1 PROCEDIMIENTO ESTUDIOS FASE IV Unidad Cardiovascular Novartis Argentina Sergio Volman Agosto 2008 ISPOR

2 Introducción  Enorme incremento de costo alocados en Investigación clínica  Menor número de drogas aprovadas  El costo de una nueva molécula desde su descubrimiento hasta su comercialización es US$ 1.1. Tiempo 10-12 años  No garantiza su éxito  Tiempo de patentes es menor dado que hay mayor desarrollo en investigación y menor en comercialización.  Las empresas requieren altos MS en forma precoz

3 Autoridades Regulatorias  Exigen mayores evidencias acerca del perfil de seguridad de las drogas.  Asegurar riesgo beneficio de la molécula.  Exigen la realización de PMS, Risk Management, como soporte para su ingreso al mercado

4 4 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only Sources of “Real World Data”  EBM & RCT placed at the top of the evidence hierarchy Limited controlled experiment that not generalize to population, settings or conditions not reflected in the trial. Impracticality of basing all of medicine on RCTs Expensive  ISPOR “Real World” Task Force Report Supplements to traditional registriation RCTs Large simple trials (practical clinical trials) Registries Administrative data Health surveys Electronic records and medical chart reviews http://www.jus.gov.ar/datospersonales/ http://www.hc-virtual.com/

5 5 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only Ensayos Clínicos. Fase IV Sujetos Más de mil pacientes (Condiciones reales de uso) Objetivo Seguridad en condiciones reales de uso en poblaciones con gran número de sujetos Información que podemos obtener Otros datos de eficacia Datos de fármaco-economía Farmacovigilancia Seguridad tras el empleo prolongado y/o en grandes grupos Detección de efectos indeseables de baja y/o muy baja frecuencia

6 6 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only  Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos, recoger datos referentes a su absorción, distribución, metabolismo y excreción.  Establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica.  Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad.  Reunir la suficiente información documental que demuestre el adecuado balance beneficio-riesgo, que la información se ha obtenido de una forma ética y metodológicamente adecuada y siguiendo la normativa vigente Objetivo del Ensayo Clínico

7 Definición PH IV study  “Se define a los estudios de Fase IV como estudios clínicos intervencionistas con un producto dentro de una indicación, dosis/esquema de dosificación aprobada, para su publicación o bien para la exploración de nuevos usos, siempre y cuando no haya intención de someter un nuevo registro.

8 Clasificación de Estudios Clínicos según su financiación  Tipo a: Pagados por Casa Matriz, a través de reembolsos. Los pagos hechos para los estudios de este tipo no deben afectar los resultados internos.  Tipo b: Pagados de forma compartida por Casa Matriz y con recursos propios del país.  Tipo c: Todos los gastos generados por el estudio son pagados con recursos locales. El Asesor Médico, en coordinación con Marketing, elabora el presupuesto del estudio sobre la base de los gastos proyectados.

9 FeaturesDesignKey Features RCT (explanatiry) Prospective Interventional "Gold Standard", randomised, blinded placebo-controlled to measure efficacy in highly selected patients with standardised and intense follow up. RCT (pragmaty) Randomised, open-label, with a "usual care" control group to measure effectiveness in a broard patient population with follow up and less stringent inclusion/exclusion criterion. Observational Prospective observational Non-randomised, non interventional study that monitors a cohort(s) over time, with possible inclusion of scheduled patient visit. Registry Observational study of patients with a specific disease or receiving a specific treatment. Described as peering over the shoulder of physicians and collecting data Database analysis, Chart review, Model Retrospective Captures patient data from an existing database Captures patient data from patient records Decisión analytic framework that simulates the impact of intervention using multiple data sources Phase IV. Group

10 Important strategic questions to ask when selecting a post- marketing study design What is the primary research question or primary endponit being evaluated?; pricing and reimbursement?; publication planning?; risk management?; pivotal data gap?; competitive positioning?. In other world, who are the intended recipients of the study results? Is the study focus registration or non-registration?. Is the motivation for the study founded upon an important research question, which may ultimately influence madical practice and benefit the patient?. What studies have already been undertaken by competitors? What is the timeframe for relevance of the study results? What is the budget for the study?

11 Interventional, observational or retrospective?. Methodological and practical questions to ask when selecting a post-marketing study design. Methodological Questions. Are comparative data required? If yes, consider interventional. Do the study results need to have a high level of internal validity? If yes, consider interventional. Is there a need to measure a small difference in outcomes? If yes, consider interventional. Is there a need for longer term data? If yes, choose observational. Do the study results need to be generalisable? If yes, consider observational. Is there a need to estimates of drug utilisation and healthcare resources in real world practice? If yes, consider observational. At the outcome of interest rare events? If yes, consider observational. Are real world/naturalistic effectiveness or safety results needed? If yes, consider observational. Practical questions Do the outcomes of interest need to be collected directly from the patients (for example, patient reported outcome? If yes, consider either interventional or observational. Are the study results needed quickly? If yes consider either interventional or retrospective. Is it a challenge to randomise patients to therapy or placebo due to ethical or recruitment issues? If yes consider either interventional or retrospective. Are these sufficient historical data available in healthcare databases or in patient charts? If yes consider retrospective. Is the budget limited os is it not feasible to conduct a resource-intensive study? If yes consider either observational or retrospective.

12 Ahora bien!!!!!! Definimos diseño del estudio. Estrategia y metodología Requerimientos regulatorios Definir el nivel de intervención Para estudios observacionales Es una gran ambiguedad

13 “La gran ambigüedad” La prescripción está separada de la inclusión en el estudio. Interrogatorios, cuestionarios, muestras de sangre? Qué son? Debe quedar en claro que es parte de la actividad diaria. Sin embargo…….

14 Convención de Oviedo: 2005 “cualquier intervención” realizada durante un estudio clínico que altere el bienestar humano, que comprometa fisicamente, o ponga en riesgo la salud psicológica de un paciente

15 15 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

16 16 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only Turning the marketing wheel  Create momentum  Create Noise  Build a community  Position your product or service

17 17 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only Turning the marketing wheel Real world Usage trends Physician relationship KOL relationship Key physician presibers Reimbursement support Trade Publicati on Symposium Presentation Sales Representatives User meeting presentation Supplements symposium Peer review articules New indication Off Label monitoring Support RMP Registries/PMSs/ PhIV Studies

18 18 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only Conclusion  The true challenge in strategically designing post-marketing research is to appropiately blend scientific objetives with commercial objetives, while maintaining regulatory compliance. Scientific and commercial objetives can co-exist in the same atudy, if designed well.

19 19 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only Otros ISSUES a resolver.  Costos del estudio  Analizar adecuadamente la validez interna y externa  Necesidad de monitoreo. Gran impacto presupuestario.  Falta de definición HA acerca de procedimientos a cumplir en estudios observacionales en fase IV.

20 20 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only Diapo de Articulo PDF

21 Alguna pregunta?

22 COMITÉ DE ESTUDIOS CLINICOS ASESOR MEDICO GERENTE DE PRODUCTO Study Concept Sheet + Business Rationale + Trial Commitment Form DIRECTOR MEDICO SUB REGIONAL/ REGIONAL DIRECTOR DE MARKETING REGIONAL -Aprobación -Aprobación Condicional -Negación ASESOR MEDICO Luego de la aprobación Regional, sigue según Procedimientos globales y procedimientos locales descritos. -NIP MME/02.001 Local Phase IIIb/IVc Trials DIRECTOR MEDICO/ GERENTE DE MARKETING

23 AM/CTLSelección final de centros a través de un CEC AM/CRO/CRAVisita de selección de los centros AM/CTLAbre centro de costos- Completa Form GSDC DM/AM/CTLSe revisa el protocolo final, protocol summary, IC y CRF DM/ICRO Mng/AM Alocan presupuesto para recursos humanos Coordinador de Fase IV (si necesario) Training a todos los involucrados AM/CTL/CROPrepara paquete regulatorio para centros y comunica a DRA/Regulatorio/ICRO

24 AM/CRA/IMSReunión de investigadores AM/CRAEnvía solicitud al TPA ingreso a base de registros públicos (SDCF) Actualización periódica en IMPACT CRO/CRA/AMSeguimiento y monitoreo del estudio de acuerdo a los procedimientos globales y locales aplicables

25 25 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only Clarify some distinctions between registries and clinical trials Clinical TrialsRegistriesPMSs An experiment Observational study designit is a survey Active intervemtion does not specify treatmentsobservational Randomization ProceduresObserve Inclusion and exclusion criterias few inclusion and exclusion criteria Homogeneous groupbroad range of patients Adhere to a strict schedule of visits Conduct protocol-specific tests and measurements test and measurements a provider customarily uses Safety, IMS