1 POSZUKIWANIE NOWYCH SUBSTANCJI LECZNICZYCH POCHODZENIA SYNTETYCZNEGOSTUDIA PODYPLOMOWE FARMACJA PRZEMYSŁOWA POSZUKIWANIE NOWYCH SUBSTANCJI LECZNICZYCH POCHODZENIA SYNTETYCZNEGO BADANIA I ROZWÓJ PRODUKTU LECZNICZEGO Prof. dr hab. Maciej Pawłowski Katedra Chemii Farmaceutycznej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego

2 LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD KRĄŻENIA ORAZ WPŁYWAJĄCE NA OBRAZ KRWILeki stosowane w niewydolności zastoinowej układu krążenia Leki stosowane w arytmiach mięśnia sercowego Leki stosowane w chorobie niedokrwiennej serca Leki stosowane w nadciśnieniu tętniczym krwi Leki moczopędne Leki stosowane w schorzeniach naczyń obwodowych i mózgowych Leki zmniejszające stężenie lipidów w osoczu Leki wpływające na krzepliwość krwi

3 EUROPA 1995 – 10 milionów chorych, połowa umieraw ciągu 5 lat od wystąpienia objawów USA – 106,4 przypadków śmierci na mieszkańców, więcej niż rak piersi i AIDS łącznie 8-15 miliardów USD rocznie, 2x więcej niż na leczenie nowotworów

4 ZINTEGROWANE PODEJŚCIE TERAPEUTYCZNESTRATEGIA LECZENIA NS ZINTEGROWANE PODEJŚCIE TERAPEUTYCZNE

5 PRZYDATNOŚĆ POSZCZEGÓLNYCHGRUP LEKÓW W NS

6 BIOSYNTEZA ANGIOTENSYNY II

7 PODZIAŁ INHIBITORÓW KONWERTAZYANGIOTENSYNOWEJ - związki zawierające grupę sulfhydrylową (Kaptopryl) - preparaty pozbawione grupy SH o strukturze pochodnych acyloprolinowych (Enalapryl, Perindopryl i inne) - związki fosforoorganiczne (Fozynopryl)

8 MECHANIZM BIOCHEMICZNEGO DZIAŁANIA INHIBITORÓW KONWERTAZY ANGIOTENSYNOWEJ - redukcja poziomu angiotensyny II jako czynnika presyjnego - zahamowanie syntezy aldosteronu i następowe zwiększenie diurezy - podwyższenie stężenia bradykininy jako wynik zablokowania unieczynniającej ją kininazy II - stymulacja syntezy naczyniorozszerzających prostaglandyn (PGI2, PGE2) zmniejszenie uwalniania noradrenaliny, spadek napięcia układu sympatycznego - hamowanie wytwarzania endoteliny przez śródbłonek naczyniowy

9

10 ANTAGONIŚCI RECEPTORA ANGIOTENSYNY II (AT1) (Sartany)R = CH2OH Losartan (Avastar) Eprosartan (Teveten) Irbesartan (Karvea, Aprovel) Valsartan (Diovan) Cardesartan (Blopress)

11

12 POCHODNE METYLOKSANTYN- działanie analeptyczne i stymulujące metabolizm wykorzystywane w leczeniu niewydolności serca działanie diuretyczne pozwala na zmniejszenie dawek glikozydów nasercowych działanie inotropowo dodatnie – hamowanie fosfodiesteraz cAMP zwiększenie przezbłonowego transportu jonów wapnia

13 LEKI O DZIAŁANIU SYMPATYKOLITYCZNYM- działające ośrodkowo (leki uspakajające, rezerpina, metyldopa, klonidyna, moksonidyna, rilmenidyna) - działające obwodowo (blokujące zwoje autonomiczne, guanetydyna, blokery α-receptorów - prazosyna, doksazosyna, doraźnie - fenoksybenzamina, fentolamina, urapidyl) - blokery α i β-receptorów (labetalol)

14 KLASYFIKACJA LEKÓW β-ADRENOLITYCZNYCHKARDIO-NIESELEKTYWNE ISA (-) Nadolol, Propranolol, Timolol, Sotalol, Tertatolol ISA (+) Pindolol, Carteolol, Penbutolol, Alprenolol, Oxprenolol KARDIO-SELEKTYWNE ISA (-) Atenolol, Esmolol, Metoprolol, Bisoprolol, Betaxolol, Bevantolol ISA (+) Acebutolol, Celiprolol

15

16 Sildenafil (Viagra) IZOENZYMY FOSFODIESTERAZY (PDE) cGMP cAMPInhibitory PDE I cGMP cAMP II Amrynon (Wincoram) Milrynon (Corotrop) Emoksymon (Perfan) III cAMP IV cAMP V cGMP Sildenafil (Viagra) VI cGMP VII cAMP

17 SELEKTYWNE INHIBITORY FOSFODIESTERAZ (frakcja III)hamują hydrolizę cAMP, cGMP stosowane w leczeniu ciężkiej niewydolności serca (doustnie lub pozajelitowo) rozszerzają naczynia jednocześnie zwiększając siłę skurczu i czas relaksacji miocytów - arytmogeny, wywołują trombocytopenię i hipotensję

18

19 PRZYPADKI ŚMIERTELNE ? 1. Od końca marca do końca lipcaFDA  123 przypadki  3,6 miliona dawek Feenstra J. et al. Acute myocardial infraction associated with Sildenafil: Lancet, 352, 1998, i inne 2. Od marca do końca lipca  77 przypadków  2,7 miliona dawek N.N. Latest FDA reports of Viagra deaths Scrip. No 2365, (1998), 16

20 NOWE METODY LECZENIA FARMAKOLOGICZNEGO PRZEWLEKŁEJNIEWYDOLNOŚCI SERCA Leczenie skojarzone: IKA - diuretyk IKA - digoksyna IKA - spironolakton (eplerenon - w badaniach) Blokery receptora angiotensyny II (sartany) AT1 - wysokie powinowactwo angiotensyny AT2 - niższe powinowactwo (agonizm) nasilony efekt naczyniowy, antymitogenny związany ze stymulacją uwalniania NO, ekozanoidów i kinin (blokowanie degra- dacji bradykininy) po zablokowaniu AT1 Inhibitory obojętnej endopeptydazy IKA-NEP-OMAPATRILAT w bad. klinicznych KANDOKSATRIL w bad. klinicznych Uczulenie na Ca2+ PIMOBENDAN, ADIBENDAN, LEVOZIMENDAN Antagoniści receptorów endoteliny BOZENTAN Inhibitory reniny ENALKIREN, REMIKIREN Terapia genowa

21

22

23

24

25

26 BIOTRANSFORMACJA DIAZOTANU IZOSORBIDU

27

28 dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego (ugrupowania eterowe)okres półtrwania 6-7 godz. hamuje glikolizę beztlenową w niedotlenieniu, ograniczając kwasicę, kumulację jonów Na i Ca oraz zmniejszanie poziomu ATP stosowany w chorobie niedokrwiennej serca, zaburzeniach krążenia mózgowego i ukrwienia siatkówki

29 PRAWIDŁOWE WARTOŚCI CIŚNIENIA TĘTNICZEGO WHO 1996- od ok. 100 do najwyżej 139 mm/Hg (ciśnienie skurczowe) - od ok. 60 mm do najwyżej 89 mm/Hg (ciśnienie rozkurczowe)

30 NADCIŚNIENIE WTÓRNE (5 - 10%)- schorzenia nerek - hormonalnie czynne gruczolaki rdzenia i kory nadnerczy - choroby infekcyjne i inne

31 NADCIŚNIENIE PIERWOTNEPRZYCZYNY - obciążenie dziedziczne - stresy psychiczne - czynniki środowiskowe (NaCl, nikotyna, alkohol i inne)

32 NASTĘPSTWA NADCIŚNIENIATĘTNICZEGO - przyspieszony rozwój miażdżycy (naczynia wieńcowe, mózgowe) - przerost mięśnia sercowego - niewydolność krążenia

33 METODY NIEFARMAKOLOGICZNE LECZENIA NADCIŚNIENIA- redukcja otyłości i nadwagi - ograniczenie spożycia soli kuchennej - zaprzestanie palenia tytoniu - ograniczenie picia alkoholu - zdrowe odżywianie - higieniczny, psycho-relaksujący tryb życia z umiarkowaną aktywnością fizyczną

34

35 Pochodne chinazoliny z guanidynowo podstawionym, N4-acylowanympierścieniem piperazyny podstawnik N4 decyduje o właściwościach farmakokinetycznych, wchłanianiu wiązaniu z białkami, czasie działania korzystny profil lipidowy stosowane w monoterapii i terapii skojarzonej (diuretyki) w łagodnym przeroście gruczołu krokowego

36 PERSPEKTYWY LECZENIA NADCIŚNIENIAINHIBITORY RENINY przeciwciała reninowe analogi segmentów struktury proreniny analogi segmentów struktury angiotensynogenu ENALKIREN – dipeptyd podawany dożylnie, RENIKIREN – analog niepeptydowy o wyższej dostępności biologicznej PODWÓJNE INHIBITORY IKA – NEP TERAPIA GENOWA

37 SALURETYKI DWUPIERŚCIENIOWE POCHODNE BENZOTIODAZYNYdwie grupy sulfonamidowe właściwości kwasowe (sole sodowe) hamują wchłanianie jonów sodu, potasu, chlorkowych a w konsekwencji wody w wysokich dawkach blokują karboanhydrazę przy dłuższym stosowaniu powodują hypokaliemię, konieczność suplementacji lub stosowania diuretyków oszczędzających potas - działają przeciwobrzękowo i przeciwnadciśnieniowo (również w b. małych dawkach)

38 LEKI STOSOWANE W TERAPII HIPERLIPIDEMIIINHIBITORY HMG-CoA (STATYNY) Lowastatyna, Lovastatinum, Mevacor, Lovastin, Anlostin Prawastatyna, Pravastatinum, Lipostat, Pravachol Simwastatyna, Simvastatinum, Zocor, Vasilip Fluwastatyna, Fluvastatinum, Lescol - syntetyczna Atorwastatyna, Atorvastatinum, Sortis - syntetyczna Ceriwastatyna, Cerivastatinum natricum, Lipobay – syntetyczna - wycofana POCHODNE KWASU KLOFIBROWEGO (FIBRATY) Etofibrat, Etofibratum, Lipo-Merz Fenofibrat, Fenofibratum, Lipantyl, Fenoratio, Grofibrat Ciprofibrat, Ciprofibratum, Lipanor Gemfibrozil, Gemfibrozilum, Lipozil, Gevilon ŻYWICE JONOWYMIENNE Kolestyramina, Kolestyraminum, Questran, Vazosan Kolestypol, Colestipoli hydrochloridum, Colestid POCHODNE KWASU NIKOTYNOWEGO Kwas nikotynowy, Niacyna Acypimoks, Acipimoxum, Olbetam

39 STATYNY produkty biosyntezy wyizolowane z Aspergillus terreus oraz Monascus ruber (lowastatyna), modyfikowane metodą półsyntezy Aktywny metabolit lowastatyny wchłanianie z przewodu pokarmowego (30-50%) formy aktywne (hydroksykwasy) powstają szybko, wiążą się z białkami (95%) okres półtrwania krótki (1,5-2 h.), działanie znacznie dłuższe nadają się szczególnie do leczenia hipertriglicerydemii z wysokim poziomem LDL kojarzone z innymi lekami hypolipemicznymi mogą powodować miopatię

40 LEKI WPŁYWAJĄCE NA KRZEPLIWOŚĆ KRWILEKI PRZECIWZAKRZEPOWE (hamujące krzepliwość krwi) Heparyna i jej analogi (heparyny małocząsteczkowe i heparynoidy) Pochodne 4-hydroksykumaryny LEKI FIBRYNOLITYCZNE(rozpuszczające skrzepy) Streptokinaza i Streptodornaza Urokinaza Tkankowy aktywator plazminogenu LEKI HAMUJĄCE AGREGACJĘ PŁYTEK KRWI Aspiryna i inne leki przeciwzapalne Przeciwciała monoklonalne Tirofibam LEKI ZWIĘKSZAJĄCE KRZEPLIWOŚĆ KRWI Witaminy K Sole wapnia Kwas aminokapronowy Kwas treneksamowy

41 HEPARYNY MAŁOCZĄSTECZKOWEI HEPARYNOIDY V V V powstają przez odbudowę heparyny metodami chemicznymi lub enzymatycznymi masa cząsteczkowa (heparyna do 20000) mniejsze niebezpieczeństwo wystąpienia krwawień HEPARYNOIDY otrzymywane przez estryfikację polisacharydów kwasem siarkowym stosowane zewnętrznie czasem doustnie i pozajelitowo

42 WPŁYW LEKÓW NA MECHANIZM FIBRYNOLIZY

43 KOMPLEKSY STREPTOKINAZY I PLAZMINOGENU – LEKI TROMBOLITYCZNELEKI O DZIAŁANIU FIBRYNOLITYCZNYM STREPTOKINAZA , Streptokinasum, Kabikinase, Streptase STREPTODORNAZA, Streptodornasum Złożone – (mieszanina streptokinazy i streptodornazy) DISTREPTAZA - białkowe enzymy proteolityczne wyizolowane z hodowli paciorkowców UROKINAZA, Urokinasum, Rheotromb - enzym proteolityczny otrzymywany z hodowli ludzkich komórek nerkowych lub metodą inżynierii genetycznej TKANKOWY AKTYWATOR PLAZMINOGENU, Alteplasum, Actilyse polipeptyd otrzymywany metodą inżynierii genetycznej stosowany w celu udrożnienia naczyń miejscowo, szczególnie z heparyną KOMPLEKSY STREPTOKINAZY I PLAZMINOGENU – LEKI TROMBOLITYCZNE II GENERACJI

44 LEKI HAMUJĄCE AGREGACJĘ PŁYTEK KRWIASPIRYNA SULFINPIRAZON INHIBITORY RECEPTORÓW GLIKOPROTEINOWYCH przeciwciała monoklonalne oraz leki syntetyczne ABCIKSIMAB, Abciximabum, ReoPro hamuje receptor GP IIb/IIIa stosowany po zabiegach kardiochirurgicznych, po zawałach serca, w niestabilnej niewydolności niedokrwiennej podawany w infuzji dożylnej wysokie koszty ograniczają szersze zastosowanie TIROFIBAN, Tirofibani hydrochloridum, Aggrastat syntetyczny inhibitor GP IIb/IIIa otrzymany w oparciu o strukturę fibrynogenu stosowany dożylnie jako alternatywa abciksimabu BADA SIĘ SYNTETYCZNE INHIBITORY RECEPTORA GLIKOPROTEINY DO PODANIA DOUSTNEGO (XEMILOFIBAN)

45 PERSPEKTYWY W LECZENIU NADCIŚNIENIAInhibitory wazopeptydazy: leki blokujące enzymy rozkładające wazoaktywne peptydy INHIBITORY NEP - szczególnie skuteczne przy niskiej aktywności reninowej osocza i dużym obciążeniu hemodynamicznym INHIBITORY KA - szczególnie skuteczne przy wysokiej aktywności reninowej PODWÓJNE INHIBITORY NEP/IKA – Omapatrilat INHIBITORY RENINY – bada się analogi angiotensynogenu – kłopoty z wchłanianiem i zbyt szybkim metabolizmem I przejścia TERAPIA GENOWA – mutacja genu odpowiedzialnego za syntezę angiotensynogenu zmniejszenie drogą mutacji przy użyciu wirusów wrażliwości receptorów AT1 oraz aktywności enzymów konwertujących angiotensynę I

46 PERSPEKTYWY W LECZENIU CHOROBY NIEDOKRWIENNEJ SERCALeki modyfikujące poprzez receptory błonowe i wewnątrzkomórkowe produkcję substancji wpływających na stan naczyń wieńcowych i metabolizm mięśnia sercowego Antagoniści kanałów Ca2+ (nitrendypina, gallopamil, flunarizina, trimetazydyna,ranolazyna) Aktywatory kanałów K+ (kromakalin, pinacidil, nikorandil) Leki typu nitratów (molsidomina) IKA (lisinopril, ramipril) Antybiotyki, leki przeciwzapalne, inhibitory HMG-CoA Czynnik wzrostowy endotelium naczyniowego (VEGF) TERAPIA GENOWA Stymulacja angiogenezy poprzez przeniesienie genu kodującego wytwarzanie VEGF Terapia retrowirusowa zwiększa poziom apo-E u myszy i zaburza aktywność genu kodującego produkcję lipooksygenazy

47 PERSPEKTYWY W LECZENIU ZASTOINOWEJ NIEWYDOLNOŚCI UKŁADU KRĄŻENIANiepeptydowe, aktywne po podaniu doustnym, selektywne inhibitory receptora V2 (w rozcieńczeniowej hyponatremii) V1/V2 selektywni antagoniści (w rozcieńczeniowej hyponatremii z podniesionym poziomem kurczliwości obwodowych naczyń krwionośnych) Nowe wskazania kliniczne dla „starych” hormonów i enzymów (wazopresyna) Blokery receptora endotelinowego Antagoniści prozapalnych cytokin, TNFα Peptydy natriuretyczne o działaniu dilatacyjnym (nesiritid – rekombinowany ludzki hormon natriuretyczny działający ośrodkowo) Doustne inhibitory NEP (omapatrilat) Antagoniści A1 o działaniu diuretycznym bez ucieczki K+ Inhibitory „kanałów wodnych” (sklonowane białka nazywane aquaporynami): aquaporyna1 – kanalik proksymalny aquaporyna2-4 – kanalik dystalny (reabsorpcja wody)

48 PERSPEKTYWY W LECZENIU ZABURZEŃGOSPODARKI LIPIDOWEJ Nowe statyny: ZD 4522 – LDL-C o 65% Inhibitory wbudowywania triglicerydów do lipoprotein (MTP-inhibitory): BMS Blokery jelitowego wchłaniania cholesterolu: ezetimid, również ze statynami Inhibitory enzymów jelitowych i wątrobowych (ACAT1, ACAT2) wpływające na biotransformację cholesterolu: avasimibe