1 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 Prof. Dr. ROBERTO I. TOZZINI Cátedra de Ginecología Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de Rosario Estrógenos en Prevención en la Postmenopausia
2 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 ASPECTOS BIOQUIMICOS Los estrógenos pertenecen a la familia de los esteroides sexuales derivados de un núcleo tetracíclico, el ciclo pentano per hidro fenantreno. Es una molécula lipídica cuyo exponente más activo el 17 estradiol (E 2 ) se sintetiza principalmente en las células granulosas parietales de los folículos antrales en crecimiento produciendo oleadas durante la vida reproductiva. Presenta acciones genómicas, dimerizando con su receptor nuclear y no genómicas por efectos indirectos y sobre los receptores de la membrana celular
3 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 INDICACIONES Y EFECTOS EFECTOS PERJUDICIALES DISENSO CON FALTA DE FAVORABLES RECONOCIDOS DEMOSTRADOS EVIDENCIA EN LAS SIG. PATOLOGIAS O EFECTOS MIXTOS PATOLOGIAS O EFECTOS MIXTOS Síndrome climatérico Calidad de vida Atrofia genital – Sexualidad Protección del tejido óseo y Prevención de la osteoporosis Acción favorable sobre colágeno y cartílago ¿Cáncer de endometrio y colon? ACCIONES FAVORABLES Y DESFAVORABLES DE LOS ESTROGENOS EN LA MENOPAUSIA Tromboembolismo venoso Aumento del riesgo de cáncer de mama con TEP En la ECV activa Accidente cerebro vascular isquémico ¿Cáncer de ovario? Prevención primaria de enf. cardiovascular Afecciones degenerativas del SNC Demencia senil y Alzheimer
4 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 Efectos desfavorables Acción oncogénica en mama
5 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 ESTIMULACION DE LA CELULA BLANCO O ESTROGENO SENSITIVA El E 2 induce la síntesis de DNA en la cel. en reposo funcionando como potente mitógeno. También puede aumentar la expresión de Factores de Crecimiento (FC) o protooncogenes predisponiendo a células susceptibles a la transformación tumoral
6 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 PROMOCION O INICIACION DE CARCINOGENESIS Y ESTROGENOS El metabolismo del E 2 produce compuestos genotóxicos (como quinonas de catecolestrógenos y otros derivados) (*) que dañan directamente del DNA con mutaciones puntuales. Algunos polimorfismos se asocian con mayor riesgo como es el P v ull y el x bal del ESR1 que se localizan en el 1 er intron del gen. También se describen polimorfismos del gen codificador del ER pero su relación con el cáncer es menos clara
7 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 ESTIMULACION DE LA CELULA BLANCO O ESTROGENO SENSITIVA El IGF-1promueve el crecimiento de la célula normal y cancerosa uniéndose a receptores específicos. Su producción es autocrina, paracrina y endocrina circulando en plasma de la mujer adulta en 200 ng/ml. Su acción se ve limitada por la IGFBP-3 que se une al 75% del IGF-1 circulante y lo bloquea. Los estrógenos amplifican la actividad IGF-1, a) por aumento de los receptores de membrana cel. IGF-1 en las cel. blanco b) por aumento de la IGFBP 2,4 y 5 que estimulan la acción del IGF-1 y c) disminuyendo la expresión de IGFBP-3 que reduce la biodisponibilidad de este factor de crecimiento. A su vez la IGF-1 aumenta la producción de E 2, cerrándose un círculo
8 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 IGF-1 y CANCER DE MAMA La mama es un tejido blanco en la acción de este F.C. que algunos consideran una suerte de marcador biológico en el riesgo de presentar cáncer de mama. Se ha descripto el aumento en plasma del IGF-1 en casos de este cáncer con bajos niveles de IGFBP-3 en mujeres premenopáusicas. El tamoxifeno reduce la concentración de IGF-1. En el tumor mamario la IGF-1 se produciría en la estroma mientras que la célula epitelial neoplásica produciría sobretodo IGF-II. En cuanto al TH reduciría los niveles circulantes de IGF-1 por inhibición hepática mientras que la producción tisular auto y paracrina es más compleja de analizar.
9 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 ESTROGENOS Y TELOMERASA La enzima telomerasa (h TERT) actuando sobre el mRNA específico (TER) recrea longitud de los telómeros a nivel de los extremos cromosómicos previniendo la muerte celular. Los estrógenos aumentan la expresión de telomerasas actuando directamente sobre el promotor del gen que la codifica y que presenta ERE en su secuencia de nucleótidos. Ello llevaría a un estado de inmortalización celular. Por el conjunto de estas acciones, los E serían promotores de la cancerización
10 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 ESTROGENOS EFECTOS SOBRE LA GLANDULA MAMARIA Su influencia sobre el epitelio glandular de la mama es motivo de arduas controversias. Además su efecto potencial se modificaría según la dosis, la vía de administración, el tiempo de empleo y la suceptibilidad genética individual. El trabajo prospectivo randomizado y controlado WHI, con 10739 mujeres de 50 a 79 años recibieron ECE o placebo por un promedio de 7,1 años. Terminada la experiencia se observó una reducción de los cánceres en la rama activa aunque por 1 caso no alcanzó significación estadística. También se observó una menor proporción de carcinomas ductales
11 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 También trabajos de Scharier y col y una reciente actualización de datos del NHS parecen confirmar que los estrógenos solos no aumentan (o lo hacen en mínima proporción como en el MNS) el riesgo de cáncer de mama. La excepción sería las mujeres con BMI < 25. El TEP combinado o secuencial aumentaría el riesgo aunque no existen conclusiones definitivas para la progesterona natural. Tampoco existe evidencia sobre el efecto de la tibolona en el riesgo de cáncer de mama. ESTROGENOS Y CANCER DE MAMA
12 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 No hay acuerdo entre el aumento potencial del riesgo de cáncer y el tiempo de tratamiento. El MWS sugiere un aumento ya en el primer año. Datos del WHI y del NHS muestran ausencia de mayor riesgo luego de 7 a 15 años de TE. Estudios observacionales Europeos sugieren que el riesgo puede aumentar luego de 5 años. Tampoco hay evidencias respecto a las cifras de mortalidad. ESTROGENOS Y CANCER DE MAMA
13 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 ET and Breast Cancer Risk Women in WHI’s ET arm had 8 fewer cases of invasive breast cancer/10,000 women/yr of ET use Available evidence suggests ET for 15 yr may increase risk NAMS position statement. Menopause 2007.
14 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 ESTROGENOS Y PROTECCION CARDIOVASCULAR (ECV) Los principales factores de riesgo en la mujer para ECV son la hipertensión, la diabetes y el hábito de fumar. En menor medida el sobrepeso y la dislipemia. Sobre estos factores debe trabajarse para su prevención. Hechos observacionales, experiencias en animales, conocimientos de fisiología arterial e incluso la rama de TE del WHI para el grupo etario 50-59 sugieren beneficios vasculares con dosis medias o bajas de estrógenos solos (ventana de oportunidad) Fallo ovárico precoz
15 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 I) ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR. EFECTOS FAVORABLES ATRIBUIDO A LOS ESTROGENOS Inhibe la expresión de moléculas proateroscleróticas como la Endotelina-1, la Proteína-1 de quimioatracción monocítica y la enzima oxidasa NAD(P)H Activa las células endoteliales para aumentar la formación de Oxido Nítrico vía NOS y el factor de hiperpolarización derivado del endotelio (EDHF) Ambos son potentes factores vasoactivos de acción antiaterogénica Mejora el perfil de las lipoproteinas del plasma Reduce los niveles de homocisteína Reduce la adhesividad plaquetaria
16 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 VIA DEL OXIDO NITRICO ENDOTELIAL Y FACTORES DE RELAJACION Acetilcolina Serotonina Trombina Bradikinina Calmodulina NADPH BH 4 FAD Stress de Presión o Elongación CELULACELULA ENDOTELIALENDOTELIAL L-Citrulina NO Ca ++ Caveolina -1 L-Arginina e NOS + - CELULA MUSCULAR LISA VASCULAR Guanilciclasa Guanosina Trifosfato cGMP RELAJACION EDHFs Prostaciclina NADPH: Fosfato dinucleótido nicotinamida adenina cGMP: Monofosfato cíclico de guanosina BH 4 : Tetrahidrobiopterina FAD: Dinucleótido flavina adenina
17 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 FACTORES QUE CONTROLAN LA RELAJACION/CONSTRICCION DEL MUSCULO VASCULAR DILATACION (EDRFs) - Oxido Nítrico - Prostaciclina (PGI 2 ) - Factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF) CONSTRICCION (EDCFs) - Endotelina-1 - Tromboxane A 2 - Aniones superóxido (O 2 ) - Endoperóxido (PGH 2 ) Shimokawa H. J. Mol Cell Cardiol 1999;31:23
18 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 II) ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR. EFECTOS FAVORABLES ATRIBUIDO A LOS ESTROGENOS Mejora la sensibilidad a la insulina y la glucemia en ayunas Mejora la presión diastólica Favorece la vasodilatación Ejerce una acción favorable sobre el músculo liso y las fibras colágenas de la pared vascular Probable efecto antioxidante Probable “down regulation” del receptor de angiotensina I
19 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 ESTROGENOS Y ECV Los trabajos prospectivos y controlados como el HERS, ERA y WHI demuestran que el TH no es recomendable como prevención en la mujer 60 años. Tampoco hay evidencias de su beneficio en la mujer más joven por lo que una reciente actualización de L. Mosca que incluye conclusiones de la Soc. Americana de Cardiología, afirma que al presente no se justifica el TH para prevención primaria o secundaria de la ECV como único objetivo. Se espera los resultados de TRC como el KEEPS, ELITE y otros para confirmar la existencia o no de la “ventana de oportunidad”
20 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 HT and Coronary Heart Disease ET/EPT not recommended as single or primary indication for coronary protection in women of any age Data do not currently support EPT in secondary prevention of CHD NAMS position statement. Menopause 2007.
21 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 ESTROGENOS Y ACCIDENTE CEREBROVASCULAR (ACV) La hormonoterapia se considera un riesgo para ACV y la rama TE del WHI fue suspendida por el aumento significativo de ACV isquémico. Sin embargo la enfermedad no aumentó en el grupo de 50-59 años, sin poder suficiente para un análisis de significación por el reducido número de casos. Estudios recientes parecen demostrar menor riesgo con dosis 1 mg de E 2 o equivalentes y con la vía transdérmica
22 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 HT and Stroke Both ET and EPT appear to increase the risk of ischemic stroke in postmenopausal women No HT regimen should be used for the primary or secondary prevention of stroke HT should be avoided for women who have elevated baseline risk of stroke NAMS position statement. Menopause 2007.
23 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 ESTROGENOS Y TROMBOEMBOLISMO VENOSO (TEV) El TEV es uno de los principales efectos adversos de la TH. El riesgo aumenta paralelamente con la edad y el peso y sobretodo en el 1 er año de tratamiento. La administración parenteral (ej: transdérmica) de los estrógenos estaría asociada con un menor riesgo de TEV. El empleo de regímenes con baja y ultrabaja dosis de estrógenos y progestágenos muestra aparentemente una mayor seguridad al respecto pero los resultados deben ser confirmados. Distintos polimorfismos y mutaciones génicas como los que codifican a los factores 2 y 5 de coagulación pueden ser determinantes del efecto protrombótico
24 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 HT and Venous Thromboembolism Significant increase in VTE risk in postmenopausal women using systemic HT Risk increased with both EPT and ET VTE risk appears during first 1-2 years after therapy initiation and decreases over time Transdermal 17ß-estradiol and oral therapies may have different risk Lower doses of oral estrogens may be safer than higher doses NAMS position statement. Menopause 2007.
25 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 Acción de los estrógenos sobre el tejido cerebral Acciones Genómicas: los estrógenos inducen acciones duraderas en las neuronas blanco, activando receptores intracelulares específicos que determinan la transcripción (m RNA) y la síntesis de proteínas. Acciones no Genómicas: actúan sobre los neurotransmisores en los receptores de membrana modulando su acción en forma transitoria. También actúan sobre la glía regulando la sinapsis y sobre distintas enzimas. Acciones indirectas: aumento del flujo cerebral, de la captación de glucosa y por repercusión de las neuronas y neuroglias sensibles a los estrógenos sobre las que no lo son.
26 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 Esteroides gonadales y la regulación de MAO en neuronas y glia La MAO mitocondrial cataliza la deaminación oxidativa de distintas aminas endógenas y exógenas. La MAO-A oxida preferentemente la serotomina y la MAO-B tiene más afinidad para la feniletilamina. El 90% de la enzima en el SNC se encuentra en las células gliales donde ambas formas están presentes y MAO-A en neuronas noradrenérgicas. Estudios experimentales producen evidencias sobre inhibición por el estradiol en la actividad en MAO-A por lo que aumentaría los niveles de serotomina y noradrenalina. Ma, Z.Q. y col. Eur.J.Pharmacol 284; 171-176, 1995
27 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 Acción de los estrógenos sobre sistemas enzimáticos cerebrales Aumento de la óxido nítrico sintetasa (NOS) Núcleos hipotalámicos del neurotransmisor Aumento de la acetilcolina transferasa (AT) Hipocampo con de acetilcolina Acelera el catabolismo de la MAO (isoenzimas A y B) de Serotonina
28 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 Acción de los Estrógenos sobre la plasticidad y función de la Astroglía Los esteroides sexuales actúan sobre las proteínas ácidas citoesqueléticas (G. F. A. P.) de la glía induciendo cambios de su forma y la emisión de procesos o prolongaciones. La astroglía también responde al estímulo liberando factores tróficos como IGF1 y TGF alfa que estimulan la producción de GnRH.
29 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 ESTROGENOS Y PREVENCION DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Con los estrógenos, el riesgo se reduce a 0,65 (IC 0.49 - 0.88) y en las usuarias prolongadas a 0.48 Paganini Hill y Henderson VW. Arch Intern Med 1996;156:2213-17
30 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 ACCIONES FAVORABLES DE LOS ESTROGENOS RESPECTO A LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Mejora el flujo cerebral. Existe superposición en el compromiso de los pequeños vasos entre la demencia vascular y el Alzheimer Birge SJ. Neurology 1997;supll 7, Nº 48: s 36-41 Favorece la reparación neuronal y estimula la captación, transporte y metabolismo de la glucosa, estimulando factores de crecimiento neuronal Estimula la ruptura de la APP en fragmentos solubles, reduciendo la acumulación de la molécula neurotóxica beta amiloide Reduce el proceso inflamatorio implicado en la formación de la placa neurítica Muestra propiedades antioxidantes pudiendo neutralizar radicales libres
31 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 RIESGO RELATIVO DE PRESENTAR ENFERMEDAD DE ALZHEIMER SEGUN LA INGESTION O NO DE ESTROGENOS Estudios prospectivos sobre “alguna vez usuarias” vs no usuarias Paganini Hill A y Henderson V.W. Arch Intern Med 1996;156:2213-17 Brenner DE et al. Am J Epidemiol 1994;140:262-67 Morrison A et al. Neurology 1996;46 suppl 2: A435-A436 Tang MX et al. Lancet 1996;348:429-32 0.5 0 1 1.5 LEISURE WORLD PUGET SOUND BALTIMORE MANHATTAN
32 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y ESTROGENOS Si bien los estudios experimentales indican acciones neuroprotectoras, antioxidantes y moduladoras de la respuesta inmune, los datos actuales derivados de las experiencias clínicas no avalan un efecto favorable. Los estrógenos iniciados luego de los 60 años no muestran ninguna protección sobre funciones cognitivas. En el Proyecto de salud de la mujer a la mitad de su vida de Melbourne, los estrógenos no parecen influir en la memoria. Otro tanto puede señalarse en el Alzheimer. Es indispensable una mayor investigación en la mujer joven (perimenopáusica) y establecer si existe aquí una “ventana de oportunidad”
33 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 HT and Cognition Initiating EPT after age 65 not recommended for primary prevention of dementia or cognitive decline Insufficient evidence to support ET/EPT for primary prevention of dementia when therapy is initiated during perimenopause or early postmenopause ET does not appear to convey direct benefit or harm for treatment of Alzheimer’s disease NAMS position statement. Menopause 2007.
34 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 HUESO Y ESTROGENOS Está demostrada la efectividad de los estrógenos en prevenir la pérdida de calcio óseo asociado con la menopausia. Disminuye la incidencia de todas las fracturas asociadas con la osteoporosis, incluyendo las vertebrales y la de cadera. Está indicada en el grupo etario 50-60 de mujeres con factores de riesgo para fractura. En la continuación del tratamiento más allá de los 60 años al solo efecto de prevenir fracturas se debe tomar en cuenta los efectos indeseables del TH y en forma general, no es recomendable
35 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 Se originan en células madres del mesénquima Membrana celular muy rica en fosfatasa alcalina, expresa receptores para PTH, no para calcitonina Núcleo: expresa receptores para E 2 y Vit D Evoluciona a osteocitos OSTEOBLASTOS
36 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 Células gigantes multinucleadas originadas en la médula ósea Su borde óseo es festoneado o ondulado liberando protones (bomba de protones) mediante la acción de la anhidrasa carbónica sobre el CO 2 (acidificación) Tiene receptores para calcitonina no para PTH Su núcleo recibe el E 2, no Vit D OSTEOCLASTOS
37 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 Ciclo de remodelación ósea: hueso trabecular
38 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 TEJIDO CONECTIVO, CARTILAGO Y PIEL ACCION DE LOS ESTROGENOS La menopausia afecta negativamente el tejido conectivo de la dermis. Los estrógenos pueden prevenir y a veces revertir estos cambios. También se observan cambios involutivos en la matriz conectiva de otros tejidos como el cartílago, los discos intervertebrales y la capa media arterial. La iniciación temprana del TH/SERM puede prevenir efectivamente la pérdida tanto del hueso como el cartílago y la degradación de la matriz conjuntiva
39 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 CALIDAD DE VIDA Y ESTROGENOS Numerosas escalas intentan mensurar la percepción subjetiva de bienestar físico y psíquico que se expresa como “calidad de vida”. Claramente la mujer que experimenta las manifestaciones floridas de “Síndrome Climatérico” obtiene beneficio con el TH. Fuera de este cuadro, los resultados son menos consistentes y pueden referirse mejorías en el humor y algunas funciones cognitivas, las manifestaciones de atrofia genital y la sexualidad. Para esto último los andrógenos muestran mayor eficacia
40 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 HT and Premature Menopause Premature menopause and premature ovarian failure are associated with lower risk of breast cancer and earlier onset of osteoporosis and CHD No clear data as to whether ET or EPT will affect morbidity or mortality from these conditions Risk-benefit ratio for younger women who initiate therapy at an early age may be more favorable, but is currently unknown NAMS position statement. Menopause 2007.
41 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 Lower HT Doses Lower-than-standard ET/EPT dosesshould be considered, such as daily doses of: 0.3 mg oral conjugated estrogens 0.25-0.5 μg oral micronized 17β-estradiol 0.025 mg transdermal 17β-estradiol patch or the equivalent NAMS position statement. Menopause 2007.
42 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 Route of Administration Nonoral routes of ET/EPT administration may offer advantages and disadvantages vs oral routes, but the long-term risk-benefit ratio has not been demonstrated Possible lower risk of deep venous thrombosis (DVT) with nonoral route Similar increased breast cancer risks with oral and transdermal estrogens as per large observational study NAMS position statement. Menopause 2007.
43 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 ESTROGENOS BALANCE RIESGO/BENEFICIO No existe hoy día consenso general sobre el resultado de esta ecuación. Se acepta el valor de las decisiones individuales, posiblemente apoyadas en el futuro sobre base genética (polimorfismos y mutaciones)
44 Prof. Dr. R. Tozzini, Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Rosario - 2007 Quizás la naturaleza haya sido pródiga en la producción de los estrógenos en el período reproductivo para maximizar la atracción sexual y la resistencia orgánica frente al embarazo, parto y puerperio. Llegada la etapa calma del climaterio, con toda sabiduría ha suprimido con rapidez esta poderosa hormona que a mayor edad y en la postmenopausia tardía podría generar más efectos negativos que beneficios ESTROGENOS BALANCE RIESGO/BENEFICIO - COLOFON