1 Prof. Dr. Juan Ricardo Cortés Cátedra de Clínica Médica I HSR 2014 NEFROPATÍAS TÓXICAS

2 INTRODUCCION EL COMPROMISO RENAL POR FARMACOS DEPENDE EN PARTE POR  DESCONOCIMIENTO DE LA FUNCION RENAL.  ESTIMACION EQUIVOCADA DEL FILTRADO GLOMERULAR.  IGNORANCIA DE LAS VIAS DE METABOLIZACION Y ELIMINACION DE LOS MEDICAMENTOS.  DOSIFICACION INADECUADA.  FALTA DE CONTROL DE TERAPEUTICA Y EFECTOS ADVERSOS.  INDUCCION DE MAYOR DETERIORO RENAL.

3 PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS DE ALGUNOS MEDICAMENTOS FármacosFrac. met. renal % Norm. Vm (t 1/2 ) horas Norm. Vm (t1/2) horas IRT FármacosFrac. met. renal % Norm. Vm (t 1/2 ) horas Norm. Vm (t1/2) horas IRT AnalgésicosPenicilinas Acetaminofeno1,422Amoxicilina860,9-2,35 a 20 Meperidina1 a 252 a 77 a 32Ampicilina910,8-1,57 a 20 Morfina4 a 141 a 4=Penicilina G950,5-0,76 a 20 Ansiolíticos, sedantes y antidepresivosPiperacilina700,8-1,53,3-5,1 Amitriptilina< 224-40=Quinolonas Diazepam< 120-90=Ciprofloxacina65-703 a 66 a 9 Clorpromacina< 111 a 42=Norfloxacina26-323,5-6,58 Fluoxetina< 2,524-72=Sulfamidas Fenobarbital2460-100117-160Sulfametoxazol1410,120-50 AntiarrítmicosTetraciclinas Amiodarona< 114-120 d.=Doxiciclina4115-2418-25 Flecainida4311 a 2019-26Otros antibióticos Lidocaína22-2,21,3-3Aztreonam681,7-2,96 a 8 Procainamida672,2-4,95,3-5,9Cloramfenicol251,6-43 a 7 AntifúngicosClindamicina132 a 43 a 5 Anfotericina B coloidal 2 a 524-30=Imipenem690,9-14 Anfotericina B liposomal 19-45=Metronidazol106 a 147 a 21 Fluconazol7522?TeicoplaninaR33-19062-230 Ketoconazol01,5-3,33,3Trimetoprim689 a 1320-49 AntiparasitariosVancomicina795,6-8200-250 Cloroquina612-4 d.5-50 d.Anticoagulantes Pentamidina2 a 181-3 d.118Warfarina< 234-45=

4 AntituberculososAnticonvulsivantes Etambutol793 a 47 a 15Carbamacepina< 115= Isoniacida290,7-48 a 17Clonazepam< 118-501,5-4,5 Piracinamida1,69,526Fenitoína26 a 24= Rifampicina71,5-51,8-11Antiinflamatorios AntivíricosAlopurinolR2 a 8= Aciclovir752,1-3,820Ácido acetilsalicílico0,012 a 3= Foscarnet823>>-100Colchicina601940 Ganciclovir73-903,6-4,430Diclofenaco11,1-1,2= Zidovudina181,1-1,41,4-3Ibuprofeno< 12-3,2= AminoglucósidosIndometacina154 a 12= Amikacina50-981,4-2,317-150Naproxeno012 a 15= Gentamicina971,8-320-60Antihistamínicos Tobramicina902,527-60Difenhidramina23,4-9,3= CefalosporinasClorfeniramina0,3-2614-24? Cefazolina931,8-240-70Hidroxicina 14-20? Ceftazidima931,213-25Antineoplásicos (Inmunosupresores) Ceftriaxona507 a 912 a 24Azatioprina60,16-1> Cefuroxima961,2-1,717Bleomicina683,1920 Hipotensores y ß-bloqueantesCisplatino2,30,3-0,53? Atenolol946,1-6,715-35Ciclofosfamida64-7,510 Captopril382 a 321-32Ciclosporina03 a 19= Carvedilol< 22,2-8=Melfalan121,1-1,44 a 6 Diltiazem< 42 a 83,5Metilprednisolona4,91,9-6= Losartán34 a 60,4Metrotexato818 a 12> Nifedipina01,8-5,55 a 7Cardiotónicos Propranolol< 0,52 a 61 a 6Digoxina6036-4480-120 OtrosHipolipemiantes Omeprazol00,5-1=Clofibrato5,713-17,530-110 Ranitidina691,5-36 a 9Gemfibrozilo< 11,1-7,6= Teofilina184 a 12=Lovastatina< 11,1-1,7=

5 FÁRMACOS MÁS UTILIZADOS EN CLÍNICA QUE PRECISAN AJUSTAR LA DOSIS EN IR Ajuste de dosis según FG ml/min FármacosIntervalo en h/% dosisFármacosIntervalo en h/% dosis > 50Oct-50< 10 > 50Oct-50< 10 AnalgésicosSulfamidas Acetaminofeno4 h6 h8 hSulfametoxazol12 h18 h24 h MeperidinaN75%50%Tetraciclinas MorfinaN75%50%Doxiciclina12 h12-18 h18-24 h Ansiolíticos, sedantes y antidepresivosOtros antibióticos DiazepamNNN-50%AztreonamN50-75%25% FenobarbitalNN12-16 hCloramfenicol NNNNO AntiarrítmicosClindamicinaNNN AmiodaronaNNNImipenemN50%25% FlecainidaN50%50-75%MetronidazolNN50% LidocaínaNN12-24 hTeicoplaninaN24-48 h48-72 h I Procainamida4 h6-12 h8-24hTrimetoprim12 h18 h24 h Antibióticos AntifúngicosVancomicina24-72 h72-240 h240 h Anfotericina B N24 h24-36 hIAnticoagulantes FluconazolN50%25%WarfarinaNNN KetoconazolNNNAnticonvulsivantes AntiparasitariosCarbamacepinaNN75-100% CloroquinaNN50%FenitoínaNNN PentamidinaN36 h48 hAntiinflamatorios PirimetaminaNNNAlopurinolN50%10-25% AntituberculososAspirina4 h4-6 hevitar Etambutol24 h36 h\48 hIColchicinaNN50% IsoniacidaNN50-75%IbuprofenoNNN PiracinamidaNN50-100%IndometacinaNNN RifampicinaNN50-100%NaproxenoNNN

6 AntivíricosAntihistamínicos Aciclovir8 h24 h48 hDifenhidramina N12 h12-18 hI/D GanciclovirNN48 hClorfeniramina NNNHD AminoglucósidosAntilipémicos Amikacina12 h12-18 h>24 hGemfibrozilN50%25% Gentamicina12 h12-18 h>24 hLovastatinaN75%50% Tobramicina12 h12-18 h>24 hPravastatinaN75%50-75% CefalosporinasAntineoplásicos (Inmunosupresores) Cefazolina8 h12 h24 hAzatioprinaNN75% Ceftazidima8-12 h24-48 h48-72 hCisplatinoN75%50% CeftriaxonaNN24 hCiclofosfamidaNN75% PenicilinasMetrotexatoN50%evitar Amoxicilina8 h 12 hCardiotónicos Ampicilina6 h8 h12 hDigitoxinaNN75% Penicilina GN75%25-50%DigoxinaN48 h48-72 h Piperacilina4-6 h6-8 h8 hHipotensores y β-bloqueantes QuinolonasAtenololN50%25%/96 hD/I CiprofloxacinaN12-24 h/50%24 h/50%CaptoprilN75%50%/24 h NorfloxacinaN12-24 hevitarNifedipinaNNN OtrosNitroprusiatoNNN OmeprazolNNNPropranololNNN RanitidinaN50%25%TeofilinaNNN

7 DEFINICION NEFROPATIAS TOXICAS: ALTERACIONES FUNCIONALES Y ESTRUCTURALES CAUSADAS POR PRODUCTOS FARMACOLOGICOS. 5% DE LAS CONSULTAS NEFROLOGICAS. 10% DE LOS CASOS DE UREMIA. 20% DE FRACASOS RENALES AGUDOS.

8 MECANISMOS DE TOXICIDAD INSUFICIENCIA RENAL PRERRENAL INSUFICIENCIA RENAL POR LESION ORGANICA:  DAÑO CELULAR DIRECTO.  CITOTOXICIDAD.  FENOMENO DE HIPERSENSIBILIDAD. INSUFICIENCIA RENAL POST-RENAL.

9 MECANISMOS DE TOXICIDAD

10 ANTIMICROBIANOS BETALACTAMICOS SULFAMIDAS COLISTIN ACICLOVIR Y FOSCARNET ANFOTERICINA B AMINOGLUCOSIDOS

11 10 AL 20% DESARROLLAN ALGUN GRADO DE AFECCION RENAL. RESPONSABLE DE UN 7% DE LAS IRA INTRAHOPITALARIAS. MANIFESTACIONES CLINICAS:  ENZIMURIA EXPRESION  B2-MICROALBUMINURIA DEL ACUMULO  GLUCOSURIA EN C. TUBULARES  AMINOACIDURIA PROXIMALES  DIABETES INSIPIDA NEFROGENICA

12 AMINOGLUCOSIDOS LA IRA SUELE MANIFESTARSE A LOS 7-10 DIAS DE TRATAMIENTO. DIURESIS CONSERVADA. FACTORES DE RIESGOS:  EDAD AVANZADA  INSUFICIENCIA RENAL PREVIA  HIPOVOLEMIA  HIPOPOTASEMIA  ADMINISTRACION SIMULTANEA DE OTRO NEFROTOXICO DOSIS FRACCIONADAS A INTERVALOS CORTOS MAS NEFROTOXICAS QUE DOSIS UNICAS.

13 ANALGESICOS Y ANTINFLAMATORIOS NEFROPATIA POR ANALGESICOS ES DEL TIPO INTERSTICIAL CRONICA CON NECROSIS PAPILAR QUE EVOLUCIONA A INSUFICIENCIA RENAL TERMINAL. CAUSADA POR INGESTA CRONICA DE MEZCLA DE 2 O MAS ANALGESICOS (PARACETAMOL Y ASPIRINA). MAS DE 5 AÑOS DE CONSUMO Y/O DOSIS ACUMULADAS DE 3 KG. MAS FRECUENTE EN MUJERES (5:1).

14 ANALGESICOS Y ANTINFLAMATORIOS FENACETINA: FUE DESCRIPTA COMO EL ANALGESICO MAS NEFROTOXICO. SE RETIRO DEL MERCADO HACE 20 AÑOS. EL PARACETAMOL ES EL PRINCIPAL METABOLITO ACTIVO DE ESTE COMPUESTO.

15 ANALGESICOS Y ANTINFLAMATORIOS LA PATOGENIA NO ESTA TOTALMENTE ACLARADA:  ISQUEMICO: POR INHIBICION DE LA SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS Y LESION CAPILAR TEMPRANA.  TOXICO: POR LA GENERACION EN EL METABOLISMO DE RADICALES LIBRES DE O2. PARACETAMOL PRODUCE NECROSIS PAPILAR, SE CONCENTRA 10 VECES MAS EN PAPILAS QUE EN CORTEZA.

16 ANALGESICOS Y ANTINFLAMATORIOS CLINICAMENTE ASINTOMATICA HASTA QUE APARECE LA INSUFICIENCIA RENAL Y SUS COMPLICACIONES. LA NECROSIS PAPILAR PUEDE COMPLICARSE CON PNF O MANIFESTARSE COMO COLICO NEFRITICO. EL DIAGNOSTICO APARTE DE UNA BUENA ANAMNESIS SE PUEDEN UTILIZAR METODOS IMAGENOLOGICOS.  RIÑONES DISMINUIDOS DE TAMAÑO E IRREGULARES.  CALCIFICACION PAPILAR.

17 ANALGESICOS Y ANTINFLAMATORIOS LA TOXICIDAD RENAL POR AINES ES POCO FRECUENTE. SE DEBE A LA INHIBICION DE LA COX Y POR ELLO DE LAS PROSTAGLANDINAS RENALES. DOS FORMAS DE FRACASO RENAL POR AINES.  IRA HEMODINAMICA (MAS FRECUENTE).  NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA ASOCIADA A SINDROME NEFROTICO POR CAMBIOS MINIMOS.

18 MEDIOS DE CONTRASTE RADIOLOGICOS LA ADMINISTRACION DE MEDIOS DE CONTRASTE PUEDE CONDUCIR HABITUALMENTE A UNA FORMA DE FALLO RENAL AGUDO QUE PUEDE SER REVERSIBLE. EN LA MAYORIA DE LOS CASOS, NO HAY SECUELAS PERMANENTES. EL POTENCIAL NEFROTOXICO DE LOS CONTRASTES SE ATRIBUYE A:  TOXICIDAD CELULAR DIRECTA  VASOCONSTRICCION RENAL.

19 TIPOS DE CONTRASTES RADIOLOGICOS 1. CONTRASTES IODADOS  1º G: AGENTES IONICOS, ALTAMENTE HIPEROSMOLARES (1400 A 1800 mosmol/kg).  2º G: AGENTES NO IONICOS, CON MENOR OSMOLARIDAD QUE LOS ANTERIORES (500 A 850 mosmol/kg).  3º G: AGENTES NO IONICOS, ISO-OSMOLARES CON RESPECTO AL PLASMA ( aprox. 290 mosmol/kg). 2. CONTRASTES PARAMAGNETICOS (GADOLINIO) NO SON NEFROTOXICOS.

20 TOXICIDAD POR CONTRASTES EL RIESGO DE DESARROLLAR UNA IRA ES DEL 0.3%. ESTE PORCENTAJE ES SUPERIOR AL 50% EN CASO DE:  PACIENTES DESHIDRATADOS.  MIELOMA MULTIPLE.  DIABETES.  DAÑO RENAL PREVIO (CREATININA MAYOR A 1,5 mg/dl O INDICE DE FILTRADO GLOMERULAR ESTIMADO MENOR A 60 ml/1,73 m2).

21 PREVENCION NO HAY NINGUN TRATAMIENTO ESPECIFICO PARA LA IRA POR MEDIOS DE CONTRASTE. SE LO PUEDE PREVENIR CON:  HIDRATACION.  AGENTES ANTIOXIDANTES.  TIPO DE MEDIO DE CONTRASTE.

22 HIDRATACION  SOLUCION SALINA ISOTONICA A 1ml/kg POR HORA, 12 HORAS ANTES Y DESPUES DE LA ADMINISTRACION DEL CONTRASTE.  SOLUCION DE BICARBONATO DE SODIO??? ANTIOXIDANTE  N-ACETILCISTEINA: 600 A 1200 mg REPARTIDOS EN DOS DOSIS, UN DIA ANTES Y DESPUES DE LA ADMINISTRARCION DEL CONTRASTE.

23 MEDIOS DE CONTRASTE  SE SUGIEREN DE SER POSIBLE LOS AGENTES ISO- OSMOLARES AL PLASMA (IOPAMIDON) USAR EN PACIENTES DE MUY ALTO RIESGO OTRO METODO DE DIAGNOSTICO POR IMAGEN (ECOGRAFIA O IRM).

24 OTROS FARMACOS NEFROTOXICOS CICLOFOSFAMIDA. CISPLATINO. METOTREXATO. CICLOSPORINA. CAPTOPRIL. SALES DE ORO. LITIO.

25 RESUMEN AMINOGLUCOSIDOS ANALGESICOS Y ANTINLAMATORIOS MEDIOS DE CONSTRASTE IODADOS SON LAS CAUSAS MAS FRECUENTES DE NEFROPATIAS TOXICAS

26 BIBLIOGRAFIA Torras Rabasa A. Nefropatías Toxicas. Cap. 114, 949-954. En: Farreras – Rozman. Medicina Interna. 15º Ed. 2012. Perez Garcia R. Manejo de medicamentos en los enfermos renales. Cap. 18.5. En: Avendaño L y col. Nefrología Clínica. 2º Ed. 2013. De Broe M, Analgesic Nephropathy, and Manifestations and diagnosis of Analgesic Nephropathy, Up To Date, version 18.3, Nov 2014. Rose B, Acetaminophen-induced Acute Kidney Injury, Up To Date, version 18.3, Nov 2013. Decker B, Pathogenesis and Prevention of Aminoglycoside Nephrotoxicity, and Manifestations and Risk Factors for Aminoglycoside Nephrotoxicity, Up To Date, version 18.3, Nov 2010. Rudnick M and Tumlin J, Prevention of Radiocontrast Media- Induced Acute Renal Failure, Up To Date, version 18.3, Nov 2010.

27 MUCHAS GRACIAS