1 Procedimientos Intervencionales y Medicina RegenerativaLuis Baerga Varela, MD Departamento de Medicina Física y Rehabilitación Escuela de Medicina, Universidad de Puerto Rico Sub especialista en Medicina Deportiva y Manejo del Dolor

2 Bosquejo Sonografía Musculoesqueletal Medicina RegenerativaEvidencia para la Medicina Regenerativa Proloterapia Plasma Rico en Plaquetas Células Madres El uso de sonografía y medicina regenerativa en la práctica Algoritmo Propuesto

3 Sonografía Musculoesqueletal

4 Ventajas de la sonografíaImágenes de tejido blando de alta resolución Tiempo real Examen dinámico Interacción con el paciente Comparación contralateral Guía para procedimientos No hay radiación No hay contraindicaciones Bajo costo (relativo) Smith J, Finnoff J; PM R Jan;1(1):64-75

5 Desventajas No puede ver a través de estructuras óseasEj. Labro, ligamentos cruzados Penetración limitada Pacientes obesos o musculosos Campo visual limitado Dependiente del operador Costo Smith J, Finnoff J; PM R Jan;1(1):64-75

6 Evaluación de tendinopatíaTendinopatía crónica Engrosado Separación de fibras de colágeno (Apariencia hipoecóica) Disrupción de las fibras de colágeno Neovascularización Roturas parciales Calcificaciones/Entesofitos Normal Tendinopathic

7 Guía para procedimientosAumenta la certeza de los procedimientos Alguna evidencia de aumento en eficacia con infiltración de corticoseteroides Certeza es importante al infiltrar culaquier tratamiento inyectable de accion local, no sistémica Acido Hilaurónico Plasma Rico en Plaquetas Células Madre

8 Corticoesteroides Recientemente se ha criticado el uso de corticoesteroides Pudiese detener o impedir el proceso normal de sanación de tejido Aunque la literatura no es clara, pudiese debilitar tendones causando roturas. Pudiese causar degeneración de cartílago en las articulaciones

9 Medicina RegenerativaPeyton Manning: cervical bulging disk Kobe: Knee OA Alex Rodriguez: shoulder and knee (preventive) Nadal: patelar tendon, lumbar facet

10 Definición La medicina regenerativa reemplaza o regenera células, tejidos u órganos, para restaurar o establecer la función normal. (Mason & Dunnill, 2008) La medicina regenerativa es un campo en desarrollo con el objetivo de incitar la reparación o sustitución de tejidos patológicos a través del aumento de los procesos naturales o medios de bioingeniería. (DeChelis, 2011)

11 3 Fases de Regeneración Inflamación Proliferación RemodelaciónEl reclutamiento de mediadores inflamatorios, la hemostasia y la vasodilatación Proliferación Desarrollo de la matriz extracelular con la granulación y la epitelización Remodelación La producción de colágeno y la maduración de la matriz Vora A, Borg-Stein J et al. PM R 2012;4:S104-S109

12 Terapias RegenerativasProloterapia Plasma Rico en Plaquetas Células Madres

13 Proloterapia Hay poca evidencia en la literaturaLa mayoría es evidencia anecdotal

14 Dextrosa Estéril Estudios In VitroLa estimulación de factores de crecimiento de fibroblastos humanos y condrocitos Factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento transformante, y factor de crecimiento similar a la insulina Expresión de colágeno tipo 1 y 3 en tenocitos Aumento en producción de ácido hialurónico en el tejido sinovial humano en OA, expuesto a la glucosamina y la glucosa Vora A, Borg-Stein J et al. PM R 2012;4:S104-S109

15 Preguntas Concentración: 10%, 12%, 25% Lugar de la inyecciónIntraarticular +/- tejidos extraarticulares Frecuencia Bi mensuales, cada 4 semanas Número total de inyecciones: 3, 5, 6, ...

16 Plasma Rico en Plaquetas (PRP)

17 Platelet Rich Plasma PRP es una terapia regenerativa bioactiva que teóricamente aumenta cicatrización de los tejidos a través de la cascada de curación natural Vora A, Borg-Stein J et al. PM R 2012;4:S104-S109

18 PRP Las plaquetas liberan factores de crecimiento:factor-1 de crecimiento similar a la insulina, factor de crecimiento transformante-β, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento endotelial vascular, y el factor de crecimiento de fibroblastos básico Los factores de crecimiento inducen: La quimiotaxis, la migración celular, la angiogénesis, la proliferación, la diferenciación y la producción de matriz, en una miríada compleja de funciones celulares que promueven la cascada de curación en la reparación tisular Vora A, Borg-Stein J et al. PM R 2012;4:S104-S109

19 PRP en Tendinopatías Los resultados después de las inyecciones de plasma rico en plaquetas guiadas por ultrasonido para la tendinopatía crónica: un estudio multicéntrico, retrospectivo 180 pacientes epicóndilo lateral, Aquiles, tendones rotulianos, manguito rotador, tendón patelar, glúteo medio y epicóndilo medial, entre otros 60% recibieron 1 inyección, 30% recibieron 2 inyecciones, y 10% recibió 3 o más inyecciones  82% de los pacientes indicó moderada a completa mejoría en los síntomas Disminución del 75% en la EVA 85% de los pacientes se mostraron satisfechos con el procedimiento 95% no tenía dolor en reposo Escala visual analoga Mautner K, Colberg RE, et al. PM R Mar;5(3):169-75

20 PRP en el codo de tenista (Teninopatía Extensor Común)Eficacia a las 12 y 24 meses en la tendinopatía extrensor común ha sido demontrsada Mishra AK, Skrepnik NV, et al.Am J Sports Med Feb;42(2):463-71

21 PRP en el Codo de TenistaEnsayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo Plasma rico en plaquetas, glucocorticoides, o solución salina 60 pacientes con codo de tenista crónico  Glucocorticoides mostró más mejoría en 1 mes No hubo diferencia entre los grupos a los 3 meses Krogh TP, Fredberg U, et alAm J Sports Med Mar;41(3):625-35

22 PRP en el Codo de TenistaHaga doble ciego ensayo controlado aleatorio El plasma rico en plaquetas en comparación con la inyección de corticosteroides 1 y 2 años de seguimiento PRP Grupo sigue mejorando Grupo de glucocorticoides se repite Gosens T, Peerbooms JC, et a. lAm J Sports Med Jun;39(6):1200-8 Peerbooms JC, Sluimer J, et al. Am J Sports Med Feb;38(2):255-62

23 PRP en Tendinopatía PatelarPunción seca vs PRP y punción seca Ambos recibieron ejercicios excéntricos Grupo de PRP tuvo una mejoría significativa a las 12 semanas, pero a las 26 semanas, no hubo diferencia con grupo de punción seca sola Dragoo JL, Wasterlain AS, Braun HJ, Nead KT. Am J Sports Med Mar;42(3):610-8

24 Conclusiones en Uso de PRP en TendinopatíasA largo plazo, PRP puede ser más beneficioso que los glucocorticoides A corto plazo, los glucocorticoides son más beneficiosos para el alivio del dolor No queda claro si el PRP es superior a la técnica de punción seca (Tenotomía)

25 PRP y Osteoartritis Pocos y pobres los estudios para la OALa mayoría son ensayos no controlados La mayor parte de la literatura PRP está en el tratamiento de la tendinopatía

26 Estudios In vitro para osteoartritisReducción en cambios inflamatorios en los condrocitos de pacientes con OA Fibroblastos de pacientes con OA mostraron un aumento de la producción de ácido hialurónico Van Buul GM, et al. Am J Sports Med 2011;39: Anitua E, et al.Rheumatology 2007;46:

27 PRP en Osteoartritis de RodillaNo parece haber mejoría en las puntuaciones de resultado a los 6 meses Puntajes mejorados en comparación con el ácido hialurónico (1 estudio) Los malos resultados en pacientes de edad avanzada, artrosis severa o mayoríndice de masa corporal (IMC) Indice de masa corporal Kon E, et al. Knee Surg SportsTraumatol Arthrosc 2010;18: Kon E, et al. Arthroscopy 2011;27: Sampson S, et al. Am J Phys Med Rehabil 2010;89: Wang-Saegusa Aet al. Arch Orthop Trauma Surg 2011;131: Filardo G, et al. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2011;19:

28 Preguntas Selección de pacientesParámetros de centrífuga y concentración La activación (luz, trombina) Número de inyecciones Frecuencia de las inyecciones Rehabilitación

29 Células Madre Capacidad de diferenciarse en linajes de células esqueléticas Capacidad de auto-renovación por un período relativamente largo de tiempo

30 Condroprotección OA en rodillas de ratones inducida por colagenasaInyectados con células madre derivada de grasa cultivadas Inhibición de engrosamiento sinovial formación de entesofitos asociados con ligamentos la destrucción del cartílago. Ter Huurne M, et al. Arthritis Rheum Nov;64(11):

31 Celulas Madres en Osteoartitis de Rodilla12 pacientes con artrosis de rodilla Células madre de médula ósea autólogas expandidas Mejoras en dolor y función en 1 año Mejora de cartílago en resonancia magnética 6 pacientes Aspirado de médula ósea autólogo expandido Mejora el dolor y la función a los 6 y 12 meses Orozco L, et al. Transplantation 2013 Jun 27;95(12): Emadedin Met al. Arch Iran Med Jul;15(7):422-8

32 Ley de Seguridad de Salud Pública, Sección 361 (2010)Cualquier producto a base de células madre, que incluye células o tejidos que "son altamente procesados, que se utiliza para otra cosa que su función normal, se combinen con componentes que no son tejido, o se utilizan para fines metabólicos" se regulará como un producto biológico.

33 Células madre enOA de Rodilla ¿Cuántas células son necesarias?Inyecciones intra-articulares de células mesenquimales derivadas de tejido adiposo : Dosi baja: 1x10 (7) Dosis Media 5x10 (7) Dosis alta 1x10 (8) Sólo el grupo de dosis alta demostró una reducción en tamaño de los defectos del cartílago y reducción en el índice de función para pacientes con artritis (WOMAC) Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC) 10 millones 50 millones 100 millones Jo CH, Lee YG, et alCells May;32(5):

34 ¿Cuántas células madre?millones de células mononucleadas (CMN) por ml en cresta ilíaca aspirado de médula ósea. 2-6 10(8) celulas de lipoaspirado procesado (LPA) por 300cc de tejido adiposo por liposucción CMN = MNC LPA (PLA cells) no son mescnchymal stem cells (celulas madre mesenchymales) Romih, et al, European Spine Journal; 14: ; 2005 Zuk PA, Zhu M, Tissue Eng 2001;7:211–228

35 Células Madre en OsteoartritisAún no existe suficiente evidencia Sistemas comercialmente disponibles únicamente concentran las células madre, pero no se hace expansión de las células ¿Hay suficientes células madre sin expansión? Son células madre viables? Costoso (3.000 $ - $ / procedimiento) Modelos de negocio

36 Preguntas Selección de pacientes Fuente de células mesenquimalesAdiposo, la médula ósea Preparación Concentración, expanción

37 Algoritmos Propuestos por Nuestra InstituciónDr. Luis Baerga Dr. William Micheo Dr. Fernando Sepulveda

38 Tendon Pain

39 Good response to treatment Poor response to treatmentTendon Pain Acute symptoms < 3 months Mild pain Rehabiltation/PT Good response to treatment Poor response to treatment Sonographic evaluation Moderate or severe pain Normal tendon + Low risk tendon Tendon sheath or peritendon injection + PT If poor response or recurrence consider Regenerative Treatment Tendinopathic changes or High risk tendon Regenerative Treatment and Rehab Chronic symptoms > 3 months Normal tendon Rehabilitation/PT Good response Poor response Consider tendon sheath or peritendon inj + PT Tendinopathic changes or tear Rehabilitation +/- Rgenerative Treatment

40 Tendon Pain Acute Symptoms < 3 months Chronic Symptoms > 3 months

41 Good response to treatment Poor response to treatmentAcute Symptoms < 3 months Mild Pain Rehabiltation/PT Good response to treatment Poor response to treatment Sonographic Evaluation Moderate or Severe Pain Sonographic evaluation Normal tendon + Low risk tendon Tendon sheath or peritendon injection + PT If poor response or recurrence consider Regenerative Treatment Tendinopathic changes or high risk tendon Regenerative Treatment and Rehab

42 Sonographic EvaluationChronic Symptoms > 3 months Sonographic Evaluation Normal tendon Rehabilitation/PT Good response Poor response Consider tendonsheath or peritendon inj + PT Regenerative Treatment and Rehab Tendinopathic changes or tear Rehabilitation +/- Rgenerative Treatment

43 Osteoartritis

44 Weight loss and activity modification, PT/RehabilitationOA Weight loss and activity modification, PT/Rehabilitation Good response: Maintenance exercise program Poor response or poor tolerance Corticosteroid injection + rehab once pain is reduced Good response: Repeat as necessary 1-2x/year Poor response Requires >3 injection/year Corticosteroids Contraindicated Mild/Moderate OA Relatively young Not obese Viscosupplementation Or Regenerative Therapy Severe OA, Obese, Elderly Consider Joint Replacement Not a candidate, not interested, not cleared for surgery Consider Viscosupplementation or Regenerative Therapy

45 Fin

46 Tendon Evaluation Normal Tendinopathic

47 Finnoff JT, Fowler SP, et al. PM R. 2011 Oct;3(10):900-11.

48 Post PRP RehabilitationImmediately after PRP No NSAID’s Normal ADL’s, ROM Avoid impact loading Protect tendon if tenotomy was performed 2-6 weeks Isometric strengthening Isotonic strengthening After 6 weeks Eccentric exercises Full activity after 8-12 weeks if tolerated

49 PRP y tendinopatias Mejoria en sintomas, reduccion en dolor y satisfaccion del paciente Efficacia en tendinopatia del tendon extensor comun de la muneca (epicondilopatia lateral) Demostrado superior a corticoesteroide a largo plazo en epicondilopatia lateral Mautner K, Colberg RE, et al. PM R Mar;5(3):169-75 Mishra AK, Skrepnik NV, et al.Am J Sports Med Feb;42(2):463-71 Krogh TP, Fredberg U, et alAm J Sports Med Mar;41(3):625-35 Gosens T, Peerbooms JC, et a. lAm J Sports Med Jun;39(6):1200-8 Peerbooms JC, Sluimer J, et al. Am J Sports Med Feb;38(2):255-62