1 Predeterminación del tamaño muestral Iñaki Pérez Senior Statistician Servei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona

2 2 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Índice ¿Por qué? Normativas internacionales Procedimiento Software Ejemplos se superioridad Ejemplos de no-inferioridad y equivalencia

3 3 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Predeterminación del tamaño de la muestra: ¿Por qué? El principio general que justifica trabajar con muestras es que resulta más barato, más rápido y más fácil. Económicos Éticos Científicos El número de pacientes necesario para contestar adecuadamente las preguntas Suficiente para detectar las diferencias si existen realmente Incrementar pacientes incrementa proporcionalmente el coste del estudio

4 4 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Normativas internacionales ICH - E9 Statistical Principles for Clinical Trials Date for coming into operation: September 1998 ICH - E9 Statistical Principles for Clinical Trials Date for coming into operation: September 1998 FDA Guideline for The Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of new Drug Applications July 1988 FDA Guideline for The Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of new Drug Applications July 1988

5 5 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Procedimiento  Las características, objetivos y diseño del estudio  La(s) variable(s) principal(es) y distribución de referencia  La magnitud del efecto del tratamiento ( ó ) a detectar  La variabilidad de la medida  Contraste de hipótesis (pruebas de hipótesis)  Los errores de Tipo I y II y el poder (,  y 1-)  La tasa de retiradas del estudio y pérdidas de seguimiento Para un correcta determinación del tamaño de la muestra, se debe tener en cuenta:

6 6 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo Estudio Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo.

7 7 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Características n Fase I, II, III, IV n Unicéntrico / Multicéntrico n No randomizado / Randomizado n Tiempo de duración del tratamiento Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio

8 8 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Objetivos n Eficacia (superioridad/no inferioridad) y/o Seguridad y tolerabilidad n Determinación del perfil farmacocinético n Biodisponibilidad relativa /bioequivalencia / Interacción con alimentos n Búsqueda de dosis n Eficacia y/o Seguridad en determinadas poblaciones (por edades, sexos, etc.) Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio

9 9 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Diseño a) Paralelo randomizado FR: Fármaco de referencia Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio

10 10 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Diseño b) Cruzado randomizado Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio

11 11 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Diseño : Efecto diseño  DEDif. Diseño ParaleloCruzado 0.2 2.64 22816 110957 1.74 2138 14926 0.1 2.64 23820 114675 1.74 21710 16434 Diseño paralelo versus cruzado Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio

12 12 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo Estudio Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo. Fase II/III Diseño Paralelo

13 13 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Diseño (6). Tipos de comparación entre tratamientos  Superioridad  Equivalencia  No-inferioridad C E C E C E Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio

14 14 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Superioridad Estudios diseñados para detectar una diferencia Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio

15 15 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico No-inferioridad Estudios diseñados para demostrar que un nuevo tratamiento no es peor que otro tratamiento Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio

16 16 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Equivalencia Estudios diseñados para confirmar la ausencia de una diferencia Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio

17 17 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Variable principal Procedimiento Variable Principal de eficacia n La hipótesis de trabajo se centra en una variable de interés que puede ser categórica o continua n El teorema central del límite permite aproximar las distribución de la proporción o de las medias de todas las muestras posibles mediante la distribución normal cuando n> 30 sujetos n En caso contrario se deben contemplar distribuciones como binomial exacta, la de Poisson, la de Student, etc

18 18 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Variable principal: Ejemplos  Porcentaje de pacientes que experimentan como mínimo un acontecimiento cardíaco: muerte por cualquier causa o infarto de miocardio agudo o revascularización  Porcentaje de pacientes que experimentan una mejoría del dolor de cabeza a las dos horas de la administración del fármaco  Valoración del dolor por el paciente mediante una Escala Analógica Visual (EAV) en mm; 0 = sin dolor, 100 = máximo dolor  Presión arterial diastólica en mm de Hg Procedimiento Variable Principal de eficacia

19 19 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo Estudio Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo. Fase II/III Diseño Paralelo Diseño Superioridad VariableTensión Arterial

20 20 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico La magnitud del efecto del tratamiento a detectar y variabilidad de los datos  Magnitud del efecto del tratamiento a detectar (  ó  ):  ó  =   E -  C  donde,  E es el efecto del tratamiento experimental y  C es el efecto del tratamiento control o estándar Procedimiento Magnitud del efecto y variabilidad  Variabilidad de los datos (variabilidad =  2 ):  2 =  2 E +  2 C Si desconocemos la  2 E, entonces  2 =  2 C

21 21 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico La magnitud del efecto del tratamiento a detectar : Efecto lupa Diferencias reales diminutas Diferencias reales gandes Diferencias reales Procedimiento Variable Principal de eficacia

22 22 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo : Seleccionador basket

23 23 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Jugadores Basket 190(5) Pigmeos 140(5) Ejemplo : Pigmeos vs jugadores de basket (1)

24 24 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo : Pigmeos vs jugadores de basket (2) Jugadores Basket 190(10) Pigmeos 140(10)

25 25 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Jugadores Basket 190(20) Pigmeos 140(20) A N = K  B Fórmula intuitiva Ejemplo : Pigmeos vs jugadores de basket (3)

26 26 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Fórmula intuitiva A N = K  B (Variabilidad) (Tamaño del efecto)

27 27 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo Estudio Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo. Fase II/III Diseño Paralelo Diseño Superioridad Variable Tensión Arterial Esperamos encontrar una diferencia de 5 mmHg, con una desviación estándard de 10 mmHg

28 28 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Contraste de hipótesis. Definición y objetivos Definición Es un procedimiento para decidir si se acepta o se rechaza una hipótesis. La hipótesis es una conjetura o una afirmación sobre la distribución de un o más parámetros de una población Ejemplo Son determinar si: -  = 5 ó   5-  A =  B ó  A   B -  > 5 ó   B ó  A <  B Procedimiento Contraste de hipótesis

29 29 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Elementos de un contraste de hipótesis  La hipótesis nula, H o : es la hipótesis conservadora y no será rechazada salvo clara evidencia de que no sea cierta Ejemplo : H o :  = 5 H o :  = 0 H o :  A =  B  La hipótesis alternativa, H 1 ó H A : Es la hipótesis de trabajo que se desea apoyar en base a la información contenida en la muestra. Ejemplo : H 1 :   5 H 1 :  > 5 H 1 :  A   B H 1 :  A >  B  El estadístico de prueba, EP  La región de rechazo, RR Procedimiento Contraste de hipótesis

30 30 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Estadístico de prueba, EP Es una función de las mediciones muestrales, en las que se fundamenta la decisión estadística EP = f (X 1, X 2,....., X n ) xAxA xBxB t = s 2 A / n A +s 2 B / n B Cuadrado Medio entre Tratamientos F = Cuadrado Medio dentro de Tratamientos Ejemplos: Procedimiento Contraste de hipótesis

31 31 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico RR de un contraste de hipótesis bilateral Procedimiento Contraste de hipótesis

32 32 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico RR de un contraste de hipótesis unilateral Procedimiento Contraste de hipótesis

33 33 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Los errores de Tipo I, II y el poder Procedimiento Errores de tipos I,II y el poder Bilateral (dos colas) H o :  E -  C = 0 H 1 :  E -  C  0  Error tipo I (): La probabilidad de rechazar la hipótesis nula siendo verdadera  El valor del error tipo I ó  es igual o inferior a 0.05 (5%)  Error tipo II (): La probabilidad de aceptar la hipótesis nula siendo falsa. Poder (1- )  El valor del error tipo II ó  es igual o inferior a 0.20 (20%)

34 34 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Punto de vista del paciente y del promotor  Error tipo I (): La probabilidad de comercializar un fármaco ineficaz (protección al paciente)  Error tipo II ( ): La probabilidad de no comercializar un fármaco eficaz (protección al promotor)  Poder (1 -  ): La probabilidad de comercializar un fármaco eficaz Bilateral (dos colas) H o :  E -  C = 0 H 1 :  E -  C  0 Procedimiento Errores de tipos I,II y el poder

35 35 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Tasa de pérdidas de seguimiento Procedimiento Tasa de pérdida de seguimiento  La tasa de pérdidas de seguimiento es el porcentaje de sujetos que abandonan el estudio  La relación entre el tamaño de la muestra ajustado (n’) y la tasa de abandonos (d) es la siguiente: n n’ = 1 - d donde n es el tamaño de la muestra estimado

36 36 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Tamaño de la muestra  Magnitud del efecto del tratamiento a detectar ()  Variabilidad de las observaciones ( 2 )  Errores Tipo I y II ( y )  Relación: donde C es una función de  y  : f( ,  ) ¿Qué información se necesita para la estimación del tamaño de la muestra ? C   2 Tamaño de la muestra = (  ) 2 Tamaño de la muestra

37 37 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Valores de f( ,  ) Tamaño de la muestra

38 38 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Fórmulas n = número de sujetos por grupo de tratamiento  Comparación de medias : p E (1 - p E ) + p C (1 - p C ) n = f( ,  ) (p E - p C ) 2  Comparación proporciones : Tamaño de la muestra

39 39 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico  Tratamiento experimental: E  Tratamiento control: C   E es la verdadera media de E  es la estimación de  E   c es la verdadera media de C  es la estimación de  C  es una estimación de ( E -  C )  ~ N (( E -  C ), 2  2 /n)  s 2 es la estimación de la verdadera varianza (variabilidad) entre pacientes en un mismo tratamiento ( 2 ) : Fórmulas : distribución normal Tamaño de la muestra

40 40 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico  Tratamiento experimental: E  Tratamiento control: C  P E es la verdadera proporción de sujetos que presentan un determinado evento en E  En la fórmulas, p E es la estimación de P E  P C es la verdadera proporción de sujetos que presentan un determinado evento en C  En la fórmulas, p C es la estimación de P C  = (p E - p C ) es una estimación de (P E - P C )  s 2 es la estimación de la verdadera varianza (variabilidad) entre pacientes en un mismo tratamiento ( 2 ) : p E (1 - P E ) + p C (1 - P C ) n = f( ,  ) (p E - p C ) 2 Fórmulas : datos binarios (porcentajes) Tamaño de la muestra

41 41 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico  =(E-C) es la diferencia clínicamente relevante entre tratamientos que se quiere detectar  s 2 es, normalmente, desconocida y es estimada en el momento del análisis. Sin embargo, debe ser estimada antes del inicio del estudio  Los valores de  ( 0.05),  ( 0.20) y el poder (1-) ( 0.80) Fórmulas : parámetros a decidir Tamaño de la muestra

42 42 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo Estudio Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo. Fase II/III Diseño Paralelo Diseño Superioridad Variable Tensión Arterial Esperamos encontrar una diferencia de 5 mmHg, con una desviación estándard de 10 mmHg Error tipo I=0.05 Error tipo II=0.20 Contraste Bilateral

43 43 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 1: Comparación de medias (dist. Normal) Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo. Esperamos encontrar una diferencia de 5 mmHg, con una desviación estándard de 10 mmHg ¿cuántos pacientes son necesarios para un ensayo con  =0.05 bilateral y un poder de 1-  =0.9? Bilateral (dos colas) H o :  E -  C = 0 H 1 :  E -  C  0 Tamaño de la muestra

44 44 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 2: Comparación de proporciones Se está planteando un ensayo con estimulación eléctrica transcutánea (EET) para el alivio de dolor en pacientes con osteoartritis en base a resultados preliminares que obtuvieron un 25% de respuesta con placebo y un 65% con EET ¿cuántos pacientes son necesarios para un ensayo con  =0.05 bilateral y un poder de 1-  =0.9? p E (1 - P E ) + p C (1 - P C ) n = f( ,  ) (p E - P C ) 2 Bilateral (dos colas) H o :  E -  C = 0 H 1 :  E -  C  0 0.65 (1 – 0.65) + 0.25 (1 – 0.25) n = 10.507 (0.65 – 0.25) 2 Tamaño de la muestra

45 45 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 3: magnitud del efecto El tamaño de la muestra depende del valor de la magnitud del efecto  =  E - C  y  2 : Tamaño de la muestra

46 46 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo : Tasa de pérdidas de seguimiento 26990 n’ = = 35987 pacientes 1 - 0.25 Si la tasa de pérdidas esperada es del 25%: Tamaño de la muestra

47 47 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico K> 2 grupos a comparar (1)  ¿Y si tenemos más de dos grupos comparar ?  Existen varios métodos para el cálculo de la N  NQuery 4.0 realiza cálculos de N para más de un grupo en determinados casos:  Comparación de Medias  Comparación de Proporciones  NO realiza cálculos para Supervivencia, Asociación o Regresión Tamaño de la muestra

48 48 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico K> 2 grupos a comparar (2) Habitualmente Bonferroni: Pero en realidad es: Pero tranquilos, no hay grandes diferencias!!!! Tamaño de la muestra

49 SOFTWARE ¿Por qué? Normativas internacionales Procedimiento Software Nquery Advisor 4.0 Ejemplos se superioridad Ejemplos de no-inferioridad y equivalencia

50 50 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Software (1) nQuery Advisor Statistical Solutions www.statsol.ie/nquery/nquery.htm Se puede descargar un versión “Demo” Sampsize Machin y col. Blackwell Science Limited www.blackwellscience.com PS 1.0 Dupont & Plummer Vanderbilt Medical Center http://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/Po werSampleSize Libre utilización

51 51 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Software (2) SAS Macro: UnifyPow Ralph O’Brien, Dep. of Biostats and Epi, Cleveland Clinic Foundation www.bio.ri.ccf.org/UnifyPow Libre utilización PASS 2000 NCSS statistical software www.ncss.com/pass.html Prueba 30 días Power & Precision 2.0 Biostat www.power-analysis.com Prueba 30 días

52 52 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Software (3) Statistica: Power analysis (Add-on) Statsoft http://www.statsoft.com/textbook/stpowan.html#power_doe Splus 2000 Matsoft www.splus.com Gratis si se tiene Splus Stplan Brown y col., The University of Texas. http://nhsbig.inhs.uiuc.edu/general_stats/stplan_readme.html Libre utilización

53 53 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico NQUERY ADVISOR 4.0 Software : NQUERY ADVISOR 4.0

54 54 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico NQUERY ADVISOR 4.0 Software : NQUERY ADVISOR 4.0

55 55 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico NQUERY ADVISOR 4.0 Software : NQUERY ADVISOR 4.0

56 56 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico NQUERY ADVISOR 4.0 Software : NQUERY ADVISOR 4.0

57 57 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico NQUERY ADVISOR 4.0 Software : NQUERY ADVISOR 4.0

58 58 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplos : Características del estudio  Paralelo  Dos tratamientos  Eficacia o seguridad  Una variable principal  Detección de una diferencia (superioridad)  El número de pacientes en cada tratamiento puede ser igual o desigual  nQuery Advisor versión 4.0 Software : NQUERY ADVISOR 4.0

59 59 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 1: Datos binarios (1)  Variable principal: Porcentaje de pacientes que experimentan como mínimo un acontecimiento cardíaco: muerte por cualquier causa o infarto de miocardio agudo o revascularización dentro de las primeras 48 horas de tratamiento  Comparación de los siguientes tratamientos: Terapia estándar Terapia experimental (estándar+fármaco experimental)  Contraste de hipótesis bilateral (dos colas) H o : p E = p C H 1 : p E  p C Software : NQUERY ADVISOR 4.0

60 60 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 1: Datos binarios (2)   (nivel de significación) = 0.05 de dos colas  El porcentaje de pacientes que experimentan como mínimo un acontecimiento cardíaco al ser tratados con la terapia habitual (estándar) es del 10%  Reducción clínicamente relevante: 10% - 25%  Poder de 0.80 a 0.85 (  de 0.20 a 0.15)  El contraste de hipótesis bilateral (dos colas) es equivalente al siguiente contraste unilateral: Ho: p E = p C H1: p E > p C con un nivel de significación 0.05/2 = 0.025 Software : NQUERY ADVISOR 4.0

61 61 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 1: Datos binarios (3) Software : NQUERY ADVISOR 4.0

62 62 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 1: Datos binarios (4) Software : NQUERY ADVISOR 4.0

63 63 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 1: Datos binarios (5) Para una reducción del 25%, un poder del 0.80 y una tasa de pérdidas esperada es del 25% (0.25), se tendrían que randomizar: 4010 n’ = = 5346.7 pacientes  5348 pacientes 1 - 0.25 Software : NQUERY ADVISOR 4.0

64 64 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 1: Datos binarios (6) Un total de 4010 pacientes (2005 pacientes por grupo de tratamiento) tendrá un poder del 0.80 para detectar una reducción entre grupos de tratamiento del 25% en el porcentaje de pacientes que experimentan como mínimo un acontecimiento cardíaco (muerte por cualquier causa o infarto de miocardio agudo o revascularización) dentro de las primeras 48 horas de tratamiento, asumiendo que el porcentaje de pacientes en la terapia estándar es del 10% y el error de Tipo I es del 0.05 de dos colas. Si la tasa de pérdidas esperada es del 25%, se tendrá que randomizar un total de 5348 pacientes (2674 pacientes por grupo de tratamiento). Software : NQUERY ADVISOR 4.0

65 65 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 2: Datos normales (1)  Variable principal: Cambio respecto al valor basal del dolor evaluado por el paciente, mediante una Escala Analógica Visual (EAV, 0 - 100 mm) a las 12 semanas de tratamiento en pacientes afectos de osteoartritis  Medición del dolor Escala Analógica Visual (EAV) en mm: 0 – 100 ->0: Sin dolor 100: Dolor insoportable  Comparación de los siguientes tratamientos: AINE estándar AINE experimental (nuevo fármaco) Software : NQUERY ADVISOR 4.0

66 66 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 2: Datos normales (2)  Contraste de hipótesis bilateral (dos colas) H o :  E =  C H 1 :  E   C   (nivel de significación) = 0.05 de dos colas  Poder igual a 0.90  Diferencia clínicamente relevante y variabilidad de los datos: En una búsqueda bibliográfica sobre el AINE estándar,se ha encontrado un artículo con los siguientes datos:  Disminución media de la EAV a las 12 semanas respecto al valor basal fue de 30 mm  Desviación típica 25 mm  Disminución clínicamente relevante 40 mm (10 mm más que el grupo control) Software : NQUERY ADVISOR 4.0

67 67 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 2: Datos normales (3) Software : NQUERY ADVISOR 4.0

68 68 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 2: Datos normales (4) Software : NQUERY ADVISOR 4.0

69 69 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 2: Datos normales (5) Un total de 266 pacientes (133 pacientes por grupo de tratamiento) tendrá un poder del 0.90 para detectar una diferencia entre grupos de tratamiento de 10 mm (EAV de 100 mm) en el cambio respecto al valor basal en el dolor evaluado por el paciente, asumiendo una desviación estándar común de 25 mm y un nivel de significación de 0.05 de dos colas. Si tenemos en cuenta una tasa de pérdidas del 10%, se tendrá que randomizar un total de 296 pacientes (148 pacientes por grupo de tratamiento). Software : NQUERY ADVISOR 4.0

70 70 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 3: Datos normales (1) n por grupo de tratamiento diferente - Variable principal - Medida del dolor - Comparación de tratamientos - Contraste de hipótesis - Nivel de significación - Diferencia clínicamente relevante - Variabilidad de las observaciones iguales a los del ejemplo 2 - Poder = 0.80 Software : NQUERY ADVISOR 4.0

71 71 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 3: Datos normales (2) n por grupo de tratamiento diferente Software : NQUERY ADVISOR 4.0

72 72 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 3: Datos normales (3) n por grupo de tratamiento desigual Software : NQUERY ADVISOR 4.0

73 73 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 3: Datos normales (4) n por grupo de tratamiento diferente Software : NQUERY ADVISOR 4.0 

74 74 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 3: Datos normales (5) n por grupo de tratamiento diferente n por grupon total Ratio (E:C) (E / C) (E+C) 1 : 1 100 / 100 200 2 : 1 150 / 75 225 3 : 1 198 / 66 266 4 : 1 248 / 62 310 Software : NQUERY ADVISOR 4.0

75 75 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Ejemplo 3: Datos normales (6) n por grupo de tratamiento diferente Un total de 225 pacientes (150 pacientes tratados con el AINE experimental y 75 pacientes tratados con el AINE estándar) tendrá un poder del 0.80 para detectar una diferencia entre grupos de tratamiento de 10 mm (EAV de 100 mm) en el cambio medio respecto al valor basal en el dolor evaluado por el paciente, asumiendo una desviación estándar común de 25 mm y un nivel de significación de 0.05 de dos colas. Software : NQUERY ADVISOR 4.0

76 EJEMPLOS DE NO-INFERIORIDAD Y EQUIVALENCIA

77 77 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico No-inferioridad (1)  Objetivo: Demostrar que el fármaco experimental (E) es no-inferior (no es peor) que el fármaco control (C)  Error Tipo I () = 0.05  Desviación estándar = 25 mm  Poder = 0.80 (80%)

78 78 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico No-inferioridad (2) E - C, 95%IC 0 -  = -5 mm No-inferioridad demostrada

79 79 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico No-inferioridad (3)

80 80 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico No-inferioridad (4) n por grupo = 310

81 81 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico No-inferioridad (5)

82 82 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Equivalencia (1)  Objetivo: Demostrar que el fármaco experimental (E) es equivalente terapéuticamente (igual efecto) al fármaco control (C)  Error Tipo I () = 0.05  Desviación estándar = 25 mm  Poder = 0.80 (80%)

83 83 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Equivalencia (2) E - C, 95%IC 0 -  = -5 mm  = 5 mm Equivalencia demostrada

84 84 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Equivalencia (3)

85 85 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Equivalencia (4) n por grupo = 429

86 86 IUSC. Pre-especificación del análisis estadístico Equivalencia (5) 