1 Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków.Dr n. med. Agnieszka Śliwińska, Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej , Uniwersytet Medyczny w Łodzi
2 Plan seminarium Procesy LADME Parametry farmakokinetyczneNiepożądane działania leków (ADR), efekt uboczny (AE) Rodzaje działań niepożądanych leków Klasyfikacja działań niepożądanych leków wg. Rawlins’a Klasyfikacja FDA leków stosowanych w ciąży Zgłaszanie działań niepożądanych leków
3 nauka o leku FARMAKOLOGIA wpływ organizmu na lek FARMAKOKINETYKA wpływ leku na organizm FARMAKODYNAMIKA
4 PROCESY FARMAKOKINETYCZNE LADMEUWALNIANIE (Liberation) WCHŁANIANIE (Absorption) DYSTRYBUCJA (Distribution) METABOLIZM (Metabolism) WYDALANIE (Excretion) ELIMINACJA
5 Procesy farmakokinetyczneUWALNIANIE WCHŁANIANIE DYSTRYBUCJA METABOLIZM WYDALANIE
6 UWALNIANIE Uwalnianie substancji czynnej z preparatu, który został wprowadzony do organizmu, etapy: Rozpad (tabletki, kapsułki) Uwolnienie substancji czynnej z tabletki Rozpuszczenie w płynach ustrojowych Przebieg tych procesów zależy głównie od czynników technologicznych
7 Procesy farmakokinetyczneUWALNIANIE WCHŁANIANIE DYSTRYBUCJA METABOLIZM WYDALANIE
8 Wchłanianie Procesy związane z przejściem leku z miejsca podania do krążenia ogólnego Najczęściej przez przewód pokarmowy po podaniu doustnym żyła wrotna EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA żyły wątrobowe TKANKI I NARZĄDY
9 Efekt pierwszego przejściaIntensywność metabolizowania leku w czasie pierwszego przepływu przez wątrobę Może wykluczyć doustną drogę podawania leku lub sprawić, że dawka podawana doustnie jest dużo większa niż równoważna jej dawka podawana dożylnie Drogi podania: doustna do tętnicy wątrobowej lub żyły wrotnej doodbytnicza (częściowo)
10 Efekt pierwszego przejściaPrzykłady leków o dużym efekcie pierwszego przejścia: propranolol, metoprolol, acebutolol nifedypina, werapamil nitrogliceryna ASA, paracetamol petydyna, morfina lidokaina
11 Wchłanianie Pozostałe drogi podania leku: dożylna podskórnadomięśniowa doodbytnicza donosowa podjęzykowa wziewna na skórę do worka spojówkowego
12 Wchłanianie Czynniki determinujące wybór drogi podania leku: - właściwości fizykochemiczne leku - oczekiwany początek działania leku - docelowe miejsce działania leku - stan ogólny pacjenta - wiek pacjenta
13 Przechodzenie leków przez błony biologiczneDyfuzja bierna, ułatwiona, przez pory rozpuszczalność w tłuszczach pH wielkość cząsteczki Transport aktywny za pośrednictwem nośników Pinocytoza
14 Dostępność biologiczna (F) (biodostępność)Ułamek dawki substancji leczniczej, który dostaje się w formie aktywnej farmakologicznie do krążenia ogólnego po podaniu pozanaczyniowym oraz szybkość, z jaką ten proces zachodzi
15 Czynniki determinujące dostępność biologiczną;droga podania (po podaniu dożylnym = 1 (100%) właściwości fizykochemiczne preparatu – warunkują szybkość i ilość substancji czynnej uwolnionej z postaci leku (rozpuszczalność, lipofilność, stopień zjonizowania, masa cząsteczkowa, substancje pomocnicze) stan fizjopatologiczny organizmu (zmiany pH lub motoryki przewodu pokarmowego, choroby przewodu pokarmowego lub wątroby) efekt pierwszego przejścia interakcje pomiędzy lekami lub lekiem i treścią pokarmową w miejscu wchłaniania
16 Dostępność biologicznaBezwzględna porównanie badanego leku podanego pozanaczyniowo z tym samym lekiem podanym donaczyniowo EBA = Względna porównanie preparatu badanego z preparatem standardowym o znanej dostępności biologicznej EBA - Extend of Bioavailability D iv. x AUC po. D po. x AUC iv. Ds x AUCb Db x AUCs s – preparat standardowy b – preparat badany
17 Podsumowanie Obliczyć biodostępność teofiliny podanej dożylnie (F= 100%) w dawce 80 mg w postaci aminofiliny. Aminofilina ulega we krwi deestryfikacji w wyniku czego powstaje 80% teofiliny (aktywna) oraz 20% etylenodiaminy (nieaktywna). Obliczyć biodostępność leku podanego doustne w dawce 100 mg, z czego wchłonięciu uległo 80% dawki, a w wyniku efektu pierwszego przejścia 20% dawki wchłoniętej uległo zmetabolizowaniu do nieaktywnych metabolitów. W Jakim celu oblicza się względną dostępność biologiczną?
18 Rozwiązanie F = 80 mg x 0,8 = 64 mg teofilinyF = 100 mg x 0,8 x 0,8 = 64 mg Preparaty tego samego leku mogą różnić się biodostępnością w efekcie może dojść do niepowodzenia terapeutycznego (niższa F) lub wystąpienia objawów toksycznych (wyższa F)
19 Wykorzystując rycinę omów wchłanianie felodypiny
20 Oceniane parametry farmakokinetyczneAUC (Area under the Curve) - pole pod krzywą stężenia leku we krwi zależne od czasu Cmax Stężenie leku w osoczu Cmax - stężenie maksymalne T- Cmax - czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego AUC T- Cmax Czas ~
21 Oceniane parametry farmakokinetyczneStężenie leku w osoczu MTC Cmax zakres stężeń terapeutycznych MEC MTC – Minimal Toxic Concentration (minimalne stężenie toksyczne) MEC – Minimal Effective Concentration (minimalne stężenie terapeutyczne) Czas ~
22 Procesy farmakokinetyczneUWALNIANIE WCHŁANIANIE DYSTRYBUCJA METABOLIZM WYDALANIE
23 Dystrybucja Proces rozmieszczania leku w płynach i tkankach organizmuCzynniki warunkujące dystrybucję: szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki (pojęcie kompartmentu) szybkość transportu przez błony biologiczne wiązanie z białkami
24 Kompartment To zespół tkanek, narządów lub płynów ustrojowych, w których lek i jego metabolity są rozmieszczone homogenicznie KOMPARTMENT CENTRALNY (PŁYTKI) Stężenie leku natychmiast osiąga stan równowagi ze stężeniem we krwi KOMPARTMENT TKANKOWY (GŁĘBOKI) Lek osiąga stan równowagi stężeń z kompartmentem centralnym po upływie czasu od zakończenia dystrybucji osocze Mózg Serce Wątroba Nerki Erytrocyty Inne tkanki dobrze ukrwione Tkanka tłuszczowa Skóra Mięśnie Inne tkanki słabiej ukrwione MODEL JEDNOKOMPARTMENTOWY MODEL DWUKOMPARTMENTOWY
25 Objętość dystrybucji VdHipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której po równomiernym rozmieszczeniu lek miałby stężenie takie jak we krwi Vd bezwzględna - wyrażana w litrach Vd względna – wyrażana w litrach/kilogram Vd = A/C A – ilość leku w organizmie [mg] C - stężenie leku we krwi [mg/L]
26 Objętość dystrybucji znaczenie praktyczneVd = 5l - dystrybucja ograniczona jest do krwi Vd = 10-20l - przenikanie leku do płynów zewnątrzkomórkowych Vd = 25-35l - przenikanie leku do płynów wewnątrzkomórkowych Vd = 40l - rozmieszczanie we wszystkich płynach organizmu Vd > 100l - lek silnie kumuluje się w tkankach
27 Objętość dystrybucji znaczenie praktyczneObliczenie dawki nasycającej A = Vd x C Dawka nasycająca (Ld) = Vd – objętość dystrybucji Ct – stężenie terapeutyczne BW – masa ciała w kg F – dostępność biologiczna Vd x Ct x BW F
28 Wiązanie z białkami - jest nieaktywny farmakologicznieOdwracalny proces powstawania kompleksu lek-białko Znaczenie kliniczne ma wówczas, gdy stopień wiązania leku z białkami jest większy niż 80% Lek związany z białkami: - jest nieaktywny farmakologicznie - nie może przechodzić przez błony biologiczne - nie ulega metabolizmowi - nie może być wydalony Zmniejszenie stopnia wiązania leku skutkuje: wzrostem siły działania leku skróceniem czasu działania leku
29 Stopień wiązania leku z białkami zależy od:stężenia leku (wysycenie miejsc wiążących już w zakresie stężeń terapeutycznych dla salicylanów, fenylbutazonu, kwasu walproinowego, prednizolonu) powinowactwa leku do miejsc wiążących stężenia białek (wydolność nerek, wątroby, wiek, stan odżywienia itp...) obecności substancji egzogennych (leki, trucizny środowiskowe) i endogennych (kwasy tłuszczowe, bilirubina, mocznik, hormony) pH osocza (spadek wiązania np. barbituranów z białkami w kwasicy)
30 Przykłady leków o dużym stopniu wiązania z białkami:Pochodne kumaryny Chlorpropamid Fenylobutazon Salicylany Sulfonamidy Penicyliny
31 Procesy farmakokinetyczneUWALNIANIE WCHŁANIANIE DYSTRYBUCJA METABOLIZM WYDALANIE
32 Metabolizm Podstawowe miejsce - jelita wątrobaSzereg procesów biochemicznych, których głównym celem jest unieczynnienie leku oraz ułatwienie jego eliminacjI z organizmu Podstawowe miejsce Pozostałe: - jelita - nerki - śledziona - skóra - płuca - osocze - mięśnie wątroba
33 Metabolizm
34 Metabolizm - inaktywacji leku macierzystegoProcesy I fazy prowadzą do: - inaktywacji leku macierzystego - aktywacji proleku do czynnej farmakologicznie postaci (enalapril) - powstania metabolitu aktywnego farmakologicznie (imipramina) - powstania metabolitu toksycznego (paracetamol) Procesy II fazy prowadzą zwykle do powstania związków nieczynnych farmakologicznie
35 Czynniki wpływające na metabolizm lekówWiek pacjenta: - Noworodki – niedojrzały układ mikrosomalny - Małe dzieci – przyspieszony metabolizm - Chorzy w wieku podeszłym – zmniejszenie aktywności enzymów mikrosomalnych Płeć (mężczyźni metabolizują szybciej) Stany chorobowe (niewydolność krążenia, marskość wątroby) Interakcje lekowe Czynniki genetyczne
36 Izoenzymy cytochromu P-450Najważniejsze: CYP 1A2 CYP 2C9 CYP 2C19 CYP 2D6 CYP 2E1 CYP 3A4 Czynniki warunkujące aktywność izoenzymów: - polimorfizm genetyczny - indukcja i inhibicja
37 Znaczenie kliniczne indukcji i inhibicjizmiana siły działania stosowanego induktora / inhibitora i innych stosowanych jednocześnie leków Indukcja: → osłabienie siły działania i skrócenie czasu działania w przypadku metabolitów nieaktywnych lub mniej aktywnych → wzrost siły działania w przypadku metabolitów bardziej aktywnych → możliwość działania toksycznego innych stosowanych jednocześnie leków w przypadku odstawienia induktora po uprzedniej korekcji ich dawki
38 Leki a izoenzymy cytochromu P-450Inhibitory Cymetydyna Propranolol Erytromycyna Doustne leki antykoncepcyjne Ciprofloksacyna Sok z grapefruita Induktory Alkohol etylowy Barbiturany Nikotyna Rifampicyna
39 Procesy farmakokinetyczneUWALNIANIE WCHŁANIANIE DYSTRYBUCJA METABOLIZM WYDALANIE
40 Wydalanie Procesy związane z usuwaniem leku z organizmuDrogi wydalania: Przez nerki (większość leków) Z żółcią (makrolidy, glikozydy) Ze śliną (fenytoina) Z powietrzem wydychanym (alkohol, środki znieczulenia ogólnego) Z potem (witamina B1)
41 Poprzez zmianę pH moczu można wpłynąć na proces wydalania leków przez nerkiAlkalizacja moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych kwasów (ASA, barbiturany, sulfonamidy) Zakwaszanie moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych zasad (kodeina, morfina, chinina)
42 Klirens leku (Cl) Objętość osocza całkowicie oczyszczonego z leku w jednostce czasu przez narząd eliminujący ten lek z organizmu Cl = K x Vd Klirens całkowity ClT = ClR + ClH + ClX Przykład Propranolol ClT=849 ml/min, ClH = 840 ml/ml, ClR = 8 ml/min
43 Biologiczny okres półtrwaniaCzas, po upływie którego stężenie leku we krwi, po zakończonej dystrybucji zmniejsza się o połowę Pozwala określić odstępy dawkowania leków t½ = t½ = 0,693 K 0,693 x Vd Cl
44 Biologiczny okres półtrwania zależy od:czynniki genetyczne płeć wiek wydolności układu krążenia, wątroby i nerek stan enzymów mikrosomalnych wątroby
45 Stała eliminacji (K) Cl VdOkreśla szybkość usuwania określonej porcji leku z kompartmentu centralnego jako konsekwencji metabolizmu i wydalania K reprezentuje również frakcję objętości dystrybucji, która zostaje oczyszczona z substancji leczniczej w jednostce czasu K = K – stała eliminacji Cl – klirens leku Vd – objętość dystrybucji Cl Vd
46 Dawka podtrzymująca Ld = Cl x Cssp x T F Cl - klirens lekuCssp – stężenie stacjonarne leku T - odstęp dawkowania F – dostępność biologiczna Cl x Cssp x T F
47 Stężenie stacjonarne Stan równowagi pomiędzy ilością leku wprowadzanego do organizmu i przez niego wydalanego (metabolizm + eliminacja) Uwarunkowane głównie przez podawanie kolejnych dawek leku oraz klirens leku Spadek klirensu może stwarzać ryzyko przedawkowania!!! Jest ono osiągane po 4-5 okresach t½ od podania pierwszej dawki
48 Farmakokinetyka Liniowa - szybkość procesów farmakokinetycznych jest proporcjonalna do stężenia leku Nieliniowa - szybkość procesów farmakokinetycznych zmienia się wraz ze zmianą stężenia leku w sposób nieliniowy
49 Farmakokinetyka liniowazależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki C2 Stężenie leku w osoczu C1 D1 D2 Podana dawka leku
50 Farmakokinetyka liniowazależność szybkości procesów farmakokinetycznych od stężenia leku w osoczu Szybkość procesów farmakokinetycznych Stężenie leku w osoczu
51 Charakterystyka procesów przebiegających według kinetyki liniowejt½, Vd, Cl jest stały, niezależny od dawki AUC jest proporcjonalne do dawki stężenie w stanie stacjonarnym jest proporcjonalne do dawki
52 Farmakokinetyka nieliniowazależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki C2 Stężenie leku w osoczu C1 D1 D2 Podana dawka leku
53 Farmakokinetyka nieliniowazależność szybkości procesów farmakokinetycznych od stężenia leku w osoczu wysycenie enzymów i białek transportujących!!! Szybkość procesów farmakokinetycznych Stężenie leku w osoczu
54 Charakterystyka procesów przebiegających według kinetyki nieliniowejszybkość procesów eliminacji nie jest proporcjonalna do stężenia leku t½ ulega wydłużeniu wraz ze wzrostem dawki AUC i stężenie w stanie stacjonarnym nie jest proporcjonalne do ilości leku
55 Zagrożenia wynikające z kinetyki nieliniowej! niewielkie zmiany dawkowania mogą prowadzić do ujawnienia działania toksycznego ! eliminacja i osiągnięcie stanu stacjonarnego mogą wydłużać się w sposób nieoczekiwany
56 Leki podlegające prawom kinetyki nieliniowejSalicylany Fenytoina Prednizolon Dikumarol Teofilina Winkrystyna TLPD (po przedawkowaniu)
57 Podsumowanie 1.Obliczyć dawkę nasycającą digoksyny dla mężczyzny o masie 70 kg, mając następujące dane Vd = 7,3 L/kg, Ct = 1,5 ng/mL, F = 0,62, BW = 70 kg
58 Rozwiązanie Dawka nasycająca = Vd x Ct x BW/F =7,3 [L/kg] x 1,5 [mg/L] x 70 kg / 0,62 = 1,2 mg
59 Działania niepożądane leków
60 Farmaksologia nauka zajmująca się objawami niepożądanymi działania leków
61 Działanie niepożądane (ADR - adverse drug reaction)Każda szkodliwa i niezamierzona reakcja organizmu występująca po zastosowaniu leku w dawkach przeciętnie stosowanych zgodnie ze wskazaniami (które służą zapobieganiu, diagnozie lub leczeniu)
62 Efekt uboczny/ zdarzenie niepożądane (AE adverse event)Każda niepożądana reakcja, występująca u pacjenta lub osoby biorącej udział w badaniu klinicznym, niezależnie od tego czy jest uznana za związaną z danym lekiem, czy też nie.
63 Działanie toksyczne Powstaje w wyniku przedawkowania leku (przekroczenie maksymalnej dawki leczniczej)
64 Czynniki sprzyjające wystąpieniu ADR- Cechy leku: właściwości fizykochemiczne, farmakokinetyczne, farmakodynamiczne, postać leku, stosowana dawka, częstość i droga podawania oraz interakcje z innymi lekami. - Cechy osobnicze chorego: - fizjologiczne: wiek, płeć, masa ciała, uwarunkowania genetyczne, ciąża, wysiłek fizyczny, sposób odżywiania - patologiczne: choroby współistniejące - uczulenie na leki - stosowanie używek: alkohol, tytoń - szkodliwy wpływ środowiska
65 Klasyfikacja kliniczna działań niepożądanych Rawlins’aReakcje typu A Reakcje typu B Reakcje typu C Reakcje typu D Reakcje typu E
66 Działanie niepożądane leków typu A (drug actions)Przewidywalne - zależne od właściwości farmakologicznych leku Interakcje międzylekowe odwracalne i ustępują już po obniżeniu dawki stanowią 70-80% wszystkich działań niepożądanych Przykłady: kaszel po zastosowaniu inhibitorów konwertazy angiotensyny.
67 Działanie niepożądane leków typu B (patient reactions)Nieprzewidywalne - reakcje niezależne od dawki i mechanizmu działania leku często o podłożu immunologicznym, o lekkim lub ciężkim przebiegu, nawet zagrażające życiu Stanowią 20-25% działań niepożądanych reakcje alergiczne, które mogą być: ostre i przenoszone przez immunoglobuliny typu IgE lub IgG (wstrząs anafilaktyczny, reakcje skórne) wynikiem procesów autoimmunologicznych (układowy toczeń rumieniowaty) reakcją typu Arthusa, przenoszoną przez immunoglobuliny IgG i IgM (do tej grupy należy choroba posurowicza) wynikiem dziedzicznych skłonności czy cech np. deficyt dehydrogenazy glukozo-6 fosforanowej, nietypowy metabolizm, kumulacja toksycznych metabolitów
68 Różnice pomiędzy niepożądanymi działaniami leków typu A i BTyp A Typ B możliwe do przewidzenia nieprzewidywalne zwykle zależne od dawki rzadko zależne od dawki występują często występują rzadko rzadko są powodem zgonu związane z wyższą w stosunku do typu A częstością zgonów zmniejszone nasilenie lub ustąpienie po zmniejszeniu dawki zwykle wymagają przerwania podawania leku
69 Działanie niepożądane leków typu C (not true drug actions)Reakcje występujące często przy podawaniu określonego leku, ale nie można jednoznacznie powiązać ich z tym lekiem Przykłady: zakrzepica u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne.
70 Działanie niepożądane leków typu D (retarded actions)Reakcje pojawiające się z opóźnieniem Przykłady: działanie teratogenne talidomidu, uszkodzenie serca po antracyklinach (nawet po 15 latach od zakończenia leczenia)
71 Działanie niepożądane leków typu EReakcje występujące po nagłym odstawieniu leku, powodujące zaostrzenie objawów choroby ponad poziom na którym te objawy byłyby, gdyby leku w ogóle nie zastosowano Przykłady: zwiększenie poziomu gastryny prowadzące do wyrzutu HCl w żołądku po odstawieniu antagonistów receptorów H2 w żołądku
72 Rodzaje działań toksycznychDziałanie hepatotoksyczne Działanie nefrotoksyczne Działanie kardiotoksyczne Działanie ototoksyczne Działanie teratogenne Działanie karcynogenne
73 Działanie hepatotoksyczneUszkodzenie hepatocytów i wątroby najczęściej w wyniku biotransformacji leków zachodzącej przy współudziale cytochromu P450 Objawia się podwyższonym stężeniem AspAT i AlAT lub stanem zapalnym Paracetamol przyjmowany w dawkach przekraczających dawki lecznicze może tworzyć metabolity o silnym działaniu hepatotoksycznym, uszkodzenie wątroby może nastąpić gdy wyczerpane zostaną zasoby glutationu wątrobowego niezbędnego do unieszkodliwienia toksycznego metabolitu N-acetylobenzochinoiminy, proces ten może być nasilony w przypadku równoczesnego podania związków będących induktorami układów enzymatycznych wątroby
74 Działanie nefrotoksyczneNerki jako narząd odpowiedzialny za wydalanie leków lub ich metabolitów w szczególny sposób narażony jest na szkodliwe działanie leków Objawia się to: zagęszczeniem moczu, zwiększeniem stężenia leku w kanalikach nerkowych Szkodliwe może byś również krystalizacja leku w wyniku zmiany pH moczu Leki wykazujące działanie nefrotoksyczne: Antybiotyki aminoglikozydowe – jako związki o silnym charakterze zasadowym wiążą się z fosfoinozytolowymi fragmentami błon cewki nerkowej oraz tworząc kompleksy zaburzają czynność komórek i prowadzą do ich martwicy Diagnostyczne środki cieniujące – zwiększenie radiologicznych środków uszkadza cewke nerkową Kontrolę funkcji nerek należy prowadzić w przypadku terapii lekami przeciwnowotworowymi, przeciwwirusowymi, immunosuupresyjnymi Działanie nefrotoksyczne jest zwykle odwracalne
75 Działanie kardiotoksyczneWydłużenie odstępu QT w EKG co jest związane z wpływem leków na kanały potasowe w kardiomiocytach, prowadzące do zaburzenia kurczliwości mięśnia sercowego predysponujących do arytmii komorowych, migotania komór i nagłej śmierci Przykłady: leki z grupy fluorochinolonów, antybiotyki makrolidowe, neuroleptyki Antybiotyki antracyklinowe generują tworzenie wolnych rodników hydroksylowych w wyniku przemiany chinonów do hydrochinonów, które powodują peroksydację lipidów i zaburzają czynność błon komórkowych (wpływ na wymianę Na+ i Ca2+). Wzrost stężenia Ca2+ wewnątrz kardiomiocytów zaburza kurczliwość i rytm serca
76 Działanie ototoksyczneDegeneracja komórkowa lub upośledzenie czynności ucha wewnętrznego Antybiotyki aminoglikozydowe (gentamycyna, streptomycyna, tobramycyna) tworzą trwale kompleksy, które zaburzają funkcję komórek nabłonka zmysłowego ślimaka w wyniku ich kumulacji w limfie ucha środkowego (może pojawić się już po kilku dniach leczenia) Cytostatyki, szczególnie związki platyny również uszkadzają narząd słuchu ( nawet u 30% leczonych)
77 Działanie rakotwórcze (Działanie karcynogenne )może wystąpić dopiero po dłuższym okresie utajenia leki rakotwórcze: niektóre środki cieniujące, leki stosowane w nadczynności tarczycy, cytostatyki, uretany, sulfonamidy, izoniazyd, estrogeny i gryzeofulwina karcynogeny genotoksyczne (mutageny) - działają bezpośrednio na DNA, pobudzają transformację nowotworową przez zmiany w protoonkogenach lub genach supresorowych. karcynogeny epigenetyczne - nie powodują uszkodzeń genetycznych lecz zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia nowotworu w wyniku nieprawidłowego różnicowania komórek
78 Działanie embriotoksyczne, embriopatiew okresie organogenezy zarodka (okres embrionalny - do 60 dnia ciąży), ciężkie uszkodzenia i/lub obumarcie płodu leki embriotoksyczne: cytostatyki, talidomid inne czynniki: niedobór kwasu foliowego, różne związki chemiczne
79 Działanie teratogenne ("potworotwórcze" od teratos - potwór), fetopatiew okresie rozwoju płodu (okres płodowy - od 60 dnia ciąży do porodu) Uszkodzenie płodu i powstanie ciężkich wrodzonych wad rozwojowych leki teratogenne: cytostatyki, leki przeciwpadaczkowe, retinoidy, alkohol (najczęstsza przyczyna!), antybiotyki (penicylina, tetracykliny), sulfonamidy, talidomid (środek nasenny).
80 Zwiększone ryzyko poronieniawystępuje po zastosowaniu prostaglandyn, alkaloidów sporyszu i środków wywołujących znieczulenie ogólne
81 Zgłaszanie działań niepożądanychZgłoszenia spontaniczne od przedstawicieli zawodów medycznych Okresowe raporty firm farmaceutycznych dotyczące bezpieczeństwa produktu leczniczego
82 Zgłaszanie działań niepożądanychJest obowiązkiem każdego pracownika opieki zdrowotnej, jak również farmaceuty Zobowiązują do tego następujące akty prawne: Ustawa z dnia 5 grudnia 1996 o zawodzie lekarza, Ustawa z dnia 6 września 2001 Prawo Farmaceutyczne, Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 17 lutego 2003 w sprawie monitorowania bezpieczeństwa produktów leczniczych, Dyrektywa Unii Europejskiej 2001/83/EC Działanie niepożądane powinno być zgłoszone podmiotowi odpowiedzialnemu za wprowadzenie na rynek leku lub substancji, a w przypadku niemożności jego ustalenia do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Zgłoszenia krajowe są następnie przekazywane do międzynarodowej bazy danych, która mieści się w Uppsali w Szwecji
83 Żółta Karta
84 Formularz CIOMS
85 Okresowe raporty firm dotyczące bezpieczeństwa (PSUR – Periodic Safety Update Report)Przez pierwsze 2 lata – co 6 miesięcy Przez następne 3 lata – co 12 miesięcy Następnie ewentualnie co 5 lat przy odnowieniu rejestracji