1 Principios del tratamiento del cáncerNallely A. Holguín Velázquez Hemato-oncología Z02 Septiembre, 2010

2 Cirugía Objetivo primario: Erradicar la enfermedad.Principios del tratamiento del cáncer Objetivo primario: Erradicar la enfermedad. Tx. del cáncer: Los órganos normales y los canceres comparten la propiedad de: Tener una población de células en ciclo y renovación constante. Una población de células que no se encuentran en ciclo. Cirugía Tratamientos locales. Radioterapia Heterogéneas Son capaces de reponer a las células tumorales eliminadas físicamente o lesionadas por radiación y quimioterapia. Quimioterapia Tratamientos sistémicos. Oncoblastos Bioterapia Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Principios del tto del cáncer, cap. 81

3 Principios de la cirugía oncológicaPrevención. En personas sometidas a resección de lesiones premalignas. Personas con riesgo mayor a padecer un cancer. En presencia de lesiones genéticas Colectomía para poliposis familiar Anomalía del desarrollo Orquidectomía Prevención Diagnóstico Estadificación Tratamiento Paliación Rehabilitación Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Principios del tto del cáncer, cap. 81

4 Estadificación. Diagnóstico. Biopsia por escisión:Principios de la cirugía oncológica Estadificación. Diagnóstico. Biopsia por escisión: Se retira la totalidad de la masa tumoral con un pequeño margen de tejido normal en torno a ella. Obtener la mayor cantidad de tejido con alguna técnica segura. Realizar inspección del tumor con el microscopio óptico. Definir bien el alcance de la enfermedad. Radiografías y técnicas de dx. Útiles para definir el estadio clínico. Biopsia por incisión: Se retira una cuña de tejido y se intenta incluir la mayor parte del diámetro transversal del tumor. Patrón crecimiento Grado de atipia celular Invasividad Morfología Riesgo: propagación de células tumorales Aspiración con aguja fina Se obtiene sólo una suspensión de células del interior de la masa Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Principios del tto del cáncer, cap. 81

5 Paliación. Tratamiento. CitorreducciónPrincipios de la cirugía oncológica Paliación. Tratamiento. Cirugía: medio más eficaz para tratar el cáncer. Cerca del 40%: lograr curación Tratamiento de apoyo: Inserción de catéteres venosos centrales Evaluación dx. De infiltrados pulmonares Control de derrames pleurales y pericardicos Interrupción de la vena cava para embolia pulmonar Estabilizar huesos de carga debilitada por el cáncer Control local del tumor Conserva función Citorreducción Informa la estadificación Terapia neoadyuvante. Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Principios del tto del cáncer, cap. 81

6 Principios de radioterapia.Fines terapéuticos de la radiación: Utiliza radiación para combatir el cáncer. Es una forma física de tto. Que daña todos los tejidos a su paso. Selectividad por células neoplasicas por defectos en la capacidad de reparar el DNA con daño subletal. Ocasiona roturas en DNA y genera radicales libres Radioterapia generalizada Braquiterapia Teleterapia Teleterapia: Haces de radiación se generan a distancia y buscan actuar sobre el tumor dentro del cuerpo del paciente. Braquiterapia: Se implantan cápsulas que emiten radiación directamente en el tejido tumoral. El aumento de radicales de oxígeno es la base de la sensibilización de la radioterapia Radioterapia generalizada: Radioisótopos que actúan de alguna forma en el sitio de neoplasia. Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Principios del tto del cáncer, cap. 81

7 Aplicación en seres humanos.Principios de radioterapia. Principios de radioterapia. Aplicación en seres humanos. Los rayos X y gamma son las formas de radiación más utilizadas contra el cáncer. Los rayos X Aceleradores lineales. Los rayos gamma: Generados por la desintegración de núcleos atómicos de isótopos radiactivos (cobalto y radio) Neoplasias circunscritas. Control sitio primario en cáncer diseminado Teleterapia Tumores encefálicos y cáncer cervicouterino. Braquiterapia Yodo – 131: cáncer de tiroides. Estroncio-89 y samario-153: control de metástasis óseas. Radioisótopos y radioinmunoterapia La energía de la radiación es el elemento que rige su capacidad de penetrar en los tejidos. Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Principios del tto del cáncer, cap. 81

8 Efectos tóxicos. Principios de radioterapia. Fatiga Anorexia NáuseaVómito Tejido radioresistente: óseo Efectos tóxicos tardíos Insuficiencia tiroidea Pericarditis constrictiva crónica Sección medular Segundo tumor sólido en el campo Efectos tóxicos agudos Mucositis Eritema cutáneo Médula ósea Niños: fusión prematura de lámina epifisaria de crecimiento Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Principios del tto del cáncer, cap. 81

9 Principios de la quimioterapia.Respuesta de los tumores a la quimioterapia. Principios de la quimioterapia. Tumores avanzados con curación. LLA y LMA Enf. De Hodgkin Tumores avanzados con curación: quimio y radioterapia Carcinoma escamoso Carcinoma de mama La quimioterapia puede utilizarse tras el fracaso de las otras modalidades, para erradicar un tumor local o clínicamente circunscrito. «Dosis convencional» producen efectos secundarios agudos reversibles: Mielosupresión transitoria. Náusea Tumores curación con quimioterapia + cirugía Carcinoma de mama Carcinoma colorrectal Tumores curación con dosis altas de quimioterapia y células madre Leucemias recidivantes, linfoide y mieloide Linfoma Hodgkin y no Hodgkin Tumores que se acentúan con quimioterapia carcinoma de vejiga LMC Tumores que en estadios avanzados responden poco a quimioterapia carcinoma de páncreas carcinoma de tiroides Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Principios del tto del cáncer, cap. 81

10 Antineoplásicos: aspectos generales y principios de uso.Principios de la quimioterapia. Antineoplásicos: aspectos generales y principios de uso. Muerte celular. Proceso perfectamente regulado. Necrosis: muerte celular inducida por lesión física. Apoptosis: muerte celular programada, proceso ordenado en donde las células responden a estímulos definidos. Anoikis: muerte de células epiteliales después de separarlas del medio normal del sustrato. Estrategias terapéuticas: Inducen muerte de células cancerosas El tumor disminuye su volumen Se prolonga la supervivencia o se amplía el lapso hasta que evoluciona la enfermedad. Quimioterapéuticos habituales: Contra estructura de DNA o segregación del mismo en los cromosomas durante la mitosis. Fármacos citoespecíficos: Productos biológicos, interactuan con una molécula destinataria importante para conservar el estado neoplásico. Tratamientos biológicos: Macromoléculas con punto particular de destino Capacidad de organizar o regular la respuesta inmune del hospedador. Hormonoterapia: 1ra forma de terapia específica. Cáncer de mama, próstata, útero y ovario. Diferenciación de células cancerosas o una etapa de inactividad Se pierde la capacidad de réplica Readquirir las propiedades fenotípicas se asemejen a las normales. Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Principios del tto del cáncer, cap. 81

11 Fármacos quimioterapéuticos en el tratamiento del cáncerFármacos alquilantes Formación de aductos de DNA covalente Fármaco Efectos tóxicos Uso terapéutico Ciclofosfamida Mielosupresión Cistitis química Corazón (dosis altas) Linfoma Hodgkin y no Hodgkin Leucemia linfocítica aguda Ca mama Ifosfamida SNC (somnolencia, confusión y psicosis) Ca. Pulmonar Linfoma de Hodgkin Mecloretamina (Mostaza nitrogenada Náusea Tópico: linfomas cutáneos Clorambucilo Azoospermia Busulfán Mieloupresión profunda Alopecia Toxicosis pulmonar Preserva linfocitos. Preparación de trasplante de médula ósea. Fármacos quimioterapéuticos en el tratamiento del cáncer Fármaco Efectos tóxicos Uso terapéutico NITROSUREAS: Estreptozocina Toxicidad vs células de islotes pancreáticos Sd. De Fanconi Cáncer de páncreas Procarbazina Metabolismo en células tumorales Mielosupresión Enfermedad de Hodgkin Dacarbazina Mielosupresión leve Náusea importante Melanoma maligno Enf. de Hodgkin Cisplatino Disfunción renal Anemia notable Neurotoxicosis con neuropatía sensorimotora Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin Ca. Testicular Ca. ovario Fármacos alquilantes. Forman un DNA «roto» o entrecruzado que es incapaz de completar la replicación normal y la división celular. Potente activador de los puntos de control del ciclo celular y de las vías de señalización que activan la apoptosis. Fármacos de interacción directa con el DNA. Fármacos «sin especificidad de fase» actúan en cualquier fase del ciclo Fármacos «con especificidad de fase» Segunda neoplasia «leucemia» Mielosupresión Disfunción gonadal Alopecia Mucositis Efectos tóxicos: Fibrosis pulmonar Punto de restricción La célula repara el daño o comienza su apoptosis. Farmacos alquilantes: se descomponen de forma instantanea o tras el metabolito de organo normal o tumor. Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Principios del tto del cáncer, cap. 81

12 En cualquier fase del ciclo celularFármacos quimioterapéuticos en el tratamiento del cáncer Antibióticos antineoplásicos Fármaco Efectos tóxicos Uso terapéutico Doxorrubicina Mielosupresión Alopecia Náusea Mucositis Disritmias A y V Miocardiopatía crónica LLA LMA Linfomas Hodgkin y no-Hodgkin Daunorrubicina Menos mucositis Menos daño en colon Leucemia mieloide aguda Idarrubicina Preferible a la anterior Bleomicina Mielosupresión escasa Fiebre y escalofríos Fenómeno de Raynaud Fibrosis pulmonar Carcinoma de las células escamosas Linfomas Hodgkin y no Hodgkin Fármaco Efectos tóxicos Uso terapéutico Mitomicina C Broncoespamo Sd. De fibrosis pulmonar crónica Sd. Hemolítico-uremico Vómito y náusea marcados Carcinomas vesicales de células de transición u asoc. A radioterapia (paliativo) Mitoxantrona Cardiotoxicosis Alopecia Leucemia promielocítica aguda Cáncer de mama Etopósido «marcado paro en G2» Mielosupresión Náusea Hipotensión transitoria Cáncer de pulmón Cáncer gástrico Tumores de células germinales Se unen directamente al DNA Reacciones de transferencia electrónica y generan radicales libres. Lesión del DNA En cualquier fase del ciclo celular Interrumpe fase S o G2 Tóxicos de la topoisomerasa Modifican enzimas que regulan la capacidad del DNA de desarrollarse para permitir la replicación o transcripción normal. Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Principios del tto del cáncer, cap. 81

13 Efectores indirectos de la función del DNA: antimetabolitosFármacos quimioterapéuticos en el tratamiento del cáncer Efectores indirectos de la función del DNA: antimetabolitos Fármaco Efectos tóxicos Uso terapéutico Metotrexato «Inhibe la reductasa de dihidrofolato» Mielosupresión Insuficiencia renal Fibrosis hepática Aracnoiditis química Disfunción del SNC Osteosarcoma Neoplasias hematopoyéticas en niños y adultos 5-fluorouracilo (5FU) Toxicidad endotelial IAM Cáncer de mama Cáncer GI Cáncer de vejiga Cáncer ovario Arabinósido de citosina (ara-C) «ET. fase S» Náusea, diarrea, conjuntivitis, ataxia cerebelosa Leucemias Linfomas 6-tioguanina y 6-mercaptopurina náusea Leucemia linfoide aguda Hidroxiurea Inh. Ribonucleotido reductasa (bloquea fase S) Estados mieloproliferativos Efectores indirectos de la función del DNA: antimetabolitos Daño al DNA de forma directa Incorporación errónea al DNA. Cronología anormal. Avance incorrecto por las fases de síntesis del DNA. Alteración de la función de enzimas de biosíntesis de pirimidinas y purinas. Estomatitis Diarrea Mielosupresión Efectos adversos: Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Principios del tto del cáncer, cap. 81

14 Inhibidores del huso mitóticoFármacos quimioterapéuticos en el tratamiento del cáncer Inhibidores del huso mitótico Vincristina Bloquea las células en crecimiento en fase M Efectos tóxicos en fases G1 y S. Neurotoxicosis «guante y calcetín» Efectos neuropáticos agudos: Taxanos Paclitaxel y docetaxel Estabilizan microtúbulos frente a la despolimerización. Tumores sólidos Ca. Mama Ca. Ovario Ca. Pulmón Sarcoma de kaposi Dolor mandibular Íleo paralítico Retención urinaria Sd. De secreción def. de h. antidiurética Vinblastina: mas mielotoxica. Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Principios del tto del cáncer, cap. 81

15 Fármacos hormonales Fármaco Efectos tóxicos Uso terapéutico Glucocorticoides Sd. de Cushing Ciclos de altas dosis en leucemias y linfomas Tamoxifén Fenómenos tromboembólicos Cáncer de mama Progestágenos Andrógenos Estrógenos Como: Acetato de medroxiprogesterona Fluoximesterona Inhibidores de la aromatasa Anastrozol Letrozol (osteoporosis) Andrógenos «dietilestilbestrol» Cáncer de próstata Se unen a ligandos conocidos, los receptores pueden alterar pueden alterar la transcripción génica e inducir la apoptosis. Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Principios del tto del cáncer, cap. 81

16 Tratamientos dirigidos a blancos moleculares.Principios de la quimioterapia. Tratamientos dirigidos a blancos moleculares. Neoplasias hematopoyéticas. Imatinib: actúa en la zona de unión de ATP de la proteína p210bcr-apl de tirosincinasa formada como consecuencia de la traslocación del cromosoma 9, 22, de la cual surge el cromosoma filadelfia en la LMC. Tto. Inicial de la fase crónica de la LMC. Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Principios del tto del cáncer, cap. 81

17 Tratamientos dirigidos a blancos moleculares.Tumores sólidos. Neoplasias hematopoyéticas. Ácido holo-trans retinoico. Actúa en la proteína de fusión del receptor del ácido retinoico, alfa-PML. VO: origina diferenciación de promielocitos neoplásicos, en granulocitos maduros VO: reduce el número de complicaciones hemorrágicas. Bortezomib: Inhibidor de proteasoma. Posee actividad en mieloma múltiple y linfomas. Reacciones adv: Hipotensión ortóstatica con hiponatriemia, trombocitopenia reversible. Antagonistas del factor de crecimiento epidérmico (EGF) Gefitinib: cáncer diferente del microcítico de pulmón. Erlotinib: canceres no microcíticos del pulmón. Laptinib: canceres de mama refractarios a AC contra erbB2. Sunitinib Ca. Renales Tumores GI de estroma Inhibidores de metiltransferasa de DNA: Poseen actividad clínica en sd. Mielodisplásicos y algunas leucemias en dosis bajas. Antagonistas de cinasas con actividad en múltiples locus. Activos en carcinoma de células renales. EA: fatiga, diarrea Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Principios del tto del cáncer, cap. 81

18 Complicaciones agudas de la quimioterapia contra el cáncerNeutropenia febril Complicaciones agudas de la quimioterapia contra el cáncer * Duración breve y sin indicios de hipotensión ni síntomas abdominales * VO: ciprofloxacina, moxifloxacina, amoxicilina + ac. Clavúlanico. * Menos favorable. * Prolongado. * Sepsis, neumonía Presentación clínica de fiebre en un paciente neutropénico con una neoplasia no controlada que afecta a la médula ósea. Tratamiento: Antibióticos empíricamente. Exploración física cuidadosa, radiografía de tx., tinción gram y cultivo de orina, sangre, esputo: lugar de infección. Anemia vinculada a la quimioterapia: Control: transfusión de concentrados de eritrocitos. Hb <8 g/100 ml. Si hay afección de órgano efector o trastorno subyacente que exige mantener Hb >9 g/ 100 ml. Factores estimuladores de colonias para aumentar la producción de PMN por la médula ósea. Mielosupresión Neutropenia máximo 6 a 14 días después de la admón. de dosis convencionales Antraciclinas Antifolatos antimetabolitos Toxicidad medular 1ra vez. Nitrosoureas Dacarbazina Procarbazina 6 semanas después de la admón. En ausencia de infección: Beta lactámico de amplio espectro: ceftazidima Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Principios del tto del cáncer, cap. 81

19 Alopecia (antraciclinas, alquilantes, inh. De topoisomerasa) Complicaciones agudas de la quimioterapia contra el cáncer Náusea y vómito Agudo: 24 h de admón de fármacos. Tardío: después de 24 h Mecloretamina, estreptozocina, ciclofosfamida en dosis altas, cisplatino. Diarrea Flourouracilo en venoclisis Irinotecán Mucositis Alopecia (antraciclinas, alquilantes, inh. De topoisomerasa) Disfunción gonadal y embarazo (alquilantes, inh. De topoisomerasa) Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Principios del tto del cáncer, cap. 81

20 Tratamiento biológicoReguladores inmunitarios de los efectos antineoplásicos Objetivo Manipular la interacción entre el tumor y el hospedador Efectos neoplásicos precedentes del trasplante Inmunidad reg. Por células. No son eficaces en la destrucción de las células tumorales. Grandes cantidades de alta afinidad para tumor. Anticuerpos. Solo INF-gama y la IL-2 en práctica clínica. Citocinas. INF-GAMA: linfoma folicular, leucemia de cells pilosas, LMC, melanoma, sarcoma de kaposi. IL-2: forma indirecta por potenciacion de la funcion inmunitaria: promover la proliferación y actividad de cells T y LNK. Transfieren células T alogénicas Se eliminan células T autólogas del hospedador Vacunas tumorales Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Principios del tto del cáncer, cap. 81

21 GRACIAS!