1 PUBERDADE ATRASADA VERA LEAL IEDE/PUCRJ

2 GONADOTROFINAS E HORMONIOS SEXUAIS DO FETO DURANTE A GRAVIDEZ

3 “MINI PUBERDADE” DA INFÂNCIABloqueio intraútero das gonadotrofinas. Explosão pos natal LH e FSH Test Inicio da puberdade ±6 meses Bloqueio intraútero das gonadotrofinas. Explosão pos natal LH e FSH Est ±2 anos Inicio da puberdade

4 Excitatórios: Glutamato,NOR,Dopamina,SerotoninaNEUROCININA NKB/NK3R Genes TAC3/TACR3 Células da glia, fatores de crescimento e Citocinas IL-1 e IL-6 Inibitórios: GABA,VIP,CRH,Melatonina Mkrn3* LIN28B Neurropeptidio Y Leptina FATORES GENÉTICOS ÉTNICOS NUTRICIONAIS TENDÊNCIA SECULAR Nature Genetics 41, (2008) Endocrinology, March 2006, 147(3):1166; Endocrinology 2012;153: ; Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56/9; JCEM,June,2013

5 PUBERDADE NORMAL MENINOS INÍCIO: ENTRE 9-14 ANOSREATIVAÇÃO DO EIXO HIPOT-HIPOF-GONADA MENINOS INÍCIO: ENTRE 9-14 ANOS PRIMEIRO SINAL: AUMENTO DO TESTÍCULO EVOLUÇÃO DOS CARACTERES SEXUAIS SECUNDÁRIOS: tempo entre os estágios de Tanner PICO DA VC : G4 Espermarca: G4 UpToDate

6 PUBERDADE NORMAL INÍCIO: ENTRE 8-13 ANOSREATIVAÇÃO DO EIXO HIPOT-HIPOF-GONADA MENINAS INÍCIO: ENTRE 8-13 ANOS PRIMEIRO SINAL:AUMENTO DAS MAMAS EVOLUÇÃO DOS CARACTERES SEXUAIS SECUNDÁRIOS: tempo entre os estágios de Tanner PICO DA VC: M3 MENSTRUAÇÃO:2,3 ± 2,1 anos após início da puberdade-M4 UpToDate

7 ATENÇÃO ADRENARCA AUMENTO DE ANDRÓGENOS ADRENAIS EMGONADARCA É A MATURAÇÃO DO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-GÔNADA APARECIMENTO DE PELOS PUBIANOS, EM E É INDEPENDENTE DA GONADARCA

8 PUBERDADE ATRASADA: definiçãoAUSÊNCIA DE CARACTERES SEXUAIS SECUNDÁRIOS EM INDIVÍDUOS COM IDADE SUPERIOR A 2 DP EM RELAÇÃO A MÉDIA DO INÍCIO DA PUBERDADE NA POPULAÇÃO 13 ANOS- ausência de mamas – Tanner M1 14 ANOS- testiculos prepuberais- Tanner G1

9 PUBERDADE ATRASADA: diagnóstico diferencialAtraso constitucional da puberdade. 65% % Hipogonadismo hipogonadotrófico funcional Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Hipogonadismo hipergonadotrófico NEJM,366;5,2012

10 “É , clinicamente , desafiador distinguir adolescentes com Puberdade Atrasada Constitucional de Hipogonadismo Hipogonadotrófico Isolado” Palmert

11 Retardo constitucional da puberdade : definiçãoEntram espontaneamente na puberdade > 13 anos > 14 anos A presença de desenvolvimento endógeno, progressivo do desenvolvimento puberal até 18 anos é o “gold standard” para diferenciar CDGP(Constitucional Delay of Growth and Puberty ) de IHH (Isolated Hypogonadism Hypogonadotrophic) JCEM,2012,97(9)

12 ATRASO CONSTITUCIONAL DA PUBERDADE: etiologiaDeficiência na geração dos pulsos de LH e FSH para a idade cronológica Desreguladores Endócrinos-dioxina, PCBs (bifenil policlorinatos) “Idiopáticos” : Mutações em genes Ex: Mutational analysis of TAC3 andTACR3 genes in patients with idiopathic central pubertal disorders Cintia Tusset, Berenice B. de Mendonça, Ana Claudia Latronico Análise de mutações nos genes TAC3 e TACR3 em pacientes com distúrbios puberais centrais idiopáticos Arq Bras Endocrinol Metab. 2012; Lancet 56/9 May26, p 1660

13 ATRASO CONSTITUCIONAL DA PUBERDADE E DO CRESCIMENTO:DIAGNÓSTICO CLÍNICO atraso do desenvolvimento puberal e baixa estatura crescem lentamente desde a infância. adrenarca tardia boa saúde, bom padrão nutricional padrão familiar

14 RETARDO CONSTITUCIONALIO < IC IO ± IE VC ± IO Adrenarca tardia Início puberdade I Óssea Previsão de Estatura Final GH - IGF-1- LH/FSH-Gônadas

15 ATRASO CONSTITUCIONAL DA PUBERDADE: avaliação clínicaAfastar outras condições: doenças crônicas , tiroidianas, estado nutricional (doença celíaca), psicológico, medicações Quimioterapia, radioterapia Deficit cognitivo Exame Físico: - obesidade - dismorfismos/estigmas/alts esqueléticas - penis pequeno / criptorquidia uni /bilat - alt linha média/ sincinesia - hipo ou anosmia/ acusia -altura/proporções corporais/envergadura

16 RETARDO CONSTITUCIONAL DA PUBERDADE?HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICO ISOLADO?

17 LH> 0,65 IU/L (IFMA), exclui HHFSH < 1.2IU/L (IFMA)→ CONFIRMA HH COM 100% ESPECIFICIDADE

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19 Inibin B >35pg/ml, alta probabilidade de CDGP

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21 ATRASO CONSTITUCIONAL DA PUBERDADE : avaliaçãoAvaliação laboratorial: LH, FSH, Testosterona Total/Estradiol, IGF-1, T4L, TSH, ACTH, Cortisol, PRL, Ig-A, anti-transglutaminase, Inibina B* RX mãos e punhos- Idade óssea Prova GnRH ou agonista GnRH RNM hip/hipof US ap genital/abdominal Testes funcionais- Deficiência múltipla de hormônios hipofisários Cariótipo JCEM,2010;95:

22 ATRASO PUBERAL: avaliaçãoBASAL SEXO M PÓS-GnRH SEXO F LH(UI/L) IFMA ICMA > 0,6 > 0,2 > 9,6 > 4,1 > 0,2* > 6,9 > 3,3 TESTOSTERONA IFMA ng/dl ICMA ng/dl >19 > 12 ESTRADIOL IFMA(pg/ml) ICMA (pg/ml) - > 20,5 > 15 LH PÓS- LEUPROLIDE UI/L ICMA/IFMA ????? Diagnostic Value of Fluorometric Assays in the Evaluation of Precocious Puberty V. N. BRITO, M. C. BATISTA, M. F. BORGES, A. C. LATRONICO, M. B. F. KOHEK,A. C. P. THIRONE, B. H. JORGE, I. J. P. ARNHOLD, AND B. B. MENDONCA J Clin Endocrinol Metab 84: 3539–3544, 1999 Assessment of Basal and Gonadotropin-Releasing Hormone-Stimulated Gonadotropins by Immunochemiluminometric and Immunofluorometric Assays in Normal Children E. A. M. R. Resende, B. H. J. Lara, J. D. Reis, B. P. Ferreira, G. A. Pereira, and M. F. Borges J Clin Endocrinol Metab, April 2007, 92(4):1424–1429 Leuprolide stimulation test for the evaluation of early female sexual maturation Clinical Endocrinology,2010(73),375 Delayed Puberty MarK Palmert and Leo Dunkel NEJM 366;5,2012 Central Precocious Puberty Caused by Mutations in Imprinted Gene MKRN NEJM, June,5,2013

23 ATRASO CONSTITUCIONAL DA PUBERDADE: tratamentoQuando IC ≥ 14 ANOS e IO ≥ 12 anos: TESTOSTERONA 50 A 100mg IM, mensal. Iniciar 50mg, por 3 meses REPETIR ESQUEMA,com 75mg IM,mensal (ñ mais q 100mg) ESTRÓGENOS CONJUGADOS 0,15 A 0,3 mg/d , VO, POR 6 a 12 meses ETINIL ESTRADIOL 2→5µg/d, 17β ESTRADIOL (ORAL 5 → 10 µg/kg/d ou TRANSDERMICO- patch ou gel Acompanhar US Pélvico → Progestínicos OBSERVAR EVOLUÇÃO

24 ATRASO PUBERAL + BAIXA ESTATURAGH- altura <2,25DP , BEI (ñ recomendado em CDGP) Inibidor da Aromatase. Atenção: mineralização óssea, espermatogenese e níveis suprafisiológico de testosterona. EXPERIMENTAL! Pediatrics,2008;121(4):e975;JCEM,2005;90:6396, NEJM,366;5,2012

25 PUBERDADE ATRASADA: diagnóstico diferencialAtraso constitucional do crescimento e da puberdade. 65% % Hipogonadismo hipogonadotrófico funcional Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Hipogonadismo hipergonadotrófico NEJM,366;5,2012

26 HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICO FUNCIONALDoença sistêmica: doença inflamatória intestino doença celíaca anorexia nervosa bulemia Hipotireoidismo Excesso exercício Amenorreia psicológica NEJM,366;5,2012

27 PUBERDADE ATRASADA: diagnóstico diferencialAtraso constitucional do crescimento e da puberdade. 65% % Hipogonadismo hipogonadotrófico Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente: Hipogonadismo hipergonadotrófico NEJM,366;5,2012

28 Approach to the Patient With Hypogonadotropic HypogonadismLetícia Ferreira Gontijo Silveira and Ana Claudia Latronico J Clin Endocrinol Metab, May 2013, 98(5):1781–1788 CAUSAS CONGÊNITAS

29 Approach to the Patient With Hypogonadotropic HypogonadismLetícia Ferreira Gontijo Silveira and Ana Claudia Latronico J Clin Endocrinol Metab, May 2013, 98(5):1781–1788 CAUSAS ADQURIDAS

30 PUBERDADE ATRASADA: diagnóstico diferencialAtraso constitucional do crescimento e da puberdade. 65% % Hipogonadismo hipogonadotrófico transitório Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente: congênito ou adquirido Hipogonadismo hipergonadotrófico NEJM,366;5,2012

31 Hipogonadismo HipergonadotróficoCausas Congênitas Causas Adquiridas Masculino -Orquite Bilateral -Castração traumática ou cirúrgica -Quimioterapia -Radioterapia Feminino -Falha Ovariana Idiopática Prematura Autoimune - Quimioterapia - Radioterapia

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