1 Położnicze powikłania zespołu antyfosfolipidowegoJana Skrzypczak Poznań

2 Położnicze kryteria APSTrzy i więcej niewyjaśnionych, następujących po sobie poronień przed 10 tc. Jeden lub więcej zgonów wewnątrzmacicznych prawidłowych płodów powyzej 10 tc Jeden lub więcej przedwczesnych porodów prawidłowych płodów w lub przed 34 tc z powodu ciężkiej preeklampsji, eklampsji lub ciężkiej niewydolności łożyska

3 Kryteria laboratoryjnePrzeciwciała przeciwkardiolipinowe IgG i/albo IgM w surowicy w średnim lub wysokim mianie >40 GPL/MPL lub >99 percentyla, wykryte przynajmniej 2-krotnie w odstępie przynajmniej 12 tygodni Przeciwciała przeciwko B-2 glikoproteinie I wykryte zgodnie z zasadami jak w p.1, przy wartościach >99 percentyla (>20 RU/ml) 3. Antykoagulant tocznia wykryty zgodnie z zasadami jak w p. 1.przy użyciu testu z APTT i DRVVT

4 Zespół antyfosfolipidowyRyzyko dla płodu Ryzyko dla matki nawracające poronienia zakrzepica utrata ciąży spowodowana ciężka postać stanu śmiercią płodu przedrzucawkowego wewnątrzmaciczne ograniczone przedwczesne pęknięcie wzrastanie błon płodowych przedwczesny poród inne komplikacje krwawienie dokomorowe spowodowane krwawieniem

5 Rai i wsp. 1995 500 kobiet z trzema i więcej poronieniami (3-16) 15% LA i/lub aCL Materiał własny 2003 64 pacjentki z dwoma i więcej poronieniami (2-4) 20% LA i/lub aCL

6 Materiał własny 198 pacjentek z dwoma i więcej poronieniamiw I oznaczeniu 34 tj.17,6% aCL w II oznaczeniu 21 tj.10,6% aCL tylko 3% pacjentek aCL >20 GPL

7 Częstość występowania aCL wśród kobiet z utratą ciąży w 2 i 3 trymestrze ciążyIgG aCL ,1% IgM aCL ,5 % IgG β2GPI - 11,5 % Toshitaka i wsp., 2004

8 Przeciwciała antyfosfolipidowe a wewnątrzmaciczna śmierć płoduBranch i wsp r.–przegląd literatury przed 1990 r. 30-40 % obumarć wewnątrzmacicznych płodu w 2 i 3 trymestrze ciąży u kobiet z apL Petri M., 1997 r. 41 % wewnątrzmacicznych zgonów z ciąż u kobiet z APS

9 366 kobiet z 2. lub więcej utratami ciąż Oshiro i wsp., 1996 r. 366 kobiet z 2. lub więcej utratami ciąż 79 (20,0 %) LA dodatni lub ≥ 20 GPL aCL utrata ciąż w obu grupach 84% wewnątrzmaciczna śmierć płodu 50% pacjentek <15% pacjentek z APS bez APS

10 Speculations on APS in the Coming Millenium Graham Hughes J. AJSpeculations on APS in the Coming Millenium Graham Hughes J.AJ., One fetal death increase the risk of further fetal deaths 20-fold APS is and will be in the coming millenium recognized as the major cause of this tendency.

11 Odsetek żywych urodzeń u nieleczonych kobietRyzyko utraty ciąży u kobiet z zespołem antyfosfolipidowym i uprzednim niepowodzeniem położniczym wynosi ponad 60% Odsetek żywych urodzeń u nieleczonych kobiet wynosi około 20% Stone i wsp. Lupus, 2001, 10,67

12 Przeciwciała antyfosfolipidowe przenikają przez łożysko i mogą być potwierdzone:w płynie owodniowy we krwi pępowinowej Cohen i wsp., 2000

13 Number of positive aCL samples in the study and control groupsNumber of positive aCL samples in the study and control groups Study group Control group p (n=11) (n=11) Maternal sera (%) (100) (9) < Cord blood (%) (27.3) (0) NS Amniotic fluid (%) (54.5) (0) < Cohen S. i wsp Hum. Reprod., 2000 r.

14 APS a preeklampsja Lima i wsp., 1996 r. 18% Branch i wsp., 1999 r. 48%Częstość występowania preeklampsji u kobiet z APS Lima i wsp., 1996 r % Branch i wsp., 1999 r % Rai i wsp., 1997 r % (badania prospektywne)

15 Wśród kobiet z preeklampsją 11, 7- 17% ApL pozytywnych. Lynch i wspWśród kobiet z preeklampsją 11, 7- 17% ApL pozytywnych Lynch i wsp., 1994 r.

16 Czynniki ryzyka preeklampsjiRR preeklampsja ( ) w poprzedniej ciąży obecność przeciwciał ( ) antyfosfolipidowych cukrzyca ( ) ciąża bliźniacza ( ) pierwsza ciąża ( ) wiek matki ≥ ( ) Duckitt K. Harrington D., BMJ, 2005 r.

17 Zespół HELLP w zespole antyfosfolipidowym występuje wcześniej niż w ogólnej populacji i ma cięższy przebieg Opisano 16 przypadków zespołu HELLP u 15 kobiet z APS preeklampsja w 6 i eklampsja w 5 przypadkach żywe urodzenia - 8 zgony okołoporodowe - 2 zgony wewnątrzmaciczne - 6 Dle Thi Thoung Ann. Rheum. Dis., 2005 r.

18 APS a IUGR Branch i wsp., 1992 r. - 30%Kuttech i Ermel, 1996 r. - 15% u kobiet tylko z IgG lub IgMaCL bez LA Yasuda i wsp., 1995 r % w bad. prospektywnych - 2% w grupie kontrolnej Lynch i wsp., 1994 r nie znaleźli korelacji

19 Mechanizm utraty ciąż w zespole antyfosfolipidowymzaburzenie inwazji trofoblastu zmiany zakrzepowe w naczyniach doczesnej i łożyska

20

21 APL THROMBOSIS monocyte platelet activation TF expressionReduced formation in function of APC Dimnished heparin -antithrombin III function TF expression Annexin V disruption Endothelial cell THROMBOSIS

22 C5a C5aR C5aR C5a Platelets Properdin C3a C3 C3 C5 aPLMO Platelets Properdin C3a C3 C1,C2, C4 C3 C5 aPL PMN Alternative pathway amplification Inflammation Tissue damage Fetal death C3b MAC

23 Mechanizm działania APLbezpośrednie uszkodzenie komórek trofoblastu tworzenie zakrzepów w przestrzeni międzykosmkowej upośledzenie przepływu krwi w matczynych tętnicach spiralnych

24 Przeciwciała antyfosfolipidoweupośledzają syntezę prostacykliny hamują aktywność łożyskowego białka przeciwkrzepliwego (aneksyny V) hamują syntezę tkankowego aktywatora plazminogenu nasilają syntezę inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu hamują aktywację białka C

25 APS a poród przedwczesnyBranch i wsp., 1992 r % pacjentek Yasuda i wsp., 1995 r % (IgG aCL pozytywne) Kuttek i Ermel, 1996 r. -13% ( bad. prospektywne IgG lub IgM aCL pozytywne bez LA

26 Case report 30- letnia kobieta z APS w 15 tyg. ciążyostra infekcja jelitowa ( biegunka, wymioty) poronienie liczne ogniska martwicy w wątrbie trombocytopenia ostry rzut tocznia układowego rumieniowatego w 25 r.ż zakrzepica żylna i zator leczona doustnymi antykoagulantami w 29 r.ż poronienie Fehr i wsp., Lupus, 2001

27 Przeciwciała antyfosfolipidowe nie czynią zespołu. Stone SPrzeciwciała antyfosfolipidowe nie czynią zespołu Stone S., Lupus, 2002

28 Case report 36- letnia kobieta: 3 terminacje wczesnej ciąży1 poronienie 1 poród w 24 t.c. w badaniach pozytywny LA; aCL ujemne kolejna ciąża LDA+ LMWH poród w 23 t.c., mimo założenia szwu następna ciąża LDA (bez LMWH) szew szyjkowy w 14 t.c. poród w 39 t.c. syna 3400g Stone i wsp., Lupus, 2002

29 Case report 30-letnia kobieta 3 poronienia w I trymestrze ciążyaCL IgG pozytywne – zespół APS 3 kolejne ciąże zakończone poronieniem mimo leczenia LDA i LMWH hysteroskopia- przegroda macicy- częściowe wycięcie Kolejna ciąża (przed całkowitym wycięciem przegrody) zakończona porodem w 38 t.c.dziecka 2500g Stone S., Lupus, 2002 r.

30 U ciężarnych z LA lub średnim/wysokim poziomem aCL ryzyko zakrzepicy lub zatoru wzrasta od 5 do 12% Lima i wsp., 1996

31 Potencjał prozakrzepowy, co powinniśmy wiedzieć?LA - najsilniejszy czynnik predykcyjny zakrzepicy w ciąży; PWP- 30%, NWP- 100% IgG aCL > IgM aCL średni i wysoki poziom aCL (>40 uI) PWP- 33%, NWP- 90% Stone S. i wsp., 2005 r.

32 Leczenie kobiet w ciąży z udokumentowanym zespołem antyfosfolipidowym będzie zależało odprzeszłości położniczej wcześniejszych incydentów choroby zatorowo- zakrzepowej rodzaju trombofilii

33 Cel leczenia zmniejszenie częstości powikłań położniczychzwiększenie odsetka żywych urodzeń zmniejszenie ryzyka wystąpienia zakrzepicy

34 Złoty standard niskie dawki aspiryny (LDA) – 75mg/dzieńniskocząsteczkowa heparyna (LMWH)- w dawkach profilaktycznych lub leczniczych

35 Aspiryna wzmaga przepływ krwi w łożysku- przez zmianę stosunku tromboxanu do prostacykliny stymuluje produkcję IL3 - IL3 jest czynnikiem wzrostu dla trofoblastu indukuje inwazję trofoblastu U kobiet z APS poziom IL3 jest obniżony

36 Heparyna w badaniach in vitro - hamuje wiązanie aPL do PL- przywraca sekrecję HCG przez trofoblast i inwazję trofoblastu Heparyna niskocząsteczkowa - niskie ryzyko indukowanej heparyną trombocytopenii 2-3% hep. niefrakcjonowana vs 0,1% LMWH - niskie ryzyko indukowanej heparyną osteoporozy 2% hep. niefrakcjonowana vs 0,2% LMWH

37 Leczenie należy rozpocząć, kiedy test ciążowy jest dodatniprzerwać na h przed porodem wznowić 8h po porodzie i kontynuować przez 6 tygodni połogu

38 Monitorowanie poziomu aPL- nie jest rekomendowane przy średnich i wysokich mianach aPL - w każdym trymestrze przy niskim mianie aPL (?) płytek - raz w miesiącu - częściej przy terapii heparyną

39 Kobiety w ciąży z niskim poziomem przeciwciał (tylko IgM aCL lub IgG aCL< 20j) i utratą ciąż nie wymagają leczenia heparyną

40 Protokół leczenia rekomendowany przez S. Stone i wsp. J. ThrombosisProtokół leczenia rekomendowany przez S.Stone i wsp J. Thrombosis and Haemostasis, 2005 r. aPL+ poronienia w I trymestrze ciąży LDA od okresu przed koncepcją aPL + powikłanie w późnej ciąży lub poronienie w I trymestrze mimo leczenie aspiryną LDA+ LMWH (dalteparin 5000 raz dziennie od momentu pozytywnego testu ciążowego)

41 Przy opisanym protokole S. Stone i wsp. uzyskali 91% żywych urodzeńu 33 pacjentek z pierwotnym APS 79% - obciążony wywiad położniczy 36% - przebyta zakrzepica

42 Heparyna/aspiryna nie pomagaaPL pozytywnym kobietom z nawracającymi poronieniami, badania randomizowane, z podwójnie ślepą próbą 16 heparyna/aspiryna poronień w I trymestrze 32 ciąże 16 placebo poronienia Stern i wsp., 2003 r Abstracts of the 19th An. Meet ESHRE

43 Case report 34- letnia kobieta 5 poronień w I trymestrze ciąży1 poronienie w 21 tyg. ciąży - prawidłowe kariotypy obojga rodziców - prawidłowa anatomia macicy - ujemne IgG i IgM ACA - ujemny LA heterozygota czynnika V Leiden W kolejnej ciąży leczona aspiryną 75 mg dziennie heparyną niefrakcjonowaną 5000j 2x dziennie

44 w 19 t.c. objawy przedwczesnego oddzielenia łożyska wewnątrzmaciczna śmierć płodu w łożysku cechy intensywnej zakrzepicy Rai R.S. B.J. Obstet. Gynecol., 1996 r.

45 Nie ma zgodności , co do leczenia zespołu antyfosfolipidowego u kobiet w ciąży

46 Badania randomizowaneMateriał: 98 kobiet z 3. i więcej poronieniami lub z 2. niewyjaśnionymi obumarciami płodu > 10 t.c. Kryteria: IgG aCL > 9 U/ml i IgM > 5 U/ml lub LA pozytywny Leczenie: przed 12 t.c. LDA LDA + heparyna n= n=51 Odsetek żywych urodzeń poród < 30 t.c 30-36 t.c >36 t.c utrata zarodka utrata płodu Ferguharson, Obstet. Gynecol., 2002

47 Protokół leczenia kobiet w ciąży wg A. Tincani i wsp., Lupus, 2003 r.Pacjentki ze średnim lub wysokim stężeniem aCL, z niepowodzeniami położniczymi lub utratą ciąż LDA mg/dobę LMWH mg/dobę przez całą ciążę i 6 tygodni połogu (bez aspiryny)

48 przez cały okres ciąży i 6 - 12 tygodni połogu (bez aspiryny)Tincani i wsp. Pacjentki z utratą ciąż i przebytą chorobą zakrzepowo- zatorową LDA mg/dobę LMWH - w dawkach leczniczych przez cały okres ciąży i tygodni połogu (bez aspiryny)

49 Najwięcej rozbieżności w leczeniu kobiet z aPL, utratą ciąż bez przebytej zakrzepicyW niektórych ośrodkach pacjentki z wczesną utratą ciąż były leczone LDA z późną utratą ciąż LDA+LMVH

50 S.Stone i wsp. aPL + przebyta zakrzepica żylna LDA+LMWH (dalteparyna 5000 raz dziennie od momentu pozytywnego testu ciążowego podwojona od t.c.) aPL + przebyta zakrzepica tętnicza lub zmiany zatorowe LDA+LMWH (dalteparyna 5000 dziennie) jeżeli zmiany mózgowe rozwijały się mimo podwojenia dawki dalteparyny leczenie warfaryną od 2 trymestru ciąży do 34 tyg. ciąży (INR 2,5 2 x w tygodniu)

51 Teratogenne działanie warfaryny 6-12 t.c.niska masa urodzeniowa głuchota zaburzenia wzroku hypoplazja nosa hypoplazja kończyn Większy efekt przeciwkrzepliwy u płodu? spowodowany niższą produkcją witaminy K Większe ryzyko krwawienia zwłaszcza posczas porodu

52 Warfarynę można stosowaću pacjentek z mechanicznymi zastawkami serca w wybranych sytuacjach APS ale po organopoezie dwa badania u pacjentek z APS z zastosowaniem warfaryny między 14 i 15 a tyg. ciąży Jesus N.R. i wsp., Arthritis. Rheum., 2001 Pauzner R. i wsp., Tromb. Haemost., 2001

53 Czy kobiety w ciąży z prawidłowym przebiegiem bez uprzednio przebytych niepowodzeń ze średnim i wysokim poziomem aCL wymagają leczenia? LDA lub bez leczenia Można rozważyć LMWH w połogu

54 Kortykosteroidy w leczeniu APS u kobiet w ciążyObjawy uboczne - cukrzyca, nadciśnienie, amnionitis - PROM (33-66%) - przedwczesny poród (25-82%) Wskazania - leczenie tocznia układowego - trombocytopenia - anemia hemolityczna

55 Leczenie IVIG Wskazania (0,4 g/kg przez 5 dni w miesiącu)- nawracające niepowodzenia położnicze mimo LDA/Hep - ciężka trombocytopenia Objawy uboczne - reakcje alergiczne - objawy naczynioruchowe

56 Zagadnienia do dyskusjidefinicja średnich i wysokich poziomów aCL znaczenie niskich poziomów aCL lub izolowanych IgA aCL znaczenie anty-β2-GP1 znaczenie innych niż aCL Elisa lub LA test oznaczeń aPL

57 Zagadnienia kontrowersyjnetyp aPL związany z utratą ciąż związek aPL z preeklampsją i zahamowaniem wzrastania płodu które aPL pozytywne pacjentki należy leczyć

58 Dlaczego kontrowersyjne?inne - mała liczba pacjentek w badaniach -zmiany w farmakokinetyce heparyny podczas ciąży - rozbieżne wyniki leczenia

59 Dlaczego kontrowersyjne?testy laboratoryjne - włączanie różnych typów i poziomów aPL - brak standaryzacji surowic - włączanie do badań pacjentek bez powtórnych oznaczeń aPL - ograniczona możliwość badań w kierunku trombofilii wrodzonej

60 Współpraca położnik reumatolog hematolog neonatolog