1 Presenta: Dr Emanuel Corba Discute: Dr Bruno Levy Seminario central Clínica Médica

2 Caso Clínico Paciente mujer, de 23 años Antecedentes: Convulsiones hace 3 años, realizó tto con topiramato y carbamacepina que suspendió hace 1 año Adenopatías Fiebre Alteración del hepatograma Pancitopenia Neutropenia Persistencia de la fiebre AMS + Ciprofloxacina Tazonam + Vancomicina Tazonam + Vancomicina Mejoría de la Neutropenia Afebril Mejoría del Hepatograma ALTA IgM positiva para CMV PAMO: Medula ósea hipocelular con células de aspecto reactivo IgM positiva para CMV PAMO: Medula ósea hipocelular con células de aspecto reactivo

3 Caso Clínico Fiebre Diarrea Cefalea PCR negativa para CMV TAC con lesión hipodensa en SNC PCR negativa para CMV TAC con lesión hipodensa en SNC Ganciclovir Afebril

4 Sindrome febril Pancitopenia Adenopatías Alteración del hepatograma Caso Clínico Causas más frecuentes Virus Epstein Barr Toxoplasma Sindrome Retroviral Agudo Hepatitis Virales CMV Medicamentosas

5 Mencionar que el diagnóstico diferencial de los cuadros tipo mononucleosis es muy amplio, que me voy a centrar en los que más se ajustan a la paciente Mencionar que la carbamacepina puede causar sme mononucleosico, pero la paciente abandonó hace un año Mencionar que descarto: Toxoplasmosis (Ac negativos), VHB y C (Ac negativos) Linfomas, no me pega la clínica, no tengo mediastino cuadro bimodal con recuperación de series celulares Sme hemofagocítico, me falta ferritina, trigliceridos, medula no es compatible LLA: sin blastos Hablar sobre LES: decir que puede presentarse con cualquiera de los signos de nuestra paciente, pudiendo configurar un sindrome hemofagocítico, aunque es una presentación muy infrecuente – La paciente junta 3 de 4 (me faltan los serológicos), aunque tengo otra causa para el trastorno hematológico--- Igual lo voy a hablar al final…

6 Virus Epstein Barr Es el patógeno “típico” del sindrome mononucleósico Tiene un período de incubación de 4 a 8 semanas El cuadro clínico se caracteriza por faringitis, adenopatías, fiebre y esplenomegalia. Las adenopatías más frecuentemente afectadas son cervicales posteriores El laboratorio típico presenta leucocitosis con linfocitosis mayor al 50%, con más de 10% de linfocitos atípicos. También hay elevación de enzimas hepáticas Más raramente puede presentar citopenias, alteración de las pruebas de coagulación e incluso anemia hemolítica

7 Mencionar al VEB porque es el cuadro prototípico, pero tenemos serología negativa

8 Sindrome Retroviral Agudo Se presenta a las 2-4 semanas del contagio Representa un momento de alta tasa de replicación viral, alta viremia, migración del virus a órganos linfáticos y un descenso de linfocitos CD4 que en ocasiones puede ser muy importante Clínicamente, se asemeja a una mononucleosis infecciosa, presentando fiebre, adenopatías, faringitis, artromialgias y exantema Menos frecuentemente, puede cursar con manifestaciones neurológicas (cefalea), citopenias marcadas de las 3 series e incluso la aparición de infecciones oportunistas como neumonía por PCP Su diagnóstico depende de una alta sospecha clínica El ELISA de 4ta generación (Ag p24 + Anticuerpos) es positivo a partir de la 2da – 3ra semana de la infección (12 a 21 días); la mayor parte de los pacientes tendrá un resultado positivo a los 16 días del contagio

9 Esperando el resultado del nuevo HIV Si es positivo, la agarramos justo en el período de ventana Si es negativo, lo descarto por eso

10 Citomegalovirus Virus de la familia herpesvirus En la mayor parte de los adultos inmunocompetentes la infección es asintomática o presenta un cuadro tipo mononucleósico Pero el CMV tiene la capacidad para afectar casi cualquier tejido del cuerpo, pudiendo configurar un abanico muy variado de presentaciones clínicas en pacientes inmunocompetentes Las formas más frecuentes de afectación en infecciones graves por CMV en pacientes inmunocompetentes: tracto gastrointestinal, SNC, citopenias, trombosis, ojos y respiratorias

11 Mencionar el review de bibliografía con datos de 290 pctes La fiebre es el síntoma más común, las cefaleas son muy frecuentes Mencionar que muchas veces estos cuadros no se dan aislados, sino que muchas veces se dan combinados (mencionar que, por ejemplo, en cuadros donde predominar el tracto GI puede haber también citopenias)

12 Diagnóstico de infección por CMV Puede hacerse con IgM, muestras pareadas de IgG, cultivo o PCR La IgM en general habla de infección reciente, pero también puede significar una reactivación de una infección latente En el caso de nuestra paciente es necesario preguntarse cuáles son los posibles falsos positivos, así como la posible existencia de falsos negativos en la PCR/CV

13 Entre los distintos métodos para detectar IgM la sensib está estre 85-90% y la especif ronda el 90% De los falsos negativos de la IgM, mencionar que pueden deberse a una infección por otro herpesvirus, en pacientes con FR elevado o FAN elevado (menos frecuente que el FAN dé falso +). Con respecto a FR, aparentemente hay un método para removerlo del suero y con eso disminuir la tasa de falsos +, pero ni idea si en el CEMAR lo usan… Si hablamos de PCR se me complica la vida Empezar mencionando que en general en toda la bibliografía la PCR es la prueba más sensible y específica, peeeeeeroooo: Trabajo 1: La PCR detectó solamente el 8% de los pacientes que sí tenían IgM e IgG y sugiere que hay latencia Trabajo 2: Mutaciones del CMV que impiden la detección por PCR; menciona que ellos encontraron que en el 22% de las muestras que analizaron tuvieron falsos negativos… Es medio viejo el trabajo (2006), pero no encontré mucho más al respecto, no se si esto está superado por la historia… ¡¡¡TEJIDOS!!!

14 Al respecto ha sido reportado que el porcentaje de muestras de plasma PCR-positivas para CMV en sujetos con IgG e IgM positivas para el virus es de 8 a 13% de la población estudiada,26-29 lo cual coin-cide con nuestros resultados. Esta aparente falta de correlación entre los resultados de inmunoglobulinas y el de PCR se explica en razón de que la detección y la cuantificación del CMV en la circulación indica la fase de replicación del mismo, lo cual a su vez sugiere una infección activa en la que el virus puede ser altamente contagioso.27-29 Por otro lado, el resto de los sujetos que sólo presentan en plasma un resultado positivo para las IgG e IgM anti-CMV son considerados pacientes que cursan con una fase de replicación orgánica del virus, esto es, que el CMV se encuentra en franca replicación en tejidos tales como hígado, sistema nervioso, páncreas, entre otros, sin salir a la circulación general.1-4,12-15, 27-29 Este fenómeno es propiciado por el hecho de que el CMV, al igual que todos los miembros de virus de la familia Herpesviridae, presenta el fenómeno de latencia, el cual consiste en que el virus se encuentra en “estado vegetativo” dentro de las células, y ante un estímulo adecuado (por ejemplo, una inmunosupresión), puede reactivarse y comenzar su replicación intracelular e intraorgánica, dando como resultado el incremento en las inmunoglobulinas como respuesta inmunológica ante la presencia de las proteínas virales, hasta que finalmente el virus sale a la circulación y puede ser detectado en las muestras de plasma.1-5, 9,12-15, 27-30 Interpretation of the results — HSV PCR results should be interpreted cautiously since neither the sensitivity nor specificity of the test is 100 percent. The test results should always be interpreted within the context of the clinical presentation of the patient. If testing results do not correlate with the clinical impression, repeat testing should be performed. As noted above, the sensitivity of the HSV PCR assay is not significantly decreased until after seven days of therapy. False-negative HSV PCR results may be due to low sensitivity of a particular assay. There is no standardized assay; rather most laboratories develop their own "in-house" testing. As a result, assay sensitivity may vary among laboratories. The presence of substances in the CSF that inhibit amplification (for example, blood) may also lead to false negative results. Thus, the assay should include a method to remove inhibitory substances from the CSF specimen or include an inhibition control for each specimen. One study has shown that neurologic disease with HSV is rarely seen in individuals with a normal CSF white blood cell count and protein concentration [12]. However, caution should be exercised in applying this generalization to immunocompromised patients as they may not mount a typical inflammatory response to HSV infection. One study validated that restricting HSV testing to samples that met criteria based on CSF values (white blood cell count of >5 cells/mm3 or protein level >50 mg/dl) or host criteria (age

15 Citomegalovirus No hay un consenso claro sobre cuándo realizar solamente tratamiento de sostén y cuándo realizar tratamiento antiviral en pacientes inmunocompetentes En general, el tratamiento antiviral se reserva para aquellos pacientes con manifestaciones más graves El tratamiento de elección es ganciclovir, y su mayor limitante es su mielotoxicidad El tratamiento de segunda línea se realiza con foscarnet

16 Para decir: El tto en gral se ha hecho en pctes con manifestaciones en snc o pulmonares, no están claros los beneficios La duración del tto depende de la rta clínica, por lo que vi no está estandarizada para inmunocompetentes UTD (infecciones no graves en receptores de transp: al menos 2 semanas hasta pcr negat) En el caso de nuestra paciente, tenemos una manifestación grave que justificaría el tratamiento

17 Citomegalovirus e inmunidad La infección inicial por CMV puede provocar una inmunosupresión transitoria, pero clínicamente significativa Tanto la infección activa como latente por CMV induce una respuesta inflamatoria sistémica sostenida El CMV tiene la capacidad para inducir la producción de autoanticuerpos, pudiendo inducir la aparición o reactivación de enfermedades autoinmunes A su vez, el CMV latente puede reactivarse en el marco de recaídas de enfermedades autoinmunes Existe una ligazón entre el CMV y LES y CMV y Enfermedad Inflamatoria Intestinal

18 Mencionar que al mismo tiempo que la infección latente por CMV provoca respuesta inmune sostenida, los mediadores inflamatorios favorecen la replicación del CMV Ir a nuestra paciente: tenemos convulsiones no explicadas y tenemos serositis en el marco de este proceso. La fiebre, las citopenias y las adenopatías pueden deberse al CMV solo, por… ¿No estaremos frente a un LES superpuesto? Ver el resultado del inmunológico… En caso de que tenga un LES, no hay guías sobre cómo tratarla durante la infección por CMV. Hay casos tratados con ganciclo solo, hay casos con IG y ganciclo, hay casos con Ig y corticoides y hay casos con los 3. El trabajo dice que la mejor opción podría ser antiviral+inmunomodulación, pero no se juega, falta estudio

19 Conclusión Completar cdo completen el labo + serología… Si nuevo ELISA HIV negativo: continuar tto con foscarnet, evaluar posible LES asociado y (si tenemos autoAc) considerar agregar Ig Si nuevo ELISA HIV +, pedir CD4 y CV y conducta expectante, suspender foscar