1 Przeszczep nerki - wskazaniaKażda skrajna niewydolność nerek wymagająca leczenia nerkozastępczego, jeżeli przewidywany czas przeżycia nie jest krótszy niż 2 lata

2 Przeszczep nerki - przeciwskazaniaNawracająca choroba nerek Obecna lub niedawna choroba nowotworowa Aktywne infekcje lub przewlekłe nie leczone infekcje [HIV] Aktywne KZN Zaawansowana IHD Krótki czas spodziewanego przeżycia < 1 rok Brak współpracy chorego Aktywne uzależnienia Niekontrolowana choroba psychiczna

3 Przeszczep nerki

4 Przeszczep nerki-kadawerycznyDawca z bijącym sercem: komisyjne stwierdzenie śmierci pnia mózgu zgoda rodziny prawnie nie wymagana, ale zawsze bezwzględnie wymagana Dawca z nie bijącym sercem: zatrzymanie oddechu i krążenia po nieskutecznej reanimacji [min. 5 min od początku asystolii] margines [USA ok. 2% dawców]

5 Przeszczep nerki-dawca żywyDawca żywy spokrewniony: na podstawie orzeczenia lekarskiego co do zasadności i celowości leczenia Dawca żywy nie spokrewniony: po orzeczeniu sądu cywilnego [wymagane pokrewieństwo emocjonalne]

6 Przeszczep nerki-dobórGrupa krwi: Dawca Biorca niekompatybilny kompatybilny A B, AB A, 0 B A, AB B, 0 AB Brak A, B, AB, 0 A, B, AB

7 Przeszczep nerki-HLA HLA A – po 1 pkt za każdy zgodny antygen HLA B –HLA DR – po 7 pkt za każdy zgodny antygen

8 Przeszczep nerki-PRA PRA – panel ractive antibodyPRA > 50% - pacjenci wysoko immunizowani Przeżycie graftu [1 rok]: PRA=0 – 92% PRA>50% - 74%

9 Przeszczep nerki-crossmatchInkubacja surowicy potencjalnego biorcy z limfocytami dawcy i z dopełniaczem – wykazuje obecność u biorcy przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom biorcy

10 Przeszczep nerki-odrzucanieNadostre: obecność u biorcy przeciwciał specyficznych dla antygenów dawcy Występuje w ciągu pierwszych godzin po przeszczepie

11 Przeszczep nerki-odrzucaniePrzyspieszony: jak wyżej, lecz mniejsza specyficzność przeciwciał Występuje w ciągu pierwszych 5 dni

12 Przeszczep nerki-odrzucanieOstre: Największe ryzyko w ciągu pierwszych 3 miesięcy Klinicznie objawia się gorączką, oligurią, wzrostem stężenia kreatniny

13 Przeszczep nerki- technika

14 Przeszczep nerki-powikłaniaChirurgiczne: -krwawienia -ucisk moczowodu przeszczepionego -limfocele -przeciek moczu -zakrzep tętnicy/żyły graftu

15 Optymalizacja immunosupresjiInfekcje Nowotwory nefrotoksyczność Wzrost ryzyka odrzutu Za dużo Za mało

16

17 Kortykosteroidy Zaburzają proliferację T [ham. syntezy IL-1 i IL-6 przez makrofagi] Przemieszczenie limfocytów z krwi do tkanki limfatycznej Ham. migracji monocytów Ham. aktywności makrofagów Hamowanie ekspresji MHC

18 Kortykosteroidy Wady: Hiperglikemia, wzrost RRObrzęki, wzrost mc, hirsutyzm, trądzik,z. Cushinga Jaskra, zaćma Hiperlipidemia, wrzody żołądka Opóźnione gojenie ran

19 Leki antyproliferacyjneL. alkilujące – cyklofosfamid Antymetabolity – metotrexat, azatiopryna, mykofenolan mofetylu

20 Azatiopryna-1962 Analog puryn hamujący syntezę DNAszlak de novo: hamuje proliferacje limf. T i B Szlak syntezy rezerwowej: hamuje proliferację wielu szybko-dzielących się komórek w tym kom. szpiku

21 Azatiopryna Wady: - supresja szpiku - zaburzenia żołądkowo-jelitowe- hepatotoksyczność - zapalenie trzustki - nudności, wymioty, biegunka - łysienie

22 Mykofenolan mofetilu-1995Wybiórczy bloker syntezy puryn w szlaku de novo Hamuje proliferacje limf. T i B Brak wpływu na inne komórki szybko- dzielące

23 Mykofenolan mofetilu Wady: - leukopenia - biegunka - nudności- wymioty - zakażenia virusowe

24 Inhibitory IL-2 Inhibitory kalcineuryny: cyklosporyna tacrolimusHamujące odpowiedź komórkową na IL-2 UWAGA P 450

25 Cyklosporyna Po połączeniu z cyklofiliną blokuje kalcyneurynę co powoduje hamowanie transkrypcji genu dla IL-2 Ponadto: Ham. uwalnianie INT gamma i innych cytokin oraz czynników wzrostu T i czynników aktywujących B

26 Cyklosporyna Wady: - nefrotoksycznośćostra – odwracalna i zależna od dawki przewlekła – nieodwracalna i niezalezna od dawki - hiperkaliemia - nadciśnienie tętnicze - drżenia - hirutyzm - przerost dziąseł - parestezje - hepatotoksyczność [odwracalna i zależna od dawki]

27 Kilkadziesiąt razy silniejszy od CsTakrolimus Po połączeniu z białkiem FK506 blokuje kalcyneurynę co powoduje hamowanie transkrypcji genu dla IL-2 Ponadto: Hamuje IL-3 i IL-4 Kilkadziesiąt razy silniejszy od Cs

28 Takrolimus Wady: - hiperkaliemia - hepatotoksyczność - IGT i cukrzyca- drżenia - nadciśnienie tętnicze - nefrotoksyczność - neurotoksyczność – zmiany psychiczne - parestezje

29 Rapamycyna Hamuje komórkowa odpowiedź limf T na IL-2 [blok przejścia limf T z fazy G1 o S

30 Rapamycyna Wady: - znaczny wzrost podatności na zakażenia- hipertrójglicerydemia i hipercholesterolemia - ubytek masy ciała - niedokrwistość - zaburzenia żołądkowo-jelotowe

31 Przeciwciała poliklonalneUzyskiwane na drodze immunizacji zwierząt [królik, koń] ludzkimi tymocytami lub innymi kom. ludzkiego ukł. odpornościowego Hamują komórkową odpowiedź immunologiczną ATG, Thymoglobulin, ATGAM, MALG

32 Przeciwciała poliklonalneZastosowanie: profilaktyka i leczenie ostrego odrzutu Wady: - reakcja anafilaktyczna - choroba posurowicza z artralgią - gorączka - lekopenia - małopłytkowość - zakażenia wirusowe - dreszcze

33 Przeciwciała monoklonalneOKT3 Reaguje swoiście z receptorem CD3 limf T hamując ich aktywność Ponadto: Blokuje komórki NK Zastosowanie: leczenie ostrego odrzutu Wady: - obrzęk płuc, nudności, wymioty, biegunka, aseptyczne zapalenie opon m-r, zakażenia wirusowe, hipotensja, neuropatia

34 Przeciwciała monoliklonalneAnty-CD25 – daklizumab [Zenapax] Baziliksimab [Simulect] Łączy się z podjednostką receptora dla IL-2 na limf T co hamuje ich aktywację i proliferację Zastosowanie: indukcja immunosupresji Wady: - nadciśnienie tętnicze, opóźnione gojenie ran, drżenia

35 Leki w opracowaniu Antyproliferacyjne: Brequinar Mizorybina VX-497Leflunomid [HWA 486] Analogi deazaguaniny

36 Leki w opracowaniu Inhibitory przekazywania sygnałów komórkowych:- blokery kanału potasowego - SP100030 - tepoksalina - inhibitory proteinowej kinazy tyrozynowej - pochodne metyloksantyn - FTY 720

37 Leki w opracowaniu Leki biologiczne: - pC anty CD3- immunotoksyny anty CD3 - leki blokujace kostymulację – ligandy anty CD40 - pC anty CD20, CD45 - pc przeciwko cząsteczkom adhezyjnym - blokery IL-15 - CAMPATH-1H

38 Indukcja leczenia immunosupresyjnegoImmunosupresja sekwencyjna: - opóźnione włącznie cyklosporyny lub podawanie niskich jej dawek aż do osiągnięcia dobrej funkcji przez nerkę przeszczepioną [zwykle Cr<2mg%] - indukcja przy zastosowaniu przeciwciał

39 Indukcja leczenia immunosupresyjnegoImmunosupresja dwulekowa: - inh.IL-2 + Ster / antymetabolity Immunosupresja trójlekowa: - inh.IL-2 + Ster + antymetabolitu Immunosupresja czterolekowa: - inh.IL-2 + Ster + antymetabolity + pC

40 Leczenie podtrzymująceInh.IL-2 + antymetabolity + Ster Inh. IL-2 + antymetabolity Inh. IL-2

41 Przeszczep nerki – czas przeżycia