1 PUBERDADE PRECOCE Daniel GilbanUNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO UNIVERSIDADE DO GRANDE RIO HOSPITAL FEDERAL DE BONSUCESSO

2 QUANDO COMEÇA A PUBERDADE ?

3 QUANDO COMEÇA A PUBERDADE ?Meninas : 8 a 12 anos Meninos : 9 a 13 anos Marshall e Tanner ( )

4 Marshall e Tanner (1969-70) 8 meninas 9 meninos 13 meninas 14 meninosPuberdade precoce Atraso puberal -2DP -1DP Média +1DP +2DP Marshall e Tanner ( )

5 1997: Herman-Giddens et al - 17000 meninas entre 3 e 12 anos de idade6.7% das meninas brancas e 27.2% das meninas negras tinham alguma característica puberal antes dos 8 anos 6 A 8 ANOS ?

6 Eixo Hipotálamo-HipófisePré-púbere Neurônios GnRH Puberdade Hipotálamo Aumento em amplitude e freqüência dos pulsos de LRHR/GnRH Hormônios, neuropeptídeos e genes envolvidos na puberdade: GnRH (+) Leptina (+) NPY (-) Glutamato (+) Gaba (-) Sistema Kiss-1/GPR54 (+) Gonadotrofinas (+) Pulsos baixos e infreqüentes de LHRH/GnRH Veias porta Hipófise anterior Neuro hipófise Gonadotrófos Ovários e testículos

7 QUANDO COMEÇA A PUBERDADE ?Fatores genéticos Estado de saúde, estado nutricional, questões ambientais (exposição à luz,…) Tendência secular a início mais precoce dos marcos puberais

8 TENDÊNCIA SECULAR Controle do timing puberal é altamente relacionado com fatores étnicos e com o padrão familiar Entretanto, nas últimas décadas têm ficado mais clara uma tendência a idades menores para menarca, relacionada à fatores ambientais como altitude, luminosidade, melhora da questão nutricional e maior prevalência de obesidade Secular trends in puberty Indian pediatrics 17 (2006):

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10 DISRUPTORES ENDOCRINOSSubstância que altera uma ou várias funções do sistema endócrino. Pode ser sintética ou natural. DDT Dioxina Genisteína Isoflavonas (soja) Endocrine-disrupting compounds and Mammary gland development: early exposure and later life consequences Endocrinology 147 (2006): 18-24

11 DISRUPTORES ENDOCRINOSPaciente de 4 anos e 9 meses com telarca precoce, avaliação hormonal normal e situação dietética singular com alta ingesta de soja e derivados Ingestão excessiva de fitoestrógenos e telarca precoce Arq Bras Endocrinol Metab 57 (2007);

12 AVALIAÇÃO DA PUBERDADE

14 Classificação de Tannermamas M1 - ímpubere M2 - broto mamário M3 - aumento de mama e aréola sem separação de contornos M4 – aréola e papila formam montículo secundário M5 - adulto

15 Classificação de Tannerpelos P1 – pelos não pigmentados P2 – poucos pelos pigmentados nos grandes lábios P3 – pelos escuros, grossos e crespos na região pubiana P4 – aumento na quantidade dos pelos com distribuição igual ao de adulto P5 – pelos com distribuição do adulto que alcançam ou ultrapassam a raiz da coxa

19 Classificação de TannerGenitália orquímetro G1- impúbere 1,2,3 G2- início de crescimento do testículo e bolsa escrotal 4,5,6,8 G3- aumento do comprimento e da largura do pênis. Crescimento do testículo e do escroto 10,12,14 G4- aumento do pênis e glande Bolsa escrotal bem pigmentada 15, 20 G5- tamanho e configuração de adulto 25 Pré-Puberal < 4ml 2,5cm

21 AVALIAÇÃO DA PUBERDADEOVÁRIOS (USG PÉLVICA) Pós-Puberal 4,0cm3 (1,8-5,3) Pré-Puberal 0,5cm3 (0,3-0,9)

22 AVALIAÇÃO DA PUBERDADEGota Corpo– 2,8cm(2,0-3,3) Cervix– 0,8cm(0,5-1,0) Pera Corpo– 6,7cm(5,0-8,0) Cervix– 3,0cm(2,0-4,0)

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25 DISTÚRBIOS DA PUBERDADE

26 Puberdade Normal Puberdade Puberdade Precoce Atrasada Puberdade Normal6 7 8 9 10 11 12 13 14 Puberdade Precoce Puberdade Atrasada 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Puberdade Normal Marshall e Tanner, 1969

27 CLASSIFICAÇÃO CENTRAL PERIFÉRICA VARIANTES DO DESENVOLVIMENTO PUBERAL

28 CLASSIFICAÇÃO CENTRAL : Causa hipotálamo-hipofisária GnRH dependentePERIFÉRICA : Causa gonadal GnRH independente VARIANTES DO DESENVOLVIMENTO PUBERAL

31 PUBERDADE PRECOCE CENTRALAtivação precoce do eixo gonadotrófico  LH e FSH Mais comum em meninas Aumento bilateral das gônadas Desenvolvimento progressivo dos caracteres IO > IC VC aumentada

32 PUBERDADE PRECOCE CENTRALETIOLOGIA Idiopática % nas meninas 50% nos meninos Tumores SNC Malformações SNC Infecções SNC

34 Hamartoma Hipotalâmico

35 Puberdade precoce centralLesão SNC: Tumores: Hamartomas, gliomas, astrocitomas, ependimomas Menina 7 anos com telarca Hamartoma Criança 8 anos com NF1 Astrocitoma

37 PUBERDADE PRECOCE PERIFÉRICAGônadas tornam-se funcionantes, independentes de estímulo hipofisário  LH e FSH IO > IC Aceleração na VC Cronologia anárquica

38 PUBERDADE PRECOCE PERIFÉRICAETIOLOGIA Tumores gonadais Excesso de androgênios adrenais Ingestão de esteróides sexuais Mutação nos receptores gonadais

43 SD. McCUNE - ALBRIGHT

44 SD. McCUNE - ALBRIGHT Mutação somática ativadora na subunidade  da PTN G ( gene GNAS ) Tríade: displasia fibrosa poliostótica manchas café com leite disfunção endócrina Disfunção endócrina mais frequente é a puberdade precoce ( % ). Frequentemente ocorre antes dos 4 anos de idade McCune Albright Syndrome: Clinical Picture JPEM 19 (2006);

45 TESTOTOXICOSE Ativação testicular por mutação do receptor do LH, independente de gonadotrofinas Puberdade precoce entre 2-4 anos, meninos, com diversos casos na família Aumento testicular bilateral

46 Avaliação nos meninos = TUMOR TESTICULAR HSRC TUMOR ADRENALESTÍMULO GONADOTROFICO (PPC) TESTOTOXICOSE FAMILIAR, SIND. McCUNE ALBRIGHT, TUMOR PRODUTOR DE HCG HIPOTIREOIDISMO

48 a) Hiperplasia adrenal congênita forma clássica b) Neoplasia adrenal Menino 3,5 anos, branco, com pubarca precoce há 6 meses e com aumento progressivo. Observado também aumento do pênis, aparecimento de acne e irritabilidade. Sem antecedentes dignos de nota. Nasceu de parto normal, a termo, sem intercorrências na gestação, com peso de 3,1 Kg e comprimento de 50 cm. Tem desenvolvimento neurológico normal. Pai com 170 cm e mãe com 162 cm. Exame físico: peso=15Kg (p50), estatura=94cm (p10). Acne ++ em face. Genitália P4G3 às custas de aumento do pênis (mede 7cm de comprimento com diametro de 1,8cm), testículos de 2 cm3 bilateralmente. Idade óssea 2 anos. Qual o diagnóstico etiológico MAIS PROVÁVEL da pubarca precoce? a) Hiperplasia adrenal congênita forma clássica b) Neoplasia adrenal c) Hiperplasia adrenal congênita forma não clássica d) Testotoxicose

49 Menino, 5 anos e 6 meses, há 6 meses com queixa de pênis muito grande e aparecimento de pelos pubianos. A idade óssea era de 7 anos 10 meses e a 17OHP muito aumentada. Tem alta estatura. Foi prescrita hidrocortisona, e após alguns meses houve perda de seguimento. Retorna ao serviço alguns meses depois, com Tanner G3P3 – pênis de 8cm e testículos de 5 cm3 bilateralmente.

50 INVESTIGAÇÃO AMBOS OS SEXOS IO Avaliação da VC Avaliação das gônadasAvaliação da progressão dos caracteres

51 INVESTIGAÇÃO AMBOS OS SEXOS USG PÉLVICA

52 INVESTIGAÇÃO SEXO FEMININO No caso de pubarca isolada: Idade ósseaUltrassonografia pélvica Dosagens de LH, FSH , Estradiol Avaliar RNM sela turca No caso de pubarca isolada: Dosagens de androgênios Ultrassonografia abdominal

53 INVESTIGAÇÃO MENINAS CENTRAL PERIFÉRICA RNM CRÂNIOMANCHAS CAFÉ COM LEITE OUTRAS ETIOLOGIAS: CISTO OVARIANO TUMOR OVARIANO TUMOR PRODUTOR hCG HIPOTIREOIDISMO ALTERAÇÃO NORMAL McCUNE ALBRIGHT ORGÂNICA IDIOPÁTICA A practical approach to precocious puberty Clin Pediatr (Phila) 46 (2007)

54 INVESTIGAÇÃO SEXO MASCULINO Em caso de pubarca sem aumento testicular:Idade óssea Dosagens de LH, FSH, testosterona RNM sela turca Em caso de pubarca sem aumento testicular: Dosagem de androgênios adrenais Ultrassonografia abdominal Em caso de aumento testicular unilateral: Ultrassonografia testicular

55 Paciente do sexo feminino, com 6 anos, procura atendimento endocrinológico por aparecimento de odor axilar e pelos pubianos há 6 meses. Ao exame físico, foi observado desvio padrão da altura +1,5, pelos axilares 2+/4, pelos pubianos Tanner 2, mamas Tanner 1. Qual a melhor forma de conduzir essa paciente? De forma expectante, pois a pubarca nesta faixa etária não é considerada precoce Solicitar teste de estímulo com ACTH a fim de pesquisar a forma não clássica da deficiência da 21-hidroxilase. Solicitar concentração basal de androstenediona, que permitirá esclarecer o diagnóstico da forma não clássica da deficiência da 21-hidroxilase. Solicitar o teste de estímulo com hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), uma vez que se trata, possivelmente, de puberdade precoce idiopática

56 Diferenciando PP da PP de evolução lentaCritérios PPC progressiva PP não progressiva Progressão dos estadios puberais Progressão de 1 estádio nos próximos 3 a 6 meses Estabilização ou regressão dos sinais puberais Velocidade de crescimento Acelerada, a menos que já tenha feito o pico do estirão. Nomal para a idade Idade óssea Usualmente avançada no último ano Usualmente com diferença de 1 ano em relação a idade cronológica Previsão da estatura final Abaixo do alvo e declinando em diversas determinações Dentro do alvo Desenvolvimento uterino USG volume >2.0 mL ou comprimento >, formato de pera e presença de eco endometrial volume menor que 2.0 mL ou comprimento menor que 34 mm; forma tubular. Níveis hormonais Estradiol Níveis mensuráveis com o avanço do desenvolvimento puberal. Não mensuráveis ou próximos aos limites de detecção Pico de LH pós GnRH ou agonista de GnRH Puberal Pre-puberal

57 RACIOCÍNIO DIAGNÓSTICODados que sugerem Puberdade Precoce Avanço IO > 2 anos Aumento de volume uterino, com maior diâmetro acima de 4 cm LH>FSH Em casos duvidosos Teste estímulo com GnRH

58 TRATAMENTO Por que tratamos a puberdade precoce?

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62 TRATAMENTO OBJETIVOS Prevenir perda de estatura finalPrevenir desajustes psico-sociais Prevenir abusos Detectar e tratar tumores intracranianos Interromper a maturação sexual até a idade normal Aliviar a ansiedade dos pais

63 TRATAMENTO Puberdade Precoce Central Puberdade Precoce PeriféricaAnálogos do GnRH : Acetato de Leuprorrelina, 1x/mês, IM Down regulation dos receptores Desaceleração / Reversão dos caracteres Puberdade Precoce Periférica Tratamento específico da causa Anti-estrogênicos Inibidores da aromatase Anti-androgênicos

64 Critérios de Parada do TratamentoIdade Cronológica: Adequada para o estágio puberal Idade Óssea: Compatível com IC > 12 anos na ♀ > 13 anos no ♂ Maturidade Considerar o desejo da paciente e da família

65 Consenso do uso de análogosESPE-LWPES GnRH Analogs Consensus Conference Group PEDIATRICS Volume 123, Number 4, April 2009

66 Recomendações gerais O desenvolvimento puberal deve ser documentado de 3 a 6 meses antes do tratamento com GnRH Observação dispensável a partir do estadio 3 e idade óssea avançada. Meninas com PPC antes dos 6 anos se beneficiam com o tratamento com o análogo. A partir desta idade o início do tratamento deve ser individualizado. Nos meninos todos que desenvolverem antes dos 9 anos de idade e com potencial de comprometimento de altura devem ser tratados. O uso do GnRH por problemas psico-sociais e ou atraso da menarca devem ser considerados criteriosamente pois não existe suporte na literatura. Necessita-se de estudos sobre qualidade de vida e desempenho social.

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68 Situação 1 Menina de 10 meses, com queixa materna de “peitinhos” desde o nascimento. Avaliada pelo pediatra, tem tecido mamário bilateral (M3) e crescimento e desenvolvimento normais. Sem pêlos pubianos ou sangramento vaginal. Mãe teme piora com o uso de sucos à base de soja, pois ouviu dizer que tem “hormônios”.

69 Situação 2 Menina, negra, 6 anos, com pêlos pubianos e odor axilar forte notados há 12 meses. Ao exame: IMC > P95 Altura> P95 Pêlos axilares e pubianos (P3) Sem mamas ou sangramento vaginal

70 Situação 2 IO 7 anos VC 7 cm/anoS-DHEA, testosterona e 17-OH Progesterona sem alterações USG abdominal : adrenais de aspecto normal

71 Situação 3 Menino, 2 anos, com pelos pubianos e “pênis” grande.Ao exame: Pênis 6 cm Odor e pelos axilares Pelos pubianos – P3

72 Situação 3 Tamanho dos testículos ??? Central x PeriféricaPeriférica: adrenal x testículo IO avançada VC aumentada

73 Situação 4 Menina de 5 anos, com telarca há 6 meses e pubarca mês passado. Tem alta estatura (> p95) Investigação complementar: IO 9 anos LH aumentado USG pélvica com útero e ovários de volume aumentados. RNM sela turca sem alterações

74 “O início da sabedoria é desejá-la.”Ibn Gabirol