1 Problem raka szyjki macicy Aktualne możliwości profilaktykina świecie i w Polsce Aktualne możliwości profilaktyki Grzegorz Panek Warszawa r

2 Rak szyjki macicy – Polska w Europie (?!)With permission of prof. Witold Zatoński, Center of Oncology – Institute, Poland

3 Nowotwory złośliwe kobiet - epidemiologia Polska 2012Zachorowania Zgony na nowotwory złośliwe liczby kolejność bezwzględne C50 piersi C54 trzonu macicy C53 szyjki macicy C56 jajnika C51 sromu

4 Zarejestrowane zachorowania na raka szyjki macicy Polska 1983-2008Rok Liczby bezwzględne wskaźnik struktury % współczynnik na 100 000 Pozycja surowy stand. 1983 3 612 10,9 19,3 16,0 2 1993 3 903 8,1 19,8 15,5 1996 3 890 7,6 19,6 15,0 3 1999 3 499 6,9 17,6 13,1 2002 3 610 6,3 18,3 13,2 4 2005 3 263 5,3 16,6 11,5 6 2008 3 270 4,99 11,2 7 Cancer in Poland in 2008 W.Zatoński i współpracownicy Centrum Onkologii – Instytut Im. Marii Skłodowskiej-Curie

5 Zgony z powodu raka szyjki macicy Polska 1983-2008Rok Liczby bezwzględne wskaźnik struktury % współczynnik na 100 000 Pozycja surowy stand. 1983 1 946 7,0 10,4 8,1 4 1993 2 025 6,3 10,3 7,5 1996 6,0 10,2 7,2 1999 1 853 5,4 9,3 6,4 7 2002 1 855 5,0 9,4 6,2 2005 1 796 4,6 9,1 5,7 2008 1 745 4,3 8,9 5,3 8 Cancer in Poland in 2008 W.Zatoński i współpracownicy Centrum Onkologii – Instytut Im. Marii Skłodowskiej-Curie

6 Rak szyjki macicy Umieralność Rak szyjki macicy ZapadalnośćRak szyjki macicy wciąż obecny pomimo regularnych programów skryningowych. Kraj Zalecenia % Regularny Skryning Zakres wieku (Lata) Przerwa (Lata) Finlandia1 30–60 5 93 Anglia1 25–64 3–5 83 Szwecja1 23–60 3 Belgia2 78 Holandia1 77 Dania1 23–59 75 Francja1 25–65 69 Włochy1 53–74 Niemcy1 20–85 1 50 Hiszpania 27 Rak szyjki macicy Umieralność wsp.sur./ Rak szyjki macicy Zapadalność wsp.sur. / 3.0 6.2 5.1 10.5 5.6 10.9 12.8 3.8 9.4 8.6 16.3 5.4 13.6 4.0 11.6 7.1 14.7 3.6 10.3 Punkt kluczowy Skrining może zmniejszyć koszty raka szyjki macicy, ale skuteczność programów skriningu jest zmienna. Zarys sytuacji W Europie istnieją bardzo zróżnicowane organizacyjnie programy skriningu wirusa HPV . Przegląd 20 krajów europejskich pokazał, że 6 programów skriningu przeprowadzono na zasadzie zaproszenia, 9 natomiast – częściowo, podczas gdy pozostałe kraje przeprowadzały jedynie skrining na zasadzie przypadkowości.1 Na przykład w Finlandii, na Węgrzech i w Holandii przeprowadza się programy skriningu całkowicie na zasadzie zapraszania. Takie programy też mają centralne krajowe lub regionalne bazy zarejestrowanych danych. Niemniej sporo jest krajów nie posiadających dobrze zorganizowanych programów skriningu raka szyjki macicy. Szwajcaria, Republika Czech i niektóre regiony Włoch i Hiszpanii prowadzą skrining tylko na zasadzie przypadkowości. Wadami programów skriningowych jest małe lub niedostateczne pokrycie samej populacji docelowej; niedociągnięcia w rutynowej rejestracji, ocenie i monitorowaniu badań kontrolnych; zalecanie nadmiernej ilości wymazów w ciągu życia. Inną potencjalną nierównością między programami są strategie płatności, które mogą wpływać na frekwencję.1 Co więcej, nawet przy najbardziej zorganizowanych programach skriningu jak w Finlandii i Zjednoczonym Królestwie, skuteczność skriningu się stabilizuje.2 Piśmiennictwo 1. Anttila A, Ronco G, Clifford G, et al. Cervical cancer screening programmes and policies in 18 European countries. Br J Cancer. 2004;91:935–941. 2. van Ballegooijen M, van den Akker-van Marle E, Patnick J, et al. Overview of important cervical cancer screening process values in European Union (EU) countries, and tentative predictions of the corresponding effectiveness and cost-effectiveness. Eur J Cancer. 2000;36:2177–2188. Europa 1. Anttila A, Ronco G, Clifford G, et al. Br J Cancer. 2004;91:935– van Ballegooijen M, van den Akker-van Marle E, Patnick J, et al. Eur J Cancer. 2000;36:2177– Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, France: IARC Press; 2004.

7 Czynniki ryzyka raka szyjki macicyCzynniki główne - zakażenie wirusem HPV 16/18 i in. typami onkogennymi - wiek - wczesne rozpoczęcie współżycia - duża liczba partnerów płciowych - duża liczba porodów - palenie papierosów - niski status socjoekonomiczny - dysplazja szyjki w wywiadzie Czynniki prawdopodobne - wieloletnie stosowanie leków antykoncepcyjnych - dieta uboga w antyoksydanty - częste stany zapalne pochwy wywołane przez: * Chlamydia trachomatis * Neisseria gonorhoeae *wirus opryszczki

8 HPV Bezotoczkowy dwuniciowy DNA 1 >100 zidentyfikowanych typów2~30–40 anogenitalnych2,3 ~15–20 onkogennych*,2,3 Typy wirusa HPV 16 i HPV 18 są odpowiedzialne za większość przypadków raka szyjki macicy na świecie.4 Nie-onkogenne** typy HPV 6 i 11 są najczęstszą przyczyną brodawek zewnętrznych narządów płciowych i odbytu.3 Punkt kluczowy Wiele jest różnych typów wirusa HPV; na całym świecie spośród ~15–20 onkogennych typów, wirus HPV 16 i HPV 18 są odpowiedzialne za ponad 10% przypadków raka szyjki macicy. Zarys sytuacji Papillomawirusy typu HPV są nieokrytymi dwuniciowymi wirusami DNA.1 Wykryto ponad 100 typów wirusa HPV,2 spośród >80 typów uporządkowanych i sklasyfikowanych.3 Około 30–40 typów wirusa HPV to typy odbytowo-płciowe, z czego ~15–20 to typy onkogenne.2,3 Międzynarodowa meta-analiza podaje, że typy 16 i 18 wirusa HPV okazały się onkogenne i stanowiły ponad 70% wszystkich raków szyjki macicznej— a następne 5 najbardziej rozpowszechnione typy (31, 33, 45, 52, 58) to dodatkowe 17% przypadków.4 Inne onkogenne typy wirusa HPV to: 35, 39, 51, i 56.4 Typy 6 i 11 HPV są nie-onkogenne i kojarzone są z zewnętrznymi brodawkami odbytowo-płciowymi.3 Piśmiennictwo 1. Howley PM, Lowy DR. Papillomaviruses and their replication. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Fields Virology. 4th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229. 2. Schiffman M, Castle PE. Human papillomavirus: Epidemiology and public health. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. External genital warts: Diagnosis, treatment, and prevention. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 4. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348:518–527. *Wysokie ryzyko; ** Niskie ryzyko 1. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197– Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930– Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278–285.

9 Wirus HPV – typ onkogenny a typ niskiego ryzykaŚluzówka narządów płciowych jest celem dla przynajmniej 30 typów wirusa HPV Co najmniej 15 z nich to typy onkogenne Na świecie typy 16 i 18 odpowiadają łącznie za ponad 70% wszystkich przypadków raka szyjki macicy Inne onkogenne typy wirusa 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 51, 39, 68, 73 oraz 82 Typy niskiego ryzyka wywołują łagodne kłykciny narządów płciowych np. 6, 11. Wirus HPV – typ onkogenny a typ niskiego ryzyka Transmisja wirusa HPV następuje poprzez bezpośredni kontakt narządów płciowych. Pocieranie, dotykanie lub petting zapewniają taki kontakt, penetracja w czasie stosunku płciowego nie jest koniecznym warunkiem transmisji wirusa. Typy onkogenne wirusa mogą wywoływać atypowe zmiany nabłonka płaskiego o nieokreślonym znaczeniu (ASC-US), zmiany śródnabłonkowe przedrakowe małego lub dużego stopnia oraz raka szyjki macicy.1 Typy niskiego ryzyka prowadzą do powstania kłykcin narządów płciowych lub zmian śródnabłonkowych niskiego stopnia.1 Kłykciny kończyste wywoływane są na ogół przez typy HPV niskiego ryzyka, tj. HPV 6 i HPV 11, których obecność stwierdza się w 90% przypadków kłykcin.2 Tylko u 1% osób zarażonych HPV niskiego ryzyka dochodzi do rozwoju widocznych kłykcin. W momencie pojawienia się kłykciny od zarażenia mogło upłynąć kilka miesięcy. Kłykciny mogą przyjmować postać niewielkich białawych zgrubień lub większych narośli w kształcie kalafiora. Opcje terapeutyczne obejmują zastosowanie plastrów z kwasem salicylowym, podofiliny, lub imikwimodu, krioterapię (wymrażanie) lub usunięcie chirurgiczne czy laserowe. Każda z tych metod ma wady i zalety, ale bez względu na wybraną opcję kłykciny mogą nawracać. Kłykciny kończyste narządów płciowych nie są kojarzone z rozwojem raka szyjki macicy, jest to nieprzyjemna przypadłość, ale nie stanowi zagrożenia dla życia pacjenta. Bibliografia: Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16: 1–17. von Krogh. Eur J Dermatol 2001; 11: 598603. Muñoz N et al. N Engl J Med 2003; 348: 518–27.

10 Zakażenie HPV Zakażenie przenosi się przez kontakt skórny tzw. skin-to-skin genital contact – pełny stosunek seksualny nie jest konieczny do zakażenia. W odróżnieniu od większości tzw. zakażeń przenoszonych drogą płciową, użycie prezerwatywy nie chroni przed zakażeniem, a jedynie zmniejsza jego ryzyko. Około 50%-75% aktywnych seksualnie kobiet zarazi się wirusem HPV wysokiego ryzyka w okresie całego życia, zazwyczaj wkrótce po rozpoczęciu aktywności seksualnej Wykazano, że DNA wirusa HPV jest obecne w 99,7% próbek z rakiem szyjki macicy, potwierdzając związek przyczynowy pomiędzy zakażeniem HPV a rakiem szyjki macicy1 1. Bosch FX et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 796–802.

11 Nowotworzenie - przyczynyPowstawanie komórki nowotworowej wiąże się z: - zmianą wyglądu/morfologii komórki - niekontrolowanym podziałem komórki komórka staje się „nieśmiertelna” Czynnikiem sprawczym zmian komórki prawidłowej w komórkę nowotworową może być np. onkogenny wirus – który wbudowuje się w genom komórki gospodarza i jego materiał genetyczny modyfikuje DNA gospodarza.

12 Przetrwałe infekcje HPVProgresja choroby Miesiące Lata Dekady Progresja choroby Slajd ten ilustruje łańcuch zdarzeń od pierwszego zakażenia zdrowego nabłonka wirusem HPV 16 oraz/ lub HPV 18. Incydentalna infekcja prowadzi do wytworzenia nowych cząstek wirusa i zmian w postaci koilocytozy i CIN I. Następnym etapem jest uporczywa infekcja. Rezultaty ASC-US i LSIL (zmiany niskiego stopnia) są notowane zarówno w przypadku infekcji przejściowej jak i uporczywej. Uporczywe infekcje przechodzą następnie w zmiany wysokiego stopnia (HSIL), które mogą się rozwinąć w ciągu 6 miesięcy, a ostatnim etapem progresji (na przestrzeni lat) jest inwazyjny rak szyjki macicy. Zatem, jeśli dzięki szczepionce uda się uniknąć pierwszej infekcji odmianami wirusa HPV 16 i HPV 18, zapobiegniemy uporczywej infekcji, zmianom typu CIN I, CINII i CIN III oraz progresji do inwazyjnego raka szyjki macicy w około 70% wszystkich przypadków. Uporczywa infekcja jest bardzo istotnym punktem końcowym, ponieważ to ona właśnie stymuluje cały proces karcinogenezy. Normalny nabłonek zakażenie HPV; koilocyty CIN I CIN II CIN III ICC Przetrwałe infekcje HPV Badanie przesiewowe Leczenie

13 Mechanizm zakażenia HPVZakażenia HPV są łatwo przenoszone – najczęstsza STD w krajach rozwiniętych Wirus przenosi się poprzez kontakt narządów płciowych – penetracja nie jest koniecznym warunkiem zakażenia Do 75% aktywnych płciowo kobiet zaraża się genitalnym HPV w trakcie życia Do 50% z nich jest zagrożone zakażeniem onkogennym HPV Największy stopień występowania zakażenia (ok. 20%) notowany jest wśród kobiet pomiędzy 16 a 25 r. ż. Zagrożenie rozpoczyna się w momencie inicjacji seksualnej Prezerwatywy obniżają ryzyko, ale nie zapewniają pełnej ochrony Wszystkie aktywne płciowo osoby mogą być zagrożone onkogennymi typami HPV McIntosh N. Human papillomavirus and cervical cancer. JHPIEGO 2000; Gravitt PE et al. Infect Dis Clin North Am 2005; Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; Ferlay J et al. Globocan IARCPress 2004; Burk RD. Hosp Pract (Off Ed) 1999;

14 Ryzyko infekcji HPV u młodych kobiet zależne od liczby partnerów seksualnych

15 Niski-stopień dysplazji Wysoki stopień dysplazjiPrzebieg zakażenia wirusem HPV wysokiego ryzyka i potencjalna droga do raka szyjki macicy1 ~1 Rok 2–5 lat 4–5 lat Rak inwazyjny Przetrwała Infekcja Przejściowa infekcja Niski-stopień dysplazji CIN 1 Ponad 2 lata 9–15 lat Infekcja wirusem HPV Wysoki stopień dysplazji CIN 2/3 Punkt kluczowy Zakażenie wirusem HPV w typowy sposób mija, ale niektóre infekcje o wysokim ryzyku HPV mogą ostatecznie doprowadzić stopniowo do raka szyjki macicy. Zarys sytuacji Po wstępnym zakażeniu wirusem HPV, dalsza droga do raka szyjki macicy zależy od rodzaju HPV. Typy HPV niskiego-ryzyka (jak HPV typ 6 lub 11) mają minimalne szanse rozwoju, mogę jednak trwać.1 Typy wysokiego ryzyka (jak HPV typ 16 i 18) są niejednokrotnie kojarzone z powstawaniem nowotworu śródnabłonka szyjki macicy (CIN) 2 lub większymi zmianami. Silny związek wirusa HPV 16 z CIN 2 lub jak wyżej, sugeruje, iż zmiany spowodowane tym zakażeniem ewoluują w stronę CIN 2 bez okresu przedłużonego jak CIN 1.1 Niektóre przypadki CIN 3 mogą być wynikiem onkogennych infekcji wirusem HPV poprzedzającego CIN 1.2 Incydentalne zakażenie wirusem HPV to nowe wykrycie zakażenia wirusem HPV u kobiet niegdyś z negatywnym HPV. Aczkolwiek powszechne wśród seksualnie aktywnych osób, ponad 90% infekcji jest samorzutnie likwidowanych przez system immunologiczny mniej więcej w ciągu roku bez leczenia.3 Uporczywe zakażenie wirusem HPV to wykrycie tego samego typu HPV podczas kolejnych wizyt w odstępach 6–12 miesięcy u kobiet, które nie zetknęły się dotąd z tym właśnie typem HPV na linii zerowej.3 Około 60% zmian w CIN 1 (lub dysplazji niskiego stopnia) to najpowszechniejsza oznaka infekcji szyjki macicy wirusem, regresja bez leczenia i około 10% może przejść w CIN 2 i CIN 3.3,4 CIN 2 (dyzplazja w stopniu umiarkowanym) też może się cofnąć; chociaż kobiety z CIN 2 wciąż są narażone na inwazyjnego raka szyjki macicy. Meta-analiza badań nad przebiegiem CIN podaje, iż 22% nie leczonych zmian CIN 2 będzie się rozwijać.3,4,* Zmiany CIN (przedrakowe zmiany wysokiego stopnia i rak in situ) z dużym prawdopodobieństwem staną się rakowe, a regresja jest znacznie mniejsza.3    Generalnie CIN pojawia się co najmniej dziesięć lat wcześniej od raka inwazyjnego, zgodnie z koncepcją tymczasowej ewolucji raka szyjki macicy.4 W oparciu o model Markova ta przybliżona, charakterystyczna dla wieku, zachorowalność na raka szyjki macicy i zakażenie wirusem–na zasadzie skojarzeń wykazuje szczytową częstośc występowaniaę niskiego stopnia łuskowatych zmian śródnabłonkowych (LSIL) w wieku 28 lat, w wieku 42 lat dla wysokiego stopnia zmian śródnabłonkowych (HSIL), i w wieku 48 lat dla raka szyjki macicy.5 *Niektóre badania wykazują, że CIN 2 może reprezentować grupę heterogeniczną, obejmując zmiany cofające i rozwijające się. Może jest to wynikiem błędnej klasyfikacji CIN 1 jako CIN 2.3 Piśmiennictwo 1. Pinto AP, Crum CP. Natural history of cervical neoplasia: Defining progression and its consequence. Clin Obstet Gynecol. 2000;43:352–362. 2. Schiffman M, Castle PE. Human papillomavirus: epidemiology and public health. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Pagliusi SR, Aguado MT. Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine. 2004;23:569–578. 4. Ostor AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: A critical review. Int J Gynecol Pathol. 1993;12:186–192. 5. Myers ER, McCrory DC, Nanda K, Bastian L, Matchar DB. Mathematical model for the natural history of human papillomavirus infection and cervical carcinogenesis. Am J Epidemiol. 2000;151:1158–1171. 1. Na podstawie Pagliusi SR, Aguado MT. Vaccine. 2004;23:569–578.

17 RODZAJE PROFILAKTYKI PROFILAKTYKA PIERWOTNA PROFILAKTYKA WTÓRNAELIMINACJA CZYNNIKÓW WPŁYWAJĄCYCH NA ROZWÓJ RAKA SKRYNING LECZENIE STANÓW PRZEDRAKOWYCH

18 Profilaktyka raka szyjki macicyTo wszystkie rodzaje postępowania mające na celu: niedopuszczenie do powstania choroby jej nasilenia - postępu lub nawrotu jej rozpowszechnienia Profilaktyka pierwotna - unikanie lub eliminowanie czynników ryzyka oświata zdrowotna kształtująca aktywną postawę wobec zagrożenia chorobą prowadzona przed inicjacją seksualną propagowanie antykoncepcji barierowej polityka antynikotynowa szczepienia przeciwko onkogennym typom infekcji wirusowej HPV

19  Profilaktyka wtórna Stałe zorganizowane populacyjnebadania wykrywcze rozpoznawanie stanów przedrakowych rozpoznawanie wczesnych postaci raka szyjki macicy skuteczne leczenie Skuteczne badania wykrywcze muszą: rozpoczynać się wkrótce po inicjacji seksualnej być prowadzone wielokrotnie w życiu kobiety być odpowiednio częste obejmować jak najwięcej kobiet  Stałe zorganizowane populacyjne badanie przesiewowe Screening

20 Zasady badań przesiewowych wg Wilson’a i Junger’a sformułowane dla WHOChoroba jest ważnym problemem zdrowotnym Historia naturalna tej choroby została poznana Wczesne stadia choroby powinny być znane Leczenie wczesnych stadiów choroby powinno być korzystniejsze dla chorych, niż stadiów bardziej zaawansowanych Powinna być znana odpowiednia metoda wykrywcza (test) Test powinien być akceptowany przez populację badaną Powinny istnieć odpowiednie urządzenia do diagnostyki i leczenia wykrytych nieprawidłowości Badania przesiewowe powinny być powtarzane w okresach odpowiadających naturalnemu przebiegowi choroby Prawdopodobieństwo urazu psychicznego lub fizycznego powinno być mniejsze, niż prawdopodobieństwo korzyści Koszt badań przesiewowych powinien być porównywalny do korzyści wynikających z tych działań

21 Test wykrywczy - przesiewowyBadanie cytologiczne - PAP test uznany za złoty standard Badanie kolposkopowe proponowane Badanie DNA wirusa HPV

22 Rekomendacje PTG (2009) Kobiety 25 letnie i starsze, które mają trzy kolejne negatywne wyniki badań cytologicznych oraz: - nie mają w wywiadzie dysplazji - nie wykazują immunosupresji - nie są nosicielkami HIV mogą być kontrolowane cytologicznie co 3 lata Kobiety młodsze niż 25 letnie powinny mieć wykonany wymaz cytologiczny raz do roku

23 Zapadalność pod względem wieku w populacji poddawanej i nie poddawanej badaniom przesiewowymZachorowalność względem wieku Wiek rozpoczęcia badan przesiewowych Ferlay J et al. Globocan IARC 2004.

24 EFEKTY SKRYNINGU W ciągu 20 lat po wprowadzeniu skryningu umieralność zmniejszyła się - Islandia – 80% - Finlandia – 60% - Szwecja – 50% - USA – 50% - Kanada – 50% Polska – stałe wartości wsk.umieralności Efekty skryningu są proporcjonalne do jego intensywności.

25 Odkrycie G.Papanicolaou i Trauta miało większy wpływ na zdrowie kobiet niż jakakolwiek interwencja kliniczna. rok przełomowy Wprowadzenie szczepień przeciw HPV jako pierwotnej profilaktyki raka szyjki macicy i innych zmian wywoływanych przez HPV

26 Szczepienie – profilaktyka raka szyjki macicySzczepionka profilaktyczna: pomaga układowi odpornościowemu rozpoznać i zniszczyć HPV zanim dojdzie do pełnej infekcji, lub zapobiega rozwojowi klinicznych symptomów po zainfekowaniu organizmu Jej głównym celem jest prewencja skutków zakażenia wysoko-onkogennymi typami HPV 16/18 : przewlekłe zakażenia nieprawidłowe cytologie CIN – zmiany dysplastyczne Typy szczepionki przeciwko HPV Najczęściej mówi się o szczepionkach profilaktycznych (prewencyjnych). Ostatnio, jednakże, wiele słyszy się na temat szczepionek terapeutycznych lub tzw. ‘farmakoszczepionek’. Szczepionka profilaktyczna podana przed kontaktem z drobnoustrojem zakaźnym, takim jak wirus HPV, jest formą prewencji pierwotnej. Szczepionka ta ‘uczy’ system immunologiczny rozpoznawać i niszczyć wirusa kiedy tylko przedostanie się do organizmu, zanim dojdzie do infekcji. Częściej jednak, szczepionka zapobiega rozwojowi klinicznych objawów pomimo wystąpienia zakażenia. Szczepionki terapeutyczne, stanowiące element prewencji wtórnej, byłyby podawane po wystąpieniu infekcji. Ich zadaniem byłoby wsparcie układu odpornościowego w usuwaniu wirusa z organizmu przed rozwojem raka szyjki macicy lub też leczenie raka szyjki macicy poprzez niszczenie komórek nowotworowych. Cały czas trwają prace, w GSK oraz w innych ośrodkach badawczych, nad możliwością opracowania szczepionek terapeutycznych przeciwko HPV i rakowi szyjki macicy, jednakże wiadomo już że szczepionki takie nie będą dostępne w najbliższej przyszłości, przed wprowadzeniem szczepionek profilaktycznych.

27 Szczepionki dostępne na rynku polskim8 czerwca FDA zaaprobowało szczepionkę firmy MERCK 20 września 2007 Komisja Europejska po opinii dostarczonej przez EMEA zaaprobowało szczepionkę firmy GlaxoSmithKline Advisory Committee on Immunization Practices zarekomendował: Szczepienie dziewczynek od 11-12 Jeżeli wskazane już od 9 roku życia Ewentualnie HPV negatywne kobiety od roku życia. 30

28 Porównanie szczepionek: HPV 16/18 oraz HPV 6/11/16/18Kobiety Start lat Badania lat Szczepionka wyłącznie przeciw rakowi szyjki macicy Nowatorski bakulowirusowy system ekspresji Opatentowany adiuwant AS04 Typy onkogenne HPV 16/18 Dowody na krzyżową ochronę 31/45 GlaxoSmithKline Szczepionka HPV 16/18 Kobiety i ewent. mężczyźni Start 9-26 lata (prawdopodobnie kobiety) Badania 10-45 lat Podwójna szczepionka przeciw rakowi szyjki macicy i kłykcinom narządów płciowych Drożdżowy system ekspresji Tradycyjny adiuwant glinowy Typy onkogenne HPV 16/18 + Typy niskiego ryzyka HPV 6/11 wywołujące kłykciny MSD Szczepionka HPV 6/11/16/18 Szczepionki przeciw HPV w końcowej fazie badań

30 Squamous cell carcinomaRak płaskonabłonkowy i gruczolakorak szyjki macicy (adenocarcinoma) – 3 najczęstsze typy wirusa HPV odpowiedzialne za te rodzaje nowotworu– badanie IARC Rak płaskonabłonkowy Squamous cell carcinoma Gruczolakorak Adenocarcinoma HPV type % 16 62.14 49.07 18 7.91 31.02 45 5.00 12.04 Even in countries with a well established screening , possible impact of HPV vaccination on prevention of adenocarcinoma has to be taken into consideration. Adenocarcinoma’s are generally more difficult to detect, are detected in a more advanced stage and have a more severe outcome 16,18,45 are responsible for more then 90% suma >75% > 90% De Sanjose et al, Beijing 2007

31 Potencjalne oddziaływanie szczepionkiHPV 16/18 Potencjalna redukcja ICC HSIL LSIL ASCUS ~20% 1425% 5260% 6771% Dziesięciolecie(a) Lata Miesiące Potencjalne oddziaływanie szczepionki HPV 16/18 ASCUS: atypowe zmiany nabłonka płaskiego o nieokreślonym znaczeniu; L/HSIL: zmiany śródnabłonkowe malego/dużego stopnia; ICC: inwazyjny rak szyjki macicy

32 Alternatywa dla szczepieńAlternatywa dla szczepień ? Profilaktyka pierwotna – unikanie ekspozycji na zakażenie HPV Pozostawanie w związkach monogamicznych Unikanie lub minimalizowanie kontaktów seksualnych W społecznościach zachowujących wstrzemięźliwość seksualną zachorowalność jest bardzo niska Celibat ? Stosowanie środków wirusobójczych w prezerwatywach ? Prewencja pierwotna – unikanie zakażenia HPV Mając na uwadze fakt, że przenoszenie infekcji HPV jest tak powszechne, wymaga tylko kontaktu skórnego, oraz że mechaniczne metody prewencji, takiej jak stosowanie prezerwatyw nie są w skuteczne, jedyną obecnie znaną, efektywną formą prewencji pierwotnej w przypadku raka szyjki macicy jest unikanie wirusa. Stan ten można osiągnąć zachowując abstynencję seksualną lub pozostając przez całe życie w jednym, stałym związku seksualnym z partnerem, który również zachowywał wstrzemięźliwość seksualną przed rozpoczęciem tego związku. W społecznościach, gdzie aktywność seksualna jest potępiana oraz we wspólnotach religijnych, w których wymagane jest zachowywanie celibatu przez całe życie, zapadalność na raka szyjki macicy jest minimalna lub przynajmniej dużo niższa niż w populacji ogólnej. Jednakże, ze względu na fakt, iż dla większości ludzi celibat i abstynencja seksualna nie stanowią preferowanego stylu życia, nie jest to realne rozwiązanie dla problemu raka szyjki macicy w skali globalnej.

33 Powinny być wprowadzone równolegle – Polska!Szczepienia jako prewencja pierwotna powinny być zintegrowane z istniejącymi programami skryningowymi lub Powinny być wprowadzone równolegle – Polska! Profilaktyka pierwotna – EDUKACJA - czynniki ryzyka - możliwości ochrony

34 Rekomendacje PTG (2009) Szczepienia przeciw HPVnależą do szczepień zalecanych – niefinansowanych ze środków budżetu MZIOS; są szczepionkami profilaktycznymi a nie leczniczymi; badania na obecność HPV przed szczepieniem nie jest rekomendowane; obowiązkowe jest badanie cytologiczne przed szczepieniem; rutynowe stosowanie szczepionki p-HPV jest rekomendowane dla dziewczynek w wieku lat; jw. dla dziewcząt w wieku lat; 96% aktywnych seksualnie kobiet powyżej 26 roku życia jest HPV16/18 negatywnych; Efektywność szczepionek wykazano dla kobiet do 55 roku życia.

35 Liczba dziewczynek zaszczepionych przeciwko HPV + wydatki w latach 2009-2011zaszczepionych zł ‘ zł ‘ zł

36 Szczepieionka anty HPV efekty nieporządane wg. VARES67 mln podań Zgłoszono zdarzeń nieporządanych 92,4 % niegroźne 85 zgonów (rózne przyczyny 2 przypadki ALS (stwardnienie zanikowe boczne) Wyższe ryzyko incydentów zatorowo-zakrzepowych ( 90% przyjmowało doustną antykoncepcję).

37 Dziękuję za uwagę.

38 Schemat badania przesiewowego raka szyjki macicyPopulacja objęta skryningiem 25-59 lat | Populacja badana Badanie cytologiczne / \ wynik negatywny wynik inny niż negatywny około 95% około 5% (w tym pozytywne ponad 1%) kontrola po 3 latach | procedury diagnostyczne ponowna cytologia lub test DNA HPV lub kolposkopia zmiany zmiany niepodejrzane podejrzane kontrola po 6-12 mies biopsja / \ stany rak przednowotworowe

39 Nieprawidłowe wyniki badania cytologicznego wg TBS 2001:ASC – atypowe komórki nabłonka płaskiego; ze względu na nasilenie zmian grupa ta została podzielona na dwie podgrupy: ASC-US – atypowe komórki nabłonka płaskiego o nieokreślonym znaczeniu, ASC-H – atypowe komórki nabłonkowe, gdzie nie można wykluczyć obecności zmian HSIL, LSIL – małego stopnia zmiany w komórkach nabłonka płaskiego, HSIL – dużego stopnia zmiany w komórkach nabłonka płaskiego, AGC – atypowe zmiany w komórkach gruczołowych. Wyniki cytologiczne w systemie TBS mogą ponadto zawierać bezpośrednie wskazanie obecności komórek raka płaskonabłonkowego (Ca plano-) lub gruczołowego (Ca adeno-).

40 Metody weryfikacji nieprawidłowych wyników (testów przesiewowych)powtórne badanie cytologiczne test HPV (test DNA HR HPV i test mRNA HR HPV), badanie kolposkopowe, biopsja diagnostyczna – ocena histologiczna, biopsja diagnostyczno-terapeutyczna – ocena histologiczna.

41 Konizacja diagnostyczno-terapeutycznaRekomendacje PTG, PTP, PTGO (2009) Proponowany algorytm diagnostyczny u kobiet z nieprawidłowym wynikiem badania cytologicznego. Wynik Powtórna cytologia Test HPV Kolposkopia (z biopsją szyjki i kanału) Konizacja diagnostyczno-terapeutyczna ASC-US TAK NIE LSIL tak HSIL, ASC-H AGC podejrzenie raka

42 Badanie kolposkopowe szyjki macicy – zastosowanie i ograniczenia metody

44 Warunki wpływające na ocenę kolposkopowąstany zapalne (wydzielina w pochwie, przekrwienie) faza cyklu hormonalnego ciąża laktacja połóg atrofia stosowanie hormonalnej terapii środki stosowane miejscowo (leki, kosmetyki) stany po przebytych zabiegach

45 i Kolposkopii (Rzym 1991, Stafl)Klasyfikacja obrazów kolposkopii wg IFCPC – Międzynarodowej Federacji Patologii Szyjki Macicy i Kolposkopii (Rzym 1991, Stafl) (modyfikacja 2003) 1. Prawidłowe obrazy kolposkopowe 2. Nieprawidłowe obrazy kolposkopowe 3. Kolposkopowe podejrzenie raka inwazyjnego 4. Niezadowalająxca kolposkopia 5. Niesklasyfikowane obrazy

46 ... 1. Prawidłowe obrazy kolposkopowe1. Prawidłowe obrazy kolposkopowe A. pierwotny lub wtórny nabłonek płaski B. nabłonek gruczołowy (2003) C. prawidłowa strefa przekształceń

47 ... 2. Nieprawidłowe obrazy kolposkopowe2. Nieprawidłowe obrazy kolposkopowe A. w obrębie strefy przekształceń B. poza strefą przekształceń 1. nabłonek biały po kwasie octowym - płaski - mikrobrodawkowaty lub z nieregularnościami powierzchni 2. punkcikowanie* 3. mozaika* 4. leukoplakia* - hyperkeratynizacja 5. jodonegatywne obszary 6. atypowe naczynia * wskazuje na zmiany większego lub mniejszego stopnia

48 ... Zmiany mniejszego stopnia: Zmiany większego stopnia:Zmiany mniejszego stopnia: Zmiany większego stopnia: nabłonek biały po kwasie octowym (ale przezierny) delikatna mozaika delikatne punkcikowanie hyperkeratynizacja - leukoplakia płaska (niewyniosła) intensywnie biały nabłonek po kwasie octowym wyniosła mozaika wyniosłe punkcikowanie leukoplakia gruba (wyniosła) atypowe naczynia nadżerka (erosio vera – do podejrze- nia raka)

49 ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________

52 ... 3. Kolposkopowe podejrzenie raka inwazyjnego3. Kolposkopowe podejrzenie raka inwazyjnego obraz naczyń patologicznych, nadżerki prawdziwej, martwicy, twory endo-egzofityczne

53 ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________

54 ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________

56 ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________

59 ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________

60 ... 4. Niezadowalająca kolposkopia4. Niezadowalająca kolposkopia A. niewidoczna granica połączenia nabłonka płaskiego i nabłonka cylindrycznego B. ostre zapalenie lub intensywnie wyrażona atrofia C. niewidoczna szyjka macicy

61 ... 5. Niesklasyfikowane obrazy5. Niesklasyfikowane obrazy A. niewybarwiające się na biało pod wpływem kwasu octowego obszary mikrobrodawczakowate B. egzofityczne kłykciny C. zapalenie D. atrofia E. owrzodzenie (erosio vera to podejrzenie raka inwazyjnego) F. inne

62 Obrazy wskazujące na konieczność konsultacji z lekarzem

63 Obraz podejrzany ! – krwawiące owrzodzenie, na obwodzie martwica______________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Obraz podejrzany ! – krwawiące owrzodzenie, na obwodzie martwica

65 Obraz podejrzany ! – kraterowaty ubytek, przebieg naczyń patologiczny______________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Obraz podejrzany ! – kraterowaty ubytek, przebieg naczyń patologiczny