawidłowy w ostrej niewydolności wątroby (półokres trwania tygodnie)
46 Przewlekła choroba wątroby - w każdym przypadkuOcena stopnia nasilenia zmian zapalno-martwiczych – aktywność choroby oznaczenia biochemiczne badania immunologiczne i wirusologiczne biopsja wątroby Ocena stopnia zaawansowania włóknienia badania biochemiczne? biopsja wątroby USG i gastroskopia (żylaki przełyku) Ustalenie przyczyny choroby