1 Resultados terapéuticos12º Reunión Anual Unidades Centinela Hepatitis Virales “Hacia un Programa Nacional” Hepatitis C PEG IFN 2a 40 KD Resultados terapéuticos Jorge Daruich Hospital de Clínicas San Martín Universidad de Buenos Aires

2 Hepatitis C ¿Cuál es el mejor tratamiento?Interferón Peguilado (peg interferón) + Ribavirina (Consenso AAEEH, 2001) (Consenso Francés, AFEF, 2002) (Consenso NIH , USA, 2002)

3 PEG: puede ser lineal o ramificadoPeguilación ¿Qué significa PEG? PEG: PoliEtilenGlicol PEG: Polímeros inertes, no tóxicos de subunidades repetidas de óxido de etileno, PEG: puede ser lineal o ramificado Las proteínas peguiladas conservan su actividad biológica original. Sin embargo, de acuerdo a la longitud del PEG y al tipo de procedimiento empleado en la conjugación las proteínas peguiladas muestran diferencias en su actividad biológica KR Reddy. Ann Pharmacother, A Kozlowski y col, BioDrugs, BA Luxon y col, Clinical Therapeutics, 2001.

4 PEG IFN r40 kDa IFN estándar

5 Objetivo de la PeguilaciónFarmacocinética mejorada ( t1/2, Cl, Cmax). Mínima fluctuación en la concentración plasmática. Aumento de la actividad in vivo. Disminución de la toxicidad. Incremento de la adherencia al tratamiento y mejor calidad de vida de los pacientes. Disminución de la immunogenicidad. Incremento de la estabilidad físico-química. Reddy KR. Ann Pharmacother, Glue P et al. Clin Pharmacol The, Kozlowski A et al, BioDrugs, Luxon BA et al. Clinical Therapeutics, 2002.

6 Tipos de IFNs PeguiladosLineal Ramificado PEG IFN alfa-2b (12 KD) PEG IFN alfa-2a (40 KD) Cmax luego de h Concentración plasmática terapéutica durante 96–120h Reducción de ~7 veces del clearance renal. Volumen de distribución: 80 litros Radio pico-valle: 1:100 Cmax luego de h Concentración plasmática terapéutica durante 168 h Reducción de ~100 veces del clearance renal. Volumen de distribución: litros Radio pico-valle: 1.5:2.0 CM Perry. Drugs, P Glue y col. Clin Pharmacol Ther, PEG-Intron™. PDR ®. 56th ed ROFERON®-A. PDR ®. 56th ed KR Reddy. Ann Pharmacother, 2000; 6. USPI 2002.

7 Farmacocinética de los IFNs PeguiladosConcentración sérica media luego de múltiples dosis subcutáneas PEG IFN alfa 2a 40 KD PEG IFN alfa 2b 12 KD 25 1500 1.5 g Kg/s 180 g Kg/s 1.0 g Kg/s 20 0.5 g Kg/s 1000 15 Concentración (pg/mL) Concentration (ng/mL) 10 500 5 25 50 75 100 125 150 168 24 48 72 96 120 144 168 Lunes horas Domingo Lunes horas Domingo JM Harris, Clin Pharmacokinet, 2001 P Glue y col. Clin Pharmacol Ther, 2000

8 IFN estándar y PEG IFN 2a 40KD Fármacocinética y farmacodinamiaHCV RNA HCV RNA IFN estándar PEG IFN 2a 40 KD Lu Ma Mi Ju Vi Sa Do Lu Ma Mi Ju Vi Sa Do IFN  peguilado Zeuzem et al. Hepatology. 1996,1999; Lam et al. Hepatology. 1999;. Pawlotsky et al. Hepatology. 2000; Zeuzem et al. Gastroenterology

9 Interferones PeguiladosLos interferones peguilados tienen diferentes propiedades farmacocinéticas. El impacto de estas diferencias en la clínica no es bien conocido aún PEG IFN alfa 2b 12 KD Efecto antiviral de comienzo más rápido, aunque de menor duración una única dosis semanal es insuficiente para mantener un nivel constante PEG IFN alfa 2a 40 KD Efecto antiviral de comienzo más lento, aunque sostenido durante 7 a 9 días Niveles elevados y estables se obtienen luego de 4 a 8 semanas JM Harris, Clin Pharmacokinet, 2001

10 Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis CMonoterapia Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis C S Zeuzem y col. N Engl J Med 2000;343: Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis C and Cirrhosis J Heathcothe y col. N Engl J Med 2000;343:

11 SJ Hadziyannis y col. EASL 2002 (Ann I Med, En prensa)Comboterapia Pegylated 40 kD Interferon  (PEGASYS®) in Combination With Ribavirin: Efficacy and Safety Results From a Phase III Randomized, Actively-Controlled Multicenter Study Fried MW y col. NEJM 2002 PEG IFN  2a 40KD in combination with RBV: efficacy and safety results from a phase III, randomized, double-blind, multicentre study examining effect of duration of treatment and RBV dose SJ Hadziyannis y col. EASL 2002 (Ann I Med, En prensa) International, multicenter, randomized, controlled study for the treatment of patients with chronic hepatitis C and persistently normal ALT level with pegiterferon alfa 2a (40KD) and ribavirin *Zeuzem S y col. AASLD 2003

12 Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis CS Zeuzem y col. N Engl J Med 2000;343: Estudio multicéntrico prospectivo en 531 pacientes con hepatitis crónica C, sin tratamientos previos 48 semanas de tratamiento, 24 semanas de seguimiento IFN -2a 6 MUI tiw 12 sem y luego 3 MUI tiw 36 sem (264) PEG-IFN -2a 180 g sem 48 sem

13 Características de la población86 85 Raza (% blanca) 40.6 41 Edad media (años) 67 Sexo (% varones) PEG-IFN 180 g (267) IFN 6/3 MUI (264) S Zeuzem y col. N Engl J Med 2000;343:

14 Características de la población12 15 F3/F4 (%) 88 85 Hepatitis crónica 66 61 Genotipo 1 (%) 7.4 8.2 Viremia –mediana- (106 cp/ml) PEG-IFN 180 g 267) IFN 6/3 MUI (264) S Zeuzem y col. N Engl J Med 2000;343:

15 Hepatitis crónica C. Monoterapia con PEG IFN  2a 40 KD 180 g70 60 50 39% RVS (%) P < 0.001 40 30 19% 20 10 IFN -2a 6/3 MUI PEG IFN -2a 40 kD 180 µg S Zeuzem y col. N Engl J Med, :

16 Eventos adversos IFN -2a PEG-IFN -2a + RBV Fatiga 65 60Cefalea Fiebre Mialgias Envaramiento Insomnio Náuseas Artralgias Depresión S Zeuzem y col. N Engl J Med 2000;343:

17 Modificación/Suspensión tratamiento7 10 Total Suspensión (%) 9 14 Modificación dosis A. Lab (%) 8 11 Modificación dosis E. adversos (%) PEG-IFN 180 g (267) IFN 6/3 MUI (264) S Zeuzem y col. N Engl J Med 2000;343:

18 48 semanas de tratamiento, 24 semanas de seguimientoPeginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis C and Cirrhosis J Heathcothe y col. N Engl J Med 2000;343: Estudio multicéntrico prospectivo en 281 pacientes con hepatitis crónica C en estadio cirrótico o precirrótico, sin tratamientos previos 48 semanas de tratamiento, 24 semanas de seguimiento IFN -2a 3 MUI / TIW PEG-IFN -2a 90 g/sem PEG-IFN -2a 180 g/sem

19 Características de la población86 91 88 Raza (% blanca) 47 Edad media (años) 72 74 70 Sexo (% varones) PEG-IFN 180 g (87) 90 g (96) IFN 3 MUI (88) J Heathcothe y col. N Engl J Med 2000;343:

20 Características de la población21 20 24 Transición  Cirrosis (%) 79 76 Cirrosis (%) 55 60 53 Genotipo 1 (%) 2.3 2.6 3.2 Viremia –mediana- (106 cp/ml) PEG-IFN 180 g n = 87 90 g n = 96 IFN 3 MUI n = 88 J Heathcothe y col. N Engl J Med 2000;343:

21 Respuesta virológica Fin de tratamiento Fin del seguimiento (88) (96)43% p=.001 43% 29% 13% 13% 6% IFN 3 MIU PEG g PEG 180 g (88) (96) (87) J Heathcothe y col. N Engl J Med 2000;343:

22 Cirrosis / Genotipos HCV. RVS55% (12/22) 28% (5/18) 10% (2/20) Genotipo 2-3 <2 (106 cp/ml) 50% (7/14) 22% (4/18) 15% (3/20) >2 (106 cp/ml) 11% (2/19) 12% (3/26) 0% (0/21) Genotipo 1 10% (3/29) 0% (0/32) 0% (0/25) 29% (25/87) 13% (12/96) 6% (5/88) Global PEG-IFN 180 g 90 g IFN 3 MUI J Heathcothe y col. N Engl J Med 2000;343:

23 Modificación/Suspensión tratamientoIFN 3 MUI n = 88 PEG-IFN 90 g n = 96 180 g n = 87 Modificación dosis (%) 29 25 37 Suspensión por EA o Lab (%) 10 11 13 Total Suspensión (%) 27 19 23 J Heathcothe y col. N Engl J Med 2000;343:

24 En pacientes con cirrosis HCV compensadaTratamiento RVS IFN -2a 3 MUI / TIW 6% PEG-IFN -2a 90 g/sem 13% PEG-IFN -2a 180 g/sem 29% J Heathcothe y col. N Engl J Med 2000;343:

25 Pegylated 40 kD Interferon  (PEGASYS®) in Combination With Ribavirin: Efficacy and Safety Results From a Phase III Randomized, Actively-Controlled Multicenter Study Fried MW y col. NEJM 2002

26 En pacientes con hepatitis crónica C sin tratamiento previoObjetivos Comparar eficacia y seguridad de: PEG-IFN -2a + Ribavirina IFN -2b + Ribavirina PEG-IFN -2a + placebo En pacientes con hepatitis crónica C sin tratamiento previo Fried MW y col. NEJM 2002

27 PEG-IFN -2a 180 g sc s + PlaceboDiseño Biopsia Biopsia Tratamiento Screen PEG-IFN -2a 180 g sc s + Placebo Seguimiento IFN  -2b 3 MIU sc tiw + RBV mg vo d PEG-IFN -2a 180 g sc s + RBV mg o d - 4 48 72 Semanas

28 Características de la poblaciónPEG-IFN -2a + Placebo (n = 224) IFN -2b + RBV (n = 444) PEG-IFN -2a + RBV (n = 453) Edad Varones 68% 73% 71% Peso (kg) Genotipo 1 64% 64% 66% 2 y 3 31% 33% 31% HCV RNA (106 cp/ml) Cirrosis 15% 12% 12%

29 Respuesta virológica. Fin de tratamiento100 P = 0.063 P = 0.001 80 69% 59% 60 453 % RV 52% 224 444 40 20 PEG-IFN -2a + Placebo IFN -2b + RBV PEG-IFN -2a + RBV

30 Respuesta virológica sostenida60 56% 45% 453 40 444 30% % RVS 224 20 PEG-IFN -2a + Placebo IFN -2b + RBV PEG-IFN -2a + RBV

31 RVS. Genotipos HCV 76% 61% 46% 45% % RVS 37% 21% Genotipo 180 76% 70 61% 60 46% 50 45% % RVS 140 37% 40 298 145 30 21% 69 285 20 145 10 Genotipo 1 Genotipo 2-3 PEG-IFN -2a + Placebo IFN -2b + RBV PEG-IFN -2a + RBV

32 PEG-IFN -2a + RBV. Predictibilidad de RVSSem 12 (N = 453) RVS n = 253 (65%) n = 390 (86%) Yes No RVS n = 137 (35%)  2 log10 o HCV RNA (-) RVS n = 2 (3%) n = 63 (14%) No RVS No n = 61 (97%)

33 PEG-IFN -2a + RBV. Predictibilidad de RVS75% > 80% compliance n = 245 (63%) No RVS n = 61 n = 390 (86%) Respondedores S 12 65% RVS 48% n = 69 < 80% compliance n = 145 (37%) No RVS n = 76

34 PEG-IFN -2a + RBV. Predictibilidad de RVS75% > 80% compliance n = 245 (63%) No RVS n = 61 n = 390 (86%) Respondedores S 12 65% 56% RVS 48% n = 69 < 80% compliance n = 145 (37%) No RVS n = 76

35 Suspensión de tratamiento30 PEG IFN -2a + Placebo IFN -2b + RBV PEG IFN -2a + RBV 25 20 % 15 9.4% 10 6.9% 5.7% 5 2.6% 0.9% 0.9% Eventos adversos Alteraciones del Lab

36 Eventos adversos PEG-IFN -2a + Placebo IFN -2b + RBV PEG-IFN -2aFatiga Cefalea Fiebre Mialgias Envaramiento Insomnio Náuseas Artralgias Depresión

37 SJ Hadziyannis y col. EASL 2002 (Ann I Med, En prensa)PEG IFN  2a 40KD in combination with RBV: efficacy and safety results from a phase III, randomized, double-blind, multicentre study examining effect of duration of treatment and RBV dose SJ Hadziyannis y col. EASL 2002 (Ann I Med, En prensa)

38 Seguimiento sin tratamiento: 24 semanasDiseño Población: 1284 pacientes con hepatitis crónica C PEGASYS® 180 µg sc s + RBV 800 mg d, 24 sem A B PEGASYS® 180 µg sc s + RBV 1000/1200 mg d, 24 sem C PEGASYS® 180 µg sc s + RBV 800 mg d, 48 sem D PEGASYS® 180 µg sc s + RBV 1000/1200 mg qd, 48 sem Seguimiento sin tratamiento: 24 semanas

39 Características de la población24 sem sem 800 1000/ 1200 800 1000/ 1200 Varones (%) 68 66 63 Edad (años) 41 42 43 Peso (kg) 78 77 HCV RNA (x106 cp/ml) 5.0 5.5 7.2 6.1 Genotipo 1 (%) 49 42 69 62 Cirrosis / fibrosis 3 (%) 21 25 26

40 Genotipo HCV 1. RVS 51% 41% 40% 29% 60 50 40 RVS (%) 30 20 10 n=101PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 24 semanas 48 semanas

41 Genotipo HCV 1 viremia elevada. RVS46% 50 40 35% 26% 30 RVS (%) 16% 20 10 n=50 n=47 n=190 n=186 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 24 semanas 48 semanas

42 Genotipo HCV 1 viremia baja. RVS70 61% 60 53% 51% 50 41% RVS (%) 40 30 20 10 n=51 n=71 n=60 n=85 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 24 semanas 48 semanas

43 Genotipo HCV 2 y 3. RVS 78% 78% 77% 73% 90 80 70 60 RVS (%) 50 40 3020 10 n=106 n=162 n=111 n=165 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 24 semanas 48 semanas

44 PEGASYS® + RBV 1000/1200 mg durante 48 semanasCirrosis HCV. RVS 65% 70 61% 60 50% 50 40 RVS (%) 30 20 10 n=436 n=321 n=115 Global Hepatitis crónica sin cirrosis Cirrosis PEGASYS® + RBV 1000/1200 mg durante 48 semanas

45 Suspensión de tratamientoPEGASYS® + RBV 800 mg, 24 sem 30 PEGASYS® + RBV 1000/1200 mg, 24 sem PEGASYS® + RBV 800 mg, 48 sem 25 PEGASYS® + RBV 1000/1200 mg, 48 sem 20 % 14.2% 15 12.4% 10 3.7% 3.5% 5 1.9% 2.7% 0.9% 1.0% Eventos adversos Alteraciones del Lab

46 Ribavirina. Suspensión de tratamiento25 19% 20 18% 15 Suspensión (%) 10 7% 6% 5 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 24 semanas 48 semanas

47 Síntesis RVS global: 61% RVS Genotipo 1: 51% RVS Genotipo 1 viremia alta: 46% RVS Genotipo 1 viremia baja: 61% RVS Genotipo 2-3: 78% RVS Cirrosis: 50% RVS Hepatitis crónica sin Cirrosis: 65%

48 International, multicenter, randomized, controled study for the treatment of patients with chronic hepatitis C and persistently normal ALT level with pegiterferon alfa 2a (40KD) and Ribavirin Estudio multicéntrico, prospectivo, randomizado Hepatitis crónica C con ALT normal 514 pacientes Grupo A: PEG IFN  2 a 40 KD 180 g/s + RBV 800 mg/d 24 semanas (n 221) Grupo B: PEG IFN  2 a 40 KD 180 g/s + RBV 800 mg/d 48 semanas (n 220) Grupo C: control no tratado (n 73) Población: 3 grupos características basales similares [genotipo 1(67%, viremia, BMI, lesión histológica)] Zeuzem S y col. AASLD 2003

49 Hepatitis Crónica C. Tratamiento en pacientes con transaminasas normalesRespuesta virológica sostenida 10 20 30 40 50 60 70 52% RVS (%) 30% P < 0.001 Grupo A Grupo B Grupo C *Zeuzem S y col. AASLD 2003

50 Hepatitis Crónica C. Tratamiento en pacientes con transaminasas normalesRespuesta virológica sostenida – Genotipo 1 10 20 30 40 50 60 70 40% RVS (%) P < 0.001 13% Grupo A Grupo B *Zeuzem S y col. AASLD 2003

51 Hepatitis Crónica C. Tratamiento en pacientes con transaminasas normalesRespuesta virológica sostenida – Genotipo 2/3 80 78% 10 20 30 40 50 60 70 72% RVS (%) P < 0.045 Grupo A Grupo B *Zeuzem S y col. AASLD 2003

52 Hepatitis Crónica C. Tratamiento en pacientes con transaminasas normalesConclusiones Eficacia similar a la obtenida en pacientes con ALT elevada *Zeuzem S y col. AASLD 2003

53 PEG IFN alfa. RVS HCV RNA (-) 61% 56% 52% 39 % 30% HC HC HC Cirrosis80% HC 60% HC ALT normal 61% HC 56% 52% 40% Cirrosis 39 % 30% 30 % 20% 19 % 6 % 0 % 0% PEG-IFN -2a 40 KD 180 g PEG-IFN -2a 40 KD 180g PEG-IFN -2a 40 KD 180g PEG-IFN -2a 40 KD 180g PEG-IFN -2a 40 KD 180g S Zeuzem J Heathcote M Fried S Hadjiannis S Zeuzem NEJM, 2000 NEJM, 2000 NEJM, 2000 AIM, EP AASLD, 2003

54 Relationship of Health-Related Quality of Life to Treatment Adherence and Sustained Response in Chronic Hepatitis C Patients D Bernstein y col. Hepatology 2002, 35:

55 Objetivos Relación entre RVS y QoLPEG IFN a-2a 40 kD (90, 135 o 180 g 48 sem IFN -2a estándar 3 MUI tiw o 6 MUI 12 semanas seguido por 3 MUI tiw (total tratamiento: 48 sem) en pacientes con hepatitis crónica C

56 Diseño Población: 987 pacientes con hepatitis crónica C sin tratamiento previo (68% varones – 59% > 40 años Estudio abierto, randomizado, multicéntrico Cirrosis/fibrosis en puente: 32 % FSS y QoL: basal y en las semanas 2, 12, 24, 48 y 72 Interrogatorio para evaluar calidad de vida en pacientes portadores de hepatitis QoL: SF 36 más 4 ítems específicos para hepatitis FSS: Escala de severidad de la fatiga

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61 Efficacy of Pegylated (40kDa) Interferon Alfa-2a (PEGASYS™) in Randomized Trials of Patients With Chronic Hepatitis C, With and Without Cirrhosis: Correlation of Virologic and Histologic Responses With Baseline Liver Histology and Genotype 1130 pacientes con hepatitis crónica C sin y con cirrosis – sin tratamientos previos IFN alpha 2a 3 MUI o 6 MUI tiw 12 semanas y luego 3 MUI: 566 PEG IFN alpha 2a 40 KD, 180 ug, sem durante 48 semanas: 564 Geno HCV 1: 63% - Cirrosis: 18% -- Precirróticos: 11% (29%) P Pockros y col. AASLD, 2000

62 IFN-2a 3 MUI o IFN -2a 6/3 MUIResultados Fibrosis (Score) PEG IFN -2a 40kD 180 µg IFN-2a 3 MUI o IFN -2a 6/3 MUI P 0, Todos 142/408 (35%) 70/402 (17%) <0.0001 Genotipo 1 69/274 (25%) 19/249 (8%) <0.0001 Genotipo 2-3 71/132 (54%) 50/149 (34%) 0.0007 3 o 4 Todos 45/156 (29%) 10/163 (6%) <0.0001 Genotipo 1 16/90 (18%) 3/96 (3%) 0.0012 Genotipo 2-3 28/63 (44%) 7/66 (11%) <0.0001 Solo 4 28/92 (30%) 7/108 (6%) <0.0001 Genotipo 1 8/51 (16%) 2/64 (3%) 0.0220 Genotipo 2-3 19/39 (49%) 5/43 (12%) 0.0003 P Pockros y col. AASLD, 2000