1 Przewlekłe zespoły mieloproliferacyjne

2 Przewlekłe zespoły mieloproliferacyjneprzewlekła białaczka szpikowa czerwienica prawdziwa osteomielofibroza nadpłytkowość pierwotna

3 Przewlekła białaczka szpikowa (PBSz) / Chronic myeloid leukemia (CML)

4 PBSz - definicja Przewlekła, klonalna choroba mieloproliferacyjna, powstająca w wyniku aktywującej mutacji (onkogen bcr- abl) w krwiotwórczej komórce macierzystej (KKM) Cechą charakterystyczną komórek nowotworowych jest zachowana zdolność do różnicowania i dojrzewania, co powoduje głównie nadprodukcję pośrednich i dojrzałych komórek linii neutrofilowej, a dość często także bazofilowej, eozynofilowej i megakariocytowej PBSz jest rozrostem o powolnym przebiegu; jednak po kilku latach z reguły następuje „uzłośliwienie”, które nieuchronnie prowadzi do śmierci chorego w ciągu kilkunastu tygodni

5 PBSz - zmiany genetyczneMutacja zachodząca w KKM, w wyniku której powstaje białaczkowa komórka macierzysta, polega na zamianie części ramion długich chromosomów 9 i 22 (jest to tzw. zrównoważona translokacja) Tak zmieniony chromosom 22 nosi nazwę chromosomu Filadelfia (Ph’) Gen c-abl koduje jedno z białek czynnych przy proliferacji komórki należące do cytoplazmatycznych kinaz tyrozynowych

6 PBSz - zmiany genetyczne (ciąg dalszy)Najczęściej gen ten jest przeniesiony w sąsiedztwo części genu bcr na chromosomie 22; gen bcr (od breakpoint cluster region) stosunkowo często ulega przełamaniu - stąd jego nazwa Powstaje na chromosomie 22 gen fuzyjny – onkogen o nazwie bcr-abl, charakterystyczny dla PBSz Klon nowotworowy pod wpływem bcr-abl wykazuje: nadmierną proliferację, niezależność od zewnątrzkomórkowych czynników wzrostu i cytokin, zahamowanie apoptozy

7 PBSz - zmiany genetyczne (ciąg dalszy)Translokacja t(9:22)(q34:q11) powoduje w komórce dodatkowo zmniejszoną stabilność DNA  podatność na następne mutacje; pojawienie się takiej dodatkowej mutacji w jednej z komórek PBSz powoduje powstanie bardziej złośliwego podklonu i klinicznie przejawia się przejściem choroby w fazę przyspieszoną, a następnie kryzę blastyczną

8 PBSz - zmiany komórkoweKlon białaczkowy wytwarza dojrzałe, czynnościowo sprawne komórki i przejmuje funkcję normalnego układu krwiotwórczego wypierając go ze szpiku kostnego W momencie rozpoznania klon białaczkowy przewyższa liczbowo kilkakrotnie normalny układ krwiotwórczy Rozprzestrzenienie choroby zaczyna się od szpiku kostnego, poprzez krew obwodową, po miejsca pozaszpikowe, takie jak śledziona i wątroba

9 PBSz - diagnostyka Morfologia krwi obwodowej z rozmazem „ręcznym”Barwienie rozmazu krwi na fosfatazę alkaliczną granulocytów (FAG) Badanie cytologiczne szpiku ± trepanobiopsja Badanie cytogenetyczne ze szpiku Badanie RT-PCR

10 PBSz - decydują o rozpoznaniuObecność chromosomu Filadelfia ! Obecność genu fuzyjnego bcr-abl i/lub jego produktu - białka p210 ! FAG = 0 lub wartości bliskie 0 Hiperleukocytoza Wybitnie bogatokomórkowy szpik z dominacją linii granulocytowej (90%)

11 PBSz - objawy kliniczne20-40% przypadków wykrywanych badaniem krwi wykonanych z przypadkowego powodu (np. badanie kontrolne) bez istotnych objawów klinicznych Pozostali zgłaszają się do lekarza z powodu utraty masy ciała, niedokrwistości, osłabienia, bólów brzucha (powiększenie śledziony), powikłań zakrzepowych lub krwotocznych, bólów i zawrotów głowy

12 PBSz - fazy choroby Faza przewlekła (F.P.) – przeciętnie 3-5 lat (u około 25% chorych rocznie przechodzi w następną fazę) Faza przyspieszona (akceleracji, F.A.) – występuje tylko u około 50% chorych i trwa kilka miesięcy i następnie przechodzi w kryzę blastyczną Kryza blastyczna (K.B.) – jako zejście fazy przyspieszonej lub (nagle) fazy przewlekłej, wyjątkowo jako „pierwotna”K.B.; w ciągu kilku tygodni doprowadza do zgonu – przebiegiem odpowiada ostrej białaczce; kryza może być mieloblastyczna (częściej) lub limfoblastyczna (rzadziej)

13 Objawy F.A. w PBSz Powiększanie się śledziony i/lub wątroby (mimo wcześniejszej normalizacji) Pojawienie się limfadenopatii lub chloroma Gorączka nie wyjaśniona innymi przyczynami, chudnięcie, poty Blasty we krwi lub w szpiku 15-30% (norma <5%) Blasty + promielocyty we krwi lub w szpiku >30% Granulocyty zasadochłonne (bazofile) we krwi >20% Erytroblasty we krwi >15%

14 Objawy F.A. w PBSz (ciąg dalszy)Liczba płytek we krwi <100 tys. lub progresywna nadpłytkowość, mimo prawidłowego leczenia Pogłębiająca się niedokrwistość, mimo prawidłowego leczenia Czas podwojenia leukocytozy < 5dni Włóknienie kolagenowe szpiku Pojawienie się nowych nieprawidłowości cytogenetycznych Nieprawidłowe tworzenie kolonii CFU-GM in vitro

15 PBSz - możliwości leczniczeImatinib (Glivec, STI571) Przeszczepienie allogenicznych KKM Interferon alfa Chemioterapia

16 PBSz - rodzaje odpowiedzi na leczenieHematologiczna (CHR – complete hematologic response): normalizacja granulocytozy oraz innych nieprawidłowości w morfologii krwi + ustąpienie klinicznych objawów choroby Cytogenetyczna: nieobecność (CCR – complete cytogenetic response) lub zmniejszenie liczby metafaz Ph’(+) (MCR / mCR – major CR / minor CR) Molekularna: nieobecność transkryptu bcr-abl w badaniu RT-PCR

17 PBSz – Imatinib (Glivec)Inhibitor kinazy tyrozynowej związanej z bcr-abl Lek otrzymany dzięki komputerowemu modelowaniu miejsca wiążącego białka będącego produktem onkogenu, a więc lek swoiście blokujący przekazywanie sygnału proliferacyjnego Zrewolucjonizował leczenie PBSz – trafia w przyczynę powstawania tej białaczki W badaniach III fazy bardziej skuteczny niż IFN-a + ara-C (97% CHR, 87% MCR, 76% CCR, 3% nietolerancja, 3% progresja) Większość chorych leczonych przewlekle imatinibem ma wykrywalną minimalną chorobę resztkową (MRD) w badaniu RT-PCR

18 PBSz – Imatinib (ciąg dalszy)Komu? Niewątpliwie leczenie I rzutu dla większości chorych w F.P. (lepiej we wczesnej) PBSz – 400mg/d p.o. Można w F.A. – 600mg/d p.o. (30% CHR, 21% MCR) W K.B. – mg/d p.o., ale niska skuteczność (4-6% CHR, 13-14% MCR, powrót do F.P. PBSz w 19%)

19 PBSz – Imatinib (ciąg dalszy)Jak długo? (nieznany wpływ na OS i DFS, bo okres obserwacji około 3 lat) Do progresji? W przypadku ciągłej MHR – 1-2 lata?, do końca życia? Kiedy przeszczepienie? Skojarzone leczenie z IFN-a lub ara-C w I/II fazie badań

20 Imatinib – objawy uboczneNajczęściej są to: nudności wymioty bóle mięśni i stawów biegunka zaczerwienienie skóry obrzęki W badaniach laboratoryjnych: neutropenia trombocytopenia niedokrwistość  aktywności AST  aktywności ALT  stężenia bilirubiny  fosfatazy alkalicznej

21 PBSz – przeszczepienie allogenicznych KKM – alloSCTJedyne (jak dotąd) leczenie, które może umożliwić wyleczenie chorego ! Ograniczone do 25-30% chorych posiadających dawcę rodzinnego (MSD – matched sibling donor) O możliwości zabiegu należy zacząć myśleć już w chwili rozpoznania PBSz i natychmiast należy rozpocząć poszukiwania dawcy Wyniki alloSCT-MSD są co raz lepsze: 70-80% 5-letnich przeżyć u biorców poniżej 50 roku życia Możliwość uzyskania wieloletniego przeżycia również w fazie przyspieszonej (~30%) i wczesnej kryzie blastycznej (<20%)

22 PBSZ - przeszczepienie allogenicznych KKM od dawcy niespokrewnionegoObecnie można dobrać dawcę niespokrewnionego dla ~ 80% chorych (MUD – matched unrelated donor) Zabieg MUD jest znacznie droższy i dużo bardziej powikłany niż zabieg MSD

23 PBSZ - przeszczepienie allogenicznych KKM od dawcy niespokrewnionegoZ tego względu te zabiegi wykonuje się tylko do 45 roku życia, przy zachowaniu tzw. dobrego doboru (nie tylko HLA, ale także CMV, płeć, przebyte przetoczenia, itp.) 5-letnie przeżycia na ogół u 40-70% chorych Zabiegi po kondycjonowaniu niemieloablacyjnym szansą dla chorych starszych i w gorszym stanie ogólnym – wyniki w fazie przewlekłej zbliżone do klasycznego przeszczepiania

24 PBSZ - przeszczepienie allogenicznych KKM – od dawcy niespokrewnionegoPoszukiwanie dawcy w Polsce prowadzi się za pośrednictwem Centralnego Rejestru Dawców Szpiku zorganizowanego przy Instytucie Transplantologii AM w Warszawie – POLTRANSPLAT Rodzinne przeszczepienie kosztuje ok. 120 tys. PLN, od dawcy niespokrewnionego ok. 250 tys. PLN. Najlepsze wyniki przeszczepień <6 miesięcy od rozpoznania choroby. Przed przeszczepieniem nie należy podawać IFN, ponieważ jest więcej powikłań; można (a nawet trzeba) z powodzeniem stosować imatinib

25 PBSz – alloSCT jako terapia I rzutu w F.P.Idealny biorca:  30 r.ż., ma MSD płci męskiej Inne opcje: <45 r.ż. MSD; <35 r.ż. MUD Dla grupy „dobrego ryzyka” (Hasford prognostic score) limit wieku można obniżyć o 10 lat Dla grupy „złego ryzyka” (Hasford prognostic score) limit wieku można podwyższyć o 10 lat „Stan” CMV biorcy i dawcy ważnym czynnikiem decydującym o podjęciu MUD-alloSCT Po 1-2 latach leczenia imatinibem F.P., jeżeli utrzymuje się MRD w badaniu RT-PCR Wcześniej, jeżeli leczymy imatinibem i dochodzi do wzrostu kopii transkryptu bcr-abl w RT-PCR

26 PBSz - interferon alfa IFN -  wywołuje wiele skutków biologicznychzahamowanie proliferacji regulacja ekspresji cytokin modyfikowanie funkcjonowania układu odpornościowego Stosowanie wyższych dawek koreluje z lepszym efektem leczniczym, ale i większą toksycznością Czas do uzyskania odpowiedzi cytogenetycznej może wynosić m-cy Wydłuża przeżycie w grupie chorych „dobrego ryzyka” we wczesnej fazie przewlekłej (jako pierwsze leczenie, które wydłużyło czas trwania fazy przewlekłej)

27 PBSz - interferon alfa Uzyskanie MCR (6 – 38% przypadków): przedłużenie życia o kilka lat; Uzyskanie remisji molekularnej (< 5% przypadków) może prowadzić do wyleczenia Skojarzenie z ara-C poprawia wyniki leczenia (10 – 50 % MCR) i przeżycie chorych W „dobie” imatinibu nie powinno być stosowane jako leczenie I rzutu (nawet w skojarzeniu z ara-C) Zasadniczo dla chorych, u których nie można zastosować imatinibu ani alloSCT

28 PBSz - interferon alfa Przy wysokiej leukocytozie wstępna cytoredukcja hydroksymocznikiem, potem leczenie IFN-a Doprowadzić liczbę leukocytów do 2-6 G/L; Leczenie zaczyna się od 6 miesięcznej próby; Jeśli nie uzyska się co najmniej mCR to należy zrezygnować z dalszej terapii interferonem; Zaczynać od dawki 3-5 milionów I.U./m2/dobę s.c., codziennie i zwiększać do największej tolerowanej dawki; jak długo – do progresji?; jeżeli remisja się utrzymuje – do końca życia?, kiedy przeszczepienie?

29 PBSz - interferon alfa Działania niepożądane: głównie grypopodobne, zwykle ustępują po około 7 dniach; Preparaty: Roferon, Intron A, Wellferon

30 PBSz - interferon alfa (ciąg dalszy)W badaniach klinicznych znajdują się tzw. pegylowane preparaty interferonu (Pegintron, Pegasys). Pegylacja polega na „obudowaniu" cząsteczki interferonu glikolem polietylenowym. Powstała w ten sposób powiększona cząsteczka nie może być wydalana przez nerki i to powoduje znaczne wydłużenie czasu jej krążenia we krwi obwodowej i zmniejsza częstotliwość podawania do 1 x na tydzień. Bardzo znacznie poprawia to tolerancję leku przez chorych. Bardzo drogie leczenie (6 miesięczne leczenie kosztuje ok. 30 tys. PLN). Stosowany zwłaszcza u starszych chorych z niskim wskaźnikiem rokowniczym, u których korzyści z przeszczepienia szpiku są wątpliwe. Nadal w fazie eksperymentalnej, obecnie tendencja do łączenia z imatinibem

31 Chemioterapia Cytostatyki stosowane doustnieHydroksycarbamid = hydroksymocznik (HU – kaps. po 500 mg; 1-6 kaps. dziennie; uważać na małopłytkowość) Busulfan (tabl. po 2 mg; 1-3 tabl. dziennie tak, aby utrzymać leukocytozę na poziomie około 10 G/L). Obecnie uważa się, że nie powinien on być stosowany w pierwotnym leczeniu PBSz, gdyż powoduje zwłóknienie szpiku, płuc i zwiększa ryzyko powikłań okołoprzeszczepowych!

32 Chemioterapia – ciąg dalszyOdpowiedzi hematologiczne u 90% pacjentów Rzadko MCR (0,9% - 5%) Leczenie paliatywne - brak wpływu na hamowanie progresji choroby Intensywna polichemioterapia – opcja eksperymentalna dla młodych pacjentów, jak w OBSz.

33 Czerwienica prawdziwa / Polycythemia vera (PV)PV - definicja przewlekła choroba mieloproliferacyjna, w której klon nowotworowy, zachowując zdolność do różnicowania i dojrzewania, prowadzi do nadprodukcji przede wszystkim krwinek czerwonych, ale mogą być również nadmiernie wytwarzane neutrofile i płytki krwi choroba nowotworowa układu krwiotwórczego spowodowana mutacją komórki o cechach komórki macierzystej mielopoezy (CFU-GEMM); jest rozrostem łagodnym i bardzo rzadko przekształcającym się w postać złośliwą podobną do OBSz

34 Kryteria rozpoznania czerwienicy prawdziwejGrupa objawów A Grupa objawów B 1. Całkowita objętość erytrocytów 25% powyżej wartości średniej lub Ht >0,60 u mężczyzn i Ht > 0,56 u kobiet. 2. Nieobecność czerwienicy wtórnej. 3. Powiększenie śledziony wyczuwane palpacyjnie. 4. Obecny znacznik klonalności np. nieprawidłowy kariotyp. 1. Zwiększenie liczby płytek >400 G/l. 2. Zwiększenie liczby neutrofilów >10 G/l lub 12,5 G/l u palaczy (bez objawów zakażenia i gorączki). 3. Powiększenie śledziony wykrywalne jedynie metodami obrazowania. 4. Charakterystyczny (spontaniczny) wzrost kolonii erytrocytarnych w hodowli lub zmniejszony poziom erytropoetyny. Rozpoznanie czerwienicy prawdziwej: ·   A1 + A2 + A3 lub A4 ·   A1 + A2 + dwa objawy z grupy B

35 Leczenie PV Leczeniem z wyboru u osób chorych na PV do 70 r.ż. są krwioupusty z doprowadzeniem do Ht <0,45 u K i <0,48 u M, a w razie szybkiej progresji, skrócenie czasu między upustami poniżej 3 tygodni Nadpłytkowość > 400 G/L wymaga dodatkowo podawania: • HU (1-3 g/dobę tak, aby utrzymać liczbę płytek poniżej 400 G/I, a Ht na poziomie około 0,45) lub • IFN-alfa (3-5 mln co 2 dzień – odchodzi się od tej terapii) lub • Anagrelidu (Thromboreductin, Agrylin) – leczenie z wyboru, ale kosztowne • Aspiryny w niskich dawkach – u osób z wywiadem zakrzepowo-zatorowym Leukocytoza > 20 G/L ± organomegalia jest wskazaniem do HU (oprócz krwioupustów) U osób ze złą tolerancją lub nieskutecznością w/w leków można zastosować pipobroman (Vercyte)

36 Leczenie PV cd. U osób powyżej 70 r.ż. można zastosować busulfan lub fosfor radioaktywny oraz małe dawki aspiryny w razie wywiadu zakrzepowego. Chociaż opisano pojedyncze przypadki leczenia PV przeszczepieniem allogenicznych KKM, to zabieg ten w tym rozpoznaniu rozpatrywany jest tylko jako metoda eksperymentalna. Mimo, że przeszczepienie alloKKM jest jedyną metodą, zdolną wyleczyć PV to ryzyko tego zabiegu jest zbyt duże, aby uzasadnić celowość jego zastosowania w chorobie, z którą bez przeszczepienia można żyć kilkanaście – kilkadziesiąt lat. Transformacja w fazę ostrą podobną do OBSz zachodzi w ok. 5% przypadków

37 Pierwotna mielofibroza (OMF) - definicjaprzewlekła choroba mieloproliferacyjna, w której klon nowotworowy, zachowując zdolność do różnicowania i częściowo do dojrzewania, prowadzi do nadprodukcji przede wszystkim megakariocytów, które wytwarzając czynniki wzrostowe dla fibroblastów, powodują wtórny rozplem tych ostatnich i dominujące objawy chorobowe  zwłóknienie kolagenowe jam szpikowych; w związku z tym czynność hematopoetyczną przejmują narządy pozaszpikowe (śledziona, wątroba, płuca, tkanki miękkie) choroba nowotworowa układu krwiotwórczego spowodowana mutacją komórki o cechach mielopoetycznej komórki macierzystej (CFU-GEMM) i jej rozrostem początkowo powolnym, ale z czasem przybierającym przebieg progresywny, wyniszczający chorego

38 Fazy OMF • Faza komórkowa – początkowy okres, rozrost wszystkich linii komórkowych, szczególnie dużo megakariocytów (może być nadpłytkowość), leukocytoza z leukoerytroblastycznym obrazem rozmazu krwi obwodowej, początki splenomegalii • Faza włóknienia – coraz mniej komórek, coraz więcej włókien; pogłębiająca się anemizacja; tendencja do pancytopenii, wyraźna organomegalia; nie daje się w sposób klasyczny pobrać szpiku - tzw. "puste biopsje”) • Faza sklerotyzacji – przebudowa struktury kostnej (ogniska osteosklerotyczne), złamania patologiczne, pogłębiająca się pancytopenia, znaczna organomegalia; całkowite przeżycie – 4-5 lat; zgony z powodu wylewów do OUN i krwotoków oraz infekcji; transformacja w postać ostrą podobną do OBSz w około 25% przypadków

39 "Puste biopsje" + pancytopenia + splenomegalia – duże prawdopodobieństwo pierwotnej mielofibrozy, wskazanie do trepanobiopsji. Nie ma rozpoznania OMF bez wykonania trepanobiopsji

40 Leczenie OMF · Przetaczanie masy erytrocytarnej i masy płytkowej.· HU – tylko w fazie komórkowej (1-2g/d). · Solu - Medrol - (pulsy 1500 mg; 1000 mg; 500 mg) – wątpliwa skuteczność. · Splenektomia – rzadko stosowana, w przypadkach ucisku na narządy sąsiednie, powtarzających się zawałów śledziony. · Podejmowane są próby stosowania bifosfonianów, cyklosporyny A, anagrelidu, talidomidu, pirfenidonu (inhibitor fibroblastów) – na razie w fazie badań

41 Leczenie OMF cd. · alloSCT – jeśli chory ma poniżej 50 lat i ma zgodnego dawcę  jedyna metoda zdolna wyleczyć OMF, ale wysoka śmiertelność związana z procedurą. Dlatego nadzieja w przeszczepianiu po kondycjonowaniu niemieloablacyjnym. Spośród chorób mieloproliferacyjnych pierwotna mielofibroza wyróżnia się złą jakością, życia, a także znacznie gorszym rokowaniem niż czerwienica prawdziwa czy też nadpłytkowość samoistna. W odróżnieniu od PBSz, w tych 3 chorobach FAG jest podwyższony lub w normie

42 Nadpłytkowość samoistna (ET) – definicjaprzewlekła choroba mieloproliferacyjna, w której klon nowotworowy, zachowując zdolność do różnicowania i dojrzewania, prowadzi do nadprodukcji przede wszystkim megakariocytów i płytek krwi, które mogą być czynnościowo sprawne (i wtedy głównym problemem są powikłania zakrzepowe) lub nie (i wtedy głównym problemem są, powikłania krwotoczne). choroba nowotworowa układu krwiotwórczego spowodowana mutacją komórki o cechach ukierunkowanej komórki dla megakariopoezy (CFU-Mega) i jej rozrostem. Przebieg powolny, bardzo rzadko transformacja w postać ostrą podobną do OBSz

43 ET – kryteria rozpoznania• liczba płytek krwi ponad 600 G/L (w co najmniej 2 badaniach w odstępie 1 miesiąca • liczba leukocytów < 12 G/L, prawidłowy rozmaz krwinek białych, prawidłowa masa krwinek czerwonych lub Ht < 0,45 • nieobecność chromosomu Filadelfia • brak podstaw do rozpoznania mielofibrozy (mniej niż 1/3 zwłóknienia w trepanobioptacie).

44 ET – kryteria rozpoznania cd• wykluczenie przyczyny wtórnej nadpłytkowości - niedokrwistość z niedoboru żelaza - stan po splenektomii - przerzutowa choroba nowotworowa - urazy - ostre krwawienie i hemoliza - procesy zapalne - niektóre choroby reumatoidalne • wykluczenie zespołu mielodysplastycznego

45 Leczenie ET • Hydroksykarbamid – obecnie raczej historycznie, choć nadal lek bardzo skuteczny i tani • Interferon alfa (zwykle młodzi pacjenci, dobre wyniki) – bardzo drogie leczenie, nie udowodniono, aby wydłużał przeżycie • Anagrelide (Thromboreductin, Agrylin), tabl. a 0,5 mg, stosuje się 4-6 tabl. dz. – obecnie leczenie z wyboru alloSCT – zalecane dla osób < 45r.ż., z „burzliwym” przebiegiem klinicznym choroby