1 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoKazimierz Tomczykiewicz Klinika Neurologiczna WIM

2 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoNeuropatie obwodowe powstają na skutek rozstroju czynności i struktury obwodowych neuronów czuciowych, ruchowych i autonomicznych

3 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoGłówne przyczyny neuropatii to: ucisk trąd cukrzyca i inne choroby układowe zaburzenia dziedziczne stany zapalne przebiegające z demielinizacją niedokrwienie zaburzenia paraneoplastyczne stany niedoborowe zatrucia

4 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiego

5 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiego

6 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiego

7 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiego

8 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiego

9 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiego

10 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiego

11 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiego

12 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiego

13 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiego

14 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoStimulus Site Lat1 ms Lat2 Amp uV A1: Wirst 2.5 3.0 16 A2: Elbow A3: Axilla Stimulus Site Dist mm Diff ms CV m/s Index-Wirst 160 2.5 64 Wirst-Elbow Elbow-Axilla

15 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoStimulus Site Lat1 ms Dur Amp mV Area mVms A1: Wirst 3.4 5.6 10.6 34.1 A2: Elbow 6.9 5.5 9.8 32.1 A3: Axilla A4: Erb’s point Stimulus Site Dist mm Diff ms CV m/s Temp oC Wirst-Elbow 200 3.5 57 Elbow-Axilla Axilla-Erb’s point

16 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoPolineuropatia występuje u około 5% pacjentów ze szpiczakiem mnogim Najczęstsze powikłania neurologiczne szpiczaka mnogiego są związane z: uciskiem rdzenia kręgowego i korzeni spowodowane destrukcyjnymi zmianami w obrębie kręgów

17 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoPrzyczyna neuropatii w szpiczaku mogą być: zaburzenia w składzie krwi (szczególnie w zespole POEMS – polineuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein and skin changes) bezpośredni ucisk na korzenie odkładanie się depozytów lekkich łancuchów (amyloidosis), kryoglobulinemia mechanizmy autoimmunologiczne 

18 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoObjawy kliniczne neuropatii U większości chorych łagodna, dystalna, czuciowo-ruchowa neuropatia Rzadziej neuropatia czysto ruchowa W 30-40% szpiczak powikłany jest amyloidozą u tych chorych występuje większe prawdopodobieństwo bolesnych dyzstezji, zaburzeń czucia bólu i temperatury – spowodowane uszkodzeniem włókien cienkich

19 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoWystępowanie polineuropatii w przebiegu szpiczak powoduje dodatkowo ograniczenie możliwości jego leczenia, ponieważ wiele leków używanych w leczeniu może wywoływać lub zaostrzać już istniejącą neuropatię Udowodniono, że polineuropatia wpływa negatywnie na jakość życia u chorych ze szpiczakiem 

20 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoPrzykładami leków które stosowane są w leczeniu szpiczaka, a które związane są z wywoływaniem neuropatii to: vinkrystyna, związki zanieczyszczone platyną (głównie o znaczeniu historycznym) Leki współcześnie używane w leczeniu to talidomid i bortezomib (inhibitor proteasomów) Wraz z wprowadzeniem tych leków do leczenia jatrogenne uszkodzenie układu nerwowego stało się głównym powodem wystąpienia neuropatii

21 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoNiestety obecne wiedza na temat patofizjologii tych nowych form neuropatii jest wciąż ograniczona Wiadomo między innymi, że czynniki wywołujące zależą od używanych leków, historii choroby (np. istnienia cukrzycy, alkoholizmu), długości trwania leczenia i dawki leku

22 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoCavaletti i współ. wykazał, że bortezomib wywoływał znamienną, zależną od dawki redukcję szybkości przewodzenia we włóknach czuciowych z wyzdrowieniem w ciągu kilkunastu tygodni Badania nerwu kulszowego wykazały patologiczne zmiany (od łagodnych do umiarkowanych) obejmujące głównie komórki Schwanna, mielinę Obserwowano również zwyrodnienie aksonalne 

23 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoBortezomib wywoływał również zmiany w komórkach zwojów grzbietowych. Zmiany obejmowały: komórki satelitarne wakuolizację wewnątrzcytoplazmatyczną zmiany w mitochondriach i retikulum endoplazmatycznym  Bortezomib może wywoływać polineuropatię poprzez indukcję czynników zapalnych i autoimmunologicznych

24 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoMechanizmy wywoływania polineuropatii przez talidomid są również niejasne. Bierze się pod uwagę różne czynniki: obniżenie przepływu krwi spowodowane właściwościami anty-angiogennymi talidomidu bezpośredni toksyczny efekt wywierany na neurony komórek zwojów grzbietowych zaburzenia aktywności neurotrofin

25 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoObjawy polineuropatii wywołanej przez bortezomib są dość charakterystyczne: typowo występują w ciągu pierwszych cykli leczenia i osiągają plateau około 5cyklu. Później najczęściej nie narastają głównie dotyczą części czuciowe rzadziej ruchowej układu nerwowego (ból, parestezje, uczucie pieczenie, dysestezie,  drętwienie, osłabienie czucia); dotyczą bardziej stóp niż rąk odnotowano rzadkie przypadki nagłej polyradikuloneuropatii

26 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoW badaniu przedmiotowym stwierdza się osłabienie/zniesienie odruchów głębokich, zaburzenia czucia bólu, temperatury, czucia ułożenia i wibracji W przypadku wystąpienia dysautonomi pojawią się, spadki ciśnienia ortostatyczne (nawet u 10% chorych)  Chorzy zgłaszają uczucie zima/bólu wskazujące na uszkodzenie wszystkich rodzajów włókien czuciowych

27 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoBól, osłabienie czucia o rozkładzie skarpetek i rękawiczek zaburzenia czucia wibracji nie zmniejszają się pomiędzy kursami terapii i mogą , w stopniu znacznym upośledzać normalne funkcjonowanie W badaniu neurofizjologicznym stwierdza się przede wszystkim spadek amplitudy potencjałów czuciowych Uszkodzenie włókien ruchowych jest rzadkie, nawet w przypadku znacznych zaburzeń czucia

28 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoZaburzenia neurologiczne u chorych leczonych talidomidem występują po dłuższej ekspozycji (u 70% chorych leczonych przez 12 miesięcy rozwija neuropatię) Klinicznie objawia się w postaci obustronnych symetrycznych, zaburzeń czucia, rzadziej osłabienia siły mięśniowej lub zaburzeń autonomicznych Chorzy mogą doświadczać drętwień, kłującego bólu który początkowo występuje w palcach stóp, czasami w palcach rąk i może szerzyć się na bliższe części ciała

29 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoDrżenie jest bardzo częste, na szczęście rzadko przeszkadza w codziennym życiu W późniejszym okresie pojawiają się zaburzenia czucia wibracji, może to prowadzić do ataksji, trudności w chodzeniu i nasilonego drżenia

30 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoChorzy powinni być zachęcani do natychmiastowego zgłaszania wystąpienia trudności lub ograniczenia/utrudnienia w pisaniu, ubraniu się, zapinaniu i odpinaniu guzików, itd. Polineuropatia po bortezomibie może zmniejszyć się, ustabilizować się lub zupełnie ustąpić u większości chorych po przerwaniu lub zmniejszeniu dawki leku po średnim okresie około 3 miesięcy. Należano mieć na uwadze, że średni okres wystąpienia poprawy jest tym dłuższy im cięższa była postać neuropatii 

31 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoLeczenie polineuropatii wywołanej bortezumibem jest zwykle objawowe. W leczeniu używamy: leków przeciwbólowych antydepresantów (amitryptylina, inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, duloxetynę lub leki przeciwpadaczkowe) miejscowych leków na skórę (kremy z capsaicyną) niskich dawek witaminy B6, C, L-karnityny Należy zachować ostrożność w przypadku witaminy B6 ponieważ może wywołać uszkodzenie neuronów czuciowych (szczególnie w przypadku niewydolności nerek lub diety z niską zawartością białka). Stosowanie wysokich dawek witaminy C może zaburzać metabolizm bortezomibu i zmniejszyć jego skuteczność

32 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoPropozycja leczenia neuropatii może wyglądać w następujący sposób: zaczynamy od zastosowania pregabaliny 150–600 mg/dzień przez co najmniej trzy miesiące lub gabapentyny (300–2,400 mg/dzień) powinny zostać zastosowane najwyższe tolerowane dawki w przypadku niepowodzenia - duloxetyna (30–60 mg/dzień) jest lekiem drugiego rzutu. sugerujemy również tramadol aby walczyć z przewlekłym bólem

33 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoOprócz leczenia farmakologicznego zalecamy choremu: aby nosił wygodne, dobrze dopasowane obuwie, luźne, bawełniane skarpety, miękkie pantofle (zalecenia te mają na celu pomoc we właściwym krążeniu krwi w stopach) Należy pamiętać, że zbyt długie chodzenie lub stanie może nasilić objawy polineuropatii Czasami ulgę przynosi moczenie stóp w lodowatej wodzie (lub najzimniejszej dostępnej wodzie); masowanie stóp również daje czasową ulgę od bólu

34 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoLeczenie ortostatycznych posturalnych spadków ciśnienia dotyczy: zmniejszenia lub odstawiania leków obniżających ciśnie tętnicze właściwego nawadniania chorego wzrostu podaży soli lub podawania mineralo-kortykosteroidów Chory powinni pamiętać o wolnym podnoszeniu się  Zalecana jest ostrożność w prowadzeniu pojazdów mechanicznych wykonywaniu ćwiczeń fizycznych

35 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoOprócz uświadomienia chorych o mogących pojawić się problemach ważny i obowiązkowy jest regularny kliniczny monitoring. Mileshkin i współ. wykazali, że monitoring z wykonywaniem badań elektrofizjologicznych co trzy miesiące jest równie efektywna jak dokładna kliniczna kontrola  

36 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoW przypadku pojawienia się czuciowej polineuropatii po talidomidzie konieczne zmniejszenie lub przerwanie jego dawkowania (zanim polineuropatia rozwinie się bardziej i stanie się bolesna, zanim pojawią się deficyty ruchowe, zanim wystąpią trudności w życiu codziennym) W przeciwieństwie do polineuropatii po bortezomibie, jeżeli podawanie talidomidu nie zostanie szybko przerwane, objawy polineuropatii mogą narosnąć i stać się nieodwracalne Wystąpienie polineuropatii po talidomidzie nie jest przewidywalne i nie ma skutecznego leczenia zapobiegawczego, ważne jest zmniejszenie potencjalnych czynników ryzyka dla polineuropatii takiego jak witamina choćby niedobór witaminy B12

37 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiegoNiedawne badania wykazały, że niedobór witaminy B12 wystąpił w 13.6% chorych z zaburzeniami w składzie komórek krwi U chorych należy wykonać badania w kierunku cukrzycy ponieważ predysponuje ona do pojawienia się polineuropatii po talidomidzie. Sam talidomid jest czynnikiem ułatwiającym wystąpienie zaburzeń w bilansie glikemii

38 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiego

39 Polineuropatia w przebiegu szpiczaka mnogiego

40 Dziękuje za uwagę