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3 Reacciones del Ciclo Q El ciclo Q adapta el cambio de un transportador de 2 e-, como CoQ, a un transportador de 1 e-, como los Cit y explica la estequiometria de 4 H+ translocados por cada par de e- que pasan al Cit c. QH2 + Cit c1( ox) Q- + 2H+ + Cit c1(red) QH2 + •Q-+ 2H+ (matriz)+Cit c1( ox) QH2 +2H+ + Q +Cit c1(red) QH2+ 2Cit c1 (Fe+++) + 2H+ (matriz) Q + 2Cit c1(Fe++) +4H+ (espacio intermembrana) El resultado de cada ciclo Q es la oxidación de una molécula de CoQH2 , la expulsión de 4 protones y la transferencia de 2 e- al Cit c en la superficie externa de la membrana de la mitocondria. 26

4 SISTEMAS CONMUTADORES DE HIDROGENOEl NAD que participa de las reacciones de la cadena respiratoria debe encontrarse en la matriz mitocondrial a fin de ceder los H+ a la cadena respiratoria. Existen otras reacciones catalizadas por Oxidorreductasas dependientes de NAD que tienen lugar en el citosol.

5 SISTEMAS CONMUTADORES DE HIDROGENOEl NADH formado no puede transferir sus equivalentes de reducción a la cadena respiratoria, pues la membrana interna de la mitocondria no es permeable a los nucleótidos de nicotinamida. Esta limitación exige la existencia de sistemas de transferencia indirecta , llamados SISTEMAS DE LANZADERA O CONMUTADORES, que hacen llegar los equivalentes de reducción a la CR.

6 SISTEMAS CONMUTADORES DE HIDROGENOEl funcionamiento de estos sistemas requiere: 1) Presencia de una oxidorreductasa dependiente de NAD en citosol capaz de reoxidar al NADH, transfiriendo los H+ a un sustrato aceptor. 2) Este ultimo debe contar con un sistema de transporte para atravesar la membrana interna de la mitocondria.

7 SISTEMAS CONMUTADORES DE HIDROGENO3) El aceptor debe ceder los equivalentes de reducción a la cadena respiratoria y para eso hace falta que en la mitocondria exista la enzima capaz de oxidarlo. LANZADERA DE GLICEROFOSFATO LANZADERA DE ASPARTATO- MALATO

8 Musculo esquelético y cerebro

9 Mas activa en hígado y corazón

10 Sistemas de lanzaderasSurgen de la necesidad de recuperar el NAD+ citosólico, dado que la membrana mitocondrial es impermeable a este compuesto

11 Sin participación de la CRNo requiere presencia de O2 ATP

12 FORMACION DE PRODUCTOS DE REDUCCION PARCIAL DEL OXIGENOLa etapa final de la CR es la reduccion de una molécula de O2 por la cesión de 4 electrones. El problema de la convergencia simultanea de los 4 e- a este punto terminal es muy importante  Si la reduccion del oxigeno no es completa, se forman productos tóxicos. Estos productos se llaman: ESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENO: EAO, ROS, AOS

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14 FORMACION DE PRODUCTOS DE REDUCCION PARCIAL DEL OXIGENO

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17 ESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENOH2O2 OH.- Oxígeno Molecular Radical Superóxido Peróxido de Hidrógeno Radical Hidroxilo

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22 Eliminación de EROS ENZIMAS ANTIOXIDANTESSUSTANCIAS QUIMICAS ANTIOXIDANTES GPx SOD Catalasa Ascorbato Vitamina E Beta-caroteno

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24 Enzimas antioxidantesSUPEROXIDO DISMUTASA 2 O H H2O2 + O2 CATALASA 2 H2O2 2H2O + O2 GLUTATION PEROXIDASA 2 GSH + H2O2 GSSG + 2H2O

25 OTROS SISTEMAS DE TRANSPORTE DE ELECTRONESExisten sistemas de transporte distintos de la CR. Que no participan en la síntesis de ATP Participan en reacciones de hidroxilaciones y deshidrogenaciones del sustrato. Estos sistemas se encuentran en la fracción microsomal del retículo endoplásmico. Un 90% del O2 consumido por las células se emplea en la fosforilación oxidativa.

26 OXIDASAS Y OXIGENASAS Localización: Microsomas y peroxisomasNo asociados a la producción de ATP Usan O2 como sustrato No incorporan O2 Oxid. OXIDASAS OXIGENASAS Incorporan un átomo de O2 MONOXIGENASAS DIOXIGENASAS Incorporan los 2 átomos del O2

27 OXIDASAS Oxidación peroxisómica de ácidos grasos Citocromo oxidasaFlavoproteína: FADH FAD y O H2O2 Hemoproteína: Fe Fe+++ y O H2O

28 MONOOXIGENASAS u OXIGENASAS DE FUNCION MIXTA ó HIDROXILASASAH + BH2 + O=O A-OH + B + H2O Sustrato principal NADH, NADPH, FMNH2, FADH2, BH4 Co-Sustrato Un O2 se incorpora al sustrato y el otro O2 forma agua. CITOCROMO P-450 Hidroxilación de esteroides Hidroxilación de fármacos Hidroxilación de xenobióticos CITOCROMO b5 Desaturación de ácidos grasos

29 Esquema de reacción donde interviene un Citocromo P450H2O Sustrato Sustrato hidroxilado CytP450 (red) CytP450 (oxid) La hidroxilación de sustancias extrañas, aumenta su polaridad y solubilidad en agua  facilita su eliminación  anula su toxicidad  aumenta su metabolismo  son excretadas. RH NADPH Reducido Oxidado Citocromo P-450 Reductasa (Fe-S) Citocromo P-450 reducido O2 NADP+ H2O Reducido ROH Oxidado

30 Los sistemas de Cit p450 participan en reacciones de oxigenación, desulfuración, desaminación  activas en hígado. Son enzimas inducibles, entre los inductores  fármacos, alimentos asados al carbón. Pueden ser inhibidas: consumo simultáneo de jugos cítricos con medicamentos. Alcohol: Por cortos períodos inhibe el metabolismo de medicamentos  mas toxicidad. Por períodos largos: aumenta la metabolización  reduce el efecto terapéutico.

31 METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS EXPOSICIÓN A SUSTANCIAS QUÍMICAS EXTRAÑAS  MEDICAMENTOS ADITIVOS EN ALIMENTOS CONTAMINANTES AMBIENTALES IMPORTANCIA BIOMÉDICA COMPRENSIÓN RACIONAL DE LA FARMACOLOGÍA. TOXICOLOGÍA INVESTIGACIÓN DEL CÁNCER EL HÍGADO ES EL PRINCIPAL ÓRGANO DONDE SE LLEVA A CABO LA METABOLIZACIÓN (DESTOXIFICACIÓN) DE LOS XENOBIÓTICOS

32 METABOLISMO DE XENOBIOTICOSReacciones de Hidroxilación Citocromo P-450 FASE I Reacciones de Conjugación Metilaciones FASE II AUMENTO DE SOLUBILIDAD > EXCRECION Hígado: Membrana del retículo endoplásmico (Microsomas)

33 La síntesis de Citocromo P-450 es INDUCIBLEFASE I Los xenobióticos muy hidrófobos persistirían en tejido adiposo si no hubiera conversión a formas más polares XENOBIOTICO (inactivo) XENOBIOTICO (activo) Profármaco (inactivo) Fármaco (activo) XENOBIOTICO (activo) XENOBIOTICO (inactivo) Xenobiótico (menos activo) La síntesis de Citocromo P-450 es INDUCIBLE Requiere de NADPH

34 FASE II Glucuronidación CONJUGACIÓN Sulfatación AcetilaciónLOS XENOBIÓTICOS SE HACEN MÁS SOLUBLES Y ASÍ SE EXCRETAN POR ORINA O BILIS Glucuronidación CONJUGACIÓN Sulfatación Acetilación METILACIÓN S-Adenosil metionina

35 REACCIONES DE CONJUGACIONGLUCURONIDACION (más frecuente) R-OH + Ac. Glucurónico- UDP R-AG (Radical Glucurónico) + UDP R: Anilina, ácido benzoico, fenoles, meprobromato, esteroides Glucuronil transferasa SULFATACION R-OH + PAPS (sulfato activo) R-SO4 + PAP 3’-fosfato-5’fosfosulfato de adenosina Sulfato transferasa R: Alcoholes y fenoles

36 CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓN Tripéptido: glutámico, cisteína y glicinaR + GSH R- S- G Glutatión- S- transferasa ACETILACION R-OH + Acetil-CoA R-Acetil + CoA-SH X + S-Adenosilmetionina XCH3 + S-Adenosil homocisteína Metil transferasa