1 Primer Módulo CURSO ACREDITADO DE FORMACIÓN EN EPOC Coordinador: Dr. Luis Puente Maestu PARTE 1 LA EPOC COMO UNA ENFERMEDAD INFLAMATORIA Dr. Germán Peces-Barba Romero Dra. Sandra Pérez-Rial D. Álvaro Girón-Martínez Servicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid

2 2 Agenda  Inflamación pulmonar en la EPOC  Asma - EPOC  Remodelado pulmonar en la EPOC  Inflamación sistémica en la EPOC

3 Daño oxidativo Proteasas Inducción de apoptosis Destrucción tisular IFN- γ LB Daño tisular Enfisema Macrófagos alveolaresNeutrófilos Células dendríticas Epitelio respiratorio LT CD8+LT CD4+ 3

4 4 Antioxidantes Secreción mucosaFuga de plasmaBroncoconstrucción I soprostanos Estrés oxidativo en la EPOC Proteolísis Neutrófilo

5 Respuesta innata 5

6 LT CD8+ Epitelio respiratorio LT CD4+ Células dendríticas LB Receptores toll-like MHC Respuesta adquirida 6 IL-1 IL-8 TNF-alfa MCP-1 …

7 LT CD8+LT CD4+LB  Th-1, T helper-1  Amplifica la señal inflamatoria  Libera IL-6, -17A,F e IFN-γ  Acción citolítica directa  Liberación de citocinas proinflamatorias (IFN-γ, IP-10  Receptores de quimioquinas (CXCR) MMP12  Activación y perpetuación de la inflamación Respuesta adquirida 7 Los tres tipos celulares se correlacionan con la gravedad de la enfermedad

8 8 ab cd

9 Respuesta autoinmune d 9 2007 Pulmón normal

10 Lee SH et al. Nat Med 2007. Ac antielastina 10 a d c e

11 Autoanticuerpos IgG antiepiteliales 11 Feghali-Bostwick CA et al. AJRCCM 2007. d c ba

12 ControlInmunizadas con HUVEC Enfisema autoinmune experimental 12  Ac anti EC no descritos en la EPOC  No hay evidencia de que los linfocitos sean antigénicos específicos Taraseviciene-Stewart L. AJRCCM 2005. abc

13 Forum EPOC 13 Barnes PJ. N Engl J Med. 2000; 343: 269-280. Barnes PJ, et al. Eur Respir J. 2003; 22: 672-688. Neutrófilos en la EPOC Hipersecreción mucosaEnfisema Serin proteasas Neutrófilo Elastas Catepsina G Proteinasa-3 O2-O2- MPO LTB 4, IL-8, GRO-  LTB 4, IL-8

14 COPD forum 14 Macrófagos alveolares en la EPOC  Fagocitosis Humo de tabaco Humo de leña Elastólisis MMP-9, MMP-12 Catepsinas K, L, S Enfisema  Números  Resistencia a secreción de esteroides NO ROS Monocitos MCP-1 GRO-  Neutrófilos LTB 4 IL-8 GRO-  Células CD8 + IP-10 Mig I-TAC Barnes PJ. J COPD. 2004;1:59-70.

15 MediadorCel. productora Función Citocinas TNF-αMacrófagos y células epitelialesDesencadena la respuesta inflamatoria IL-1βMacrófagos y células epitelialesFavorece las secreción de quimiocinas IFN-γLT CD4 + Activa las vías de proteólisis IP-10LT CD8 + Amplifica la señal inflamatoria MIGLT CD8 + Amplifica la señal inflamatoria IL-6Células epiteliales Interviene en la expansión de las células Th- 2 y Th-17 IL-17A, FLT CD4 + Participa en la liberación de quimiocinas de neutrófilos e incrementa la expresión de genes relacionados con las mucinas Quimiocinas MCP-1Macrófagos y células epiteliales Reclutamiento de monocitos circulantes a través de la barrera endotelial y epitelial MIP-1αMacrófagos y células epiteliales Reclutamiento de monocitos circulantes a través de la barrera endotelial y epitelial IL-8Macrófagos y células epitelialesQuimiotaxis de neutrófilos y linfocitos LTB4Macrófagos y células epitelialesQuimiotaxis de neutrófilos y linfocitos GRO-αCélulas epitelialesQuimiotaxis de neutrófilos N-αPGP, PGPCélulas epitelialesQuimiotaxis de neutrófilos Fact. Crecimiento GS-CSFMacrófagos Implicado en la supervivencia de neutrófilos y macrófagos TGF-βCélulas epiteliales Favorece la proliferación de fibroblastos e incrementa la síntesis de colágeno EGFCélulas epitelialesSecreción de mucus 15

16 16 Inflamación y fenotipo

17 17 Agenda  Inflamación pulmonar en la EPOC  Asma - EPOC  Remodelado pulmonar en la EPOC  Inflamación sistémica en la EPOC

18 Diferencias en la inflamación pulmonar entre asma y EPOC 18 EPOCAsmaAsma severo Células Neutrófilos ++ Macrófagos +++ Células T CD8+ Eosinófilos ++ Macrófagos + Células T CD4+ (Th2) Neutrófilos + Macrófagos Células T CD4+ (Th2, CD8) Células T (Tc1) Mediadores clave IL-8 TNF , IL, 1β, IL-6 NO + Eotaxina IL-4, IL5, IL-13 NO +++ IL-8 IL-5, IL-13 NO +++ Estrés oxidativo ++++ Localización de la enfermedad Vías respiratorias periféricas Parénquima pulmonar Vasos pulmonares Vías respiratorias proximales Vías respiratorias proximales Vías respiratorias periféricas Consecuencias Metaplasia escamosa Metaplasia mucosa Pequeña fibrosis bronquial Destrucción parénquima Remodelado vascular pulmonar Epitelio frágil Membrana basal Broncoconstrucción Respuesta a la terapia Escasa respuesta a b/d Pobre respuesta a esteroides Gran respuesta a b/d Buena respuesta a esteroides Muy poca respuesta a b/d Reducida respuesta a esteroides NO = Óxido Nítrico, b/d = broncodilatador. Gold 2010.

19 Cascada inflamatoria en EPOC y asma 19 Limitación del flujo aéreo Reversible Gold 2010. Patología, patogénesis, y fisiopatología 27. No totalmente reversible Pequeña fibrosis bronquial y destrucción alveolar EPOC Neutrófilos Células CD8+ (Tc1) Células epitelialesMacrófago alveolar Humo de tabaco Bronco construcción e hiperactividad bronquial ASMA Alérgenos Células epitelialesMastocitos Eosinófilos Células CD4+ (Th2)

20 Muerte por asma y EPOC grave 20 Barnes PJ. Breathe March 2011.Volumen 7. No 3. DOI: 10.1183/20734735.026410. Muerte por asmaEPOC grave + + + ASM + + + + + + BM - + Fibrosis + + + - Disrrupción alveolar + + + + + + Inflamación + + +

21 21 Agenda  Inflamación pulmonar en la EPOC  Asma - EPOC  Remodelado pulmonar en la EPOC  Inflamación sistémica en la EPOC

22 Remodelado pulmonar en la EPOC 22 Randell SH. PATS, 2006. Pulmón donante normalBronquios EPOC H y E AB-PAS Normal H y E AB-PAS Normal Bronquiolos pulmón donante x400 Bronquiolos EPOC x40 Bronquiolos EPOC x400 Folículos linfoides, tapón mucoso Metaplasia mucosa de células secretoras

23 23 Remodelado pulmonar en la EPOC Enfisema panacinarEnfisema cetroacinar

24 24 Agenda  Inflamación pulmonar en la EPOC  Asma - EPOC  Remodelado pulmonar en la EPOC  Inflamación sistémica en la EPOC

25 Dentener Eid Mannino Mendall Yasuda Resumen agrupado Diferencia media estandarizada de PCR Mayor en los controles Mayor en EPOC -0,200,20,40,60,81,01,21,41,61,82,0 Metaanálisis sistemático 14 estudios identificados como válidos Inflamación sistémica en la EPOC - PCR 25 Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580.

26 De Godoy Yasuda -0.4-0,200,20,40,60,81,01,21,4 Di Francia Takabatake Inflamación sistémica en la EPOC - TNF-α 26 Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580. Metaanálisis sistemático 14 estudios identificados como válidos Resumen agrupado Diferencia media estandarizada de TNF- α Mayor en los controles Mayor en EPOC

27 Alessandri Engstrom (fumadores) Mannino 1,6-0,200,20,40,60,81,01,21,4 Dahl (fumadores) Inflamación sistémica en la EPOC - fibrinógeno 27 Metaanálisis sistemático 14 estudios identificados como válidos Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580. Diferencia media estandarizada de fibrinógeno Mayor en los controles Mayor en EPOC Resumen agrupado

28 Dentener James (fumadores) 2,0-0,20,20,40,61,01,21,41,61,8 Mannino 00,8 Inflamación sistémica en la EPOC - leucocitos 28 Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580. Metaanálisis sistemático 14 estudios identificados como válidos Resumen agrupado Diferencia media estandarizada de leucocitos Mayor en los controles Mayor en EPOC

29 29 Cáncer de pulmón Debilidad del músculo esquelético. Caquexia Proteína de fase aguda CRP Suero amiloide A Proteína surfactante 2 Inflamación sistemática IL-6, IL-18, TNF-α Enfermedad isquémica del corazón Fallo cardiaco Osteoporosis Síndrome metabólico diabético Anemia normocítica Depresión «Spill-over» Inflamación pulmonar periférica

30 Dr. Germán Peces-Barba Romero, Dra. Sandra Pérez-Rial, D. Álvaro Girón-Martínez Servicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid. Conclusión 30  La EPOC es una enfermedad inflamatoria compleja con variabilidad en la intensidad y el tipo de inflamación a nivel pulmonar y sistémico  El tipo y la intensidad de la inflamación presente en la EPOC: - Pueden estar relacionados con la expresión fenotípica de la enfermedad - Pueden condicionar la respuesta al tratamiento