1 RESVERATROL “La paradoja francesa”VI Curso SAD - ATLANSAD Diabetes y Metabolismo Vino Tinto Impacto cardio - metabólico RESVERATROL “La paradoja francesa” 2011 – Lucas Sosa Médico Endocrinólogo – UBA Especializado en Diabetes – SAD Docente Universitario – Medicina – UNS Miembro Titular de la SAD Miembro del Comité de Farmacología de la SAD

2 “La paradoja francesa”Las tasas de mortalidad cardiovascular son mucho más bajas en Francia que en otros países industrializados como USA y Gran Bretaña a pesar de que los consumos de grasa saturadas son similares (15% Diario) incluso mayores (168 Vs 165 g/día/sujeto – Francia Vs. USA). According to the Food and Agriculture Organization (FAO) of the United Nations,2 the overall dietary fat consumption in France in 2003 (the last data available) was approximately168 g/capita/day as compared with 155 g/capita/day in the United States, 134 g/ capita/day in the United Kingdom, and 126 g/capita/day in Sweden. The consumption of animal fat was 47 g/ capita/day in France, 16 in the United States, 19 in the United Kingdom, and 52 in Sweden. Although the overall consumption of alcoholic beverages was 255 g/capita/day in France, 269 in the United States, 340 in the United Kingdom, and 211 in Sweden, that of wine was 145 g/capita/day in France, 19 in the United States, 49 in the United Kingdom, and 47 in Sweden, so that wine consumption represented 57% of the overall consumption of alcoholic beverages in France, 7% in the United States, 15% in the United Kingdom, and 22% in Sweden, respectively. eart disease and stroke issued by the World Health Organization,3 in 2002 the mortality rate for CHD in France (0.8%) was two to threefold lower than in the United States (1.8%), United Kingdom (2.1%), and Sweden (2.3%). Renaud S. Wine, alcohol, platelets, and the French paradox for coronary heart disease. Lancet 339: 1523–1526, 1992. Food and Agriculture Organization (FAO) of the United Nations

3 “La paradoja francesa” La dieta tipo mediterránea (grasa vegetal, moca, mantequilla, pan, verduras, frutas, quesos y vino) podría dar alguna explicación. El vino en esta población marcó una diferencia significativa en relación con este fenómeno. - St Leger AS,. Factors associated with cardiac mortality in developed countries with particular reference to the consumption of wine. Lancet 1979; i: -Wollin SD. Alcohol, red wine and cardiovascular disease. J Nutr 131: 1401–1404, 2001.

4 MULTIPLES TRABAJOS SUGIEREN QUE LOS POLIFENOLES Y EL ETANOL DEL VINO TINTO SON LOS IMPLICADOS EN LOS EFECTOS BENEFICIOSOS

5 POLIFENOLES RESVERATROL FLAVONOIDES AntocianinasResponsables del color del vino Taninos Catequinos (flavon 3-oles) Sintetizados durante el crecimiento de la baya Los principales son la catequina, epicatequina, malvidinas, gallocatequina, epigallocatequina NO FLAVONOIDES Ácidos Fenoles (Ac. Caféico, Ferúlico y p-Cumárico) Estibenos  Fitoalexinas: RESVERATROL Constituyentes fundamentales del mundo vegetal Baya  fruto carnoso FLAVONOIDES: Para ofrecer resistencia a la fotooxidacion de los rayos ultravioletas Para atraer a los animales polinizadores Al principio se los llamó vitamina P (x permiabilidad) o vitamina c2 (x su parecido a la vitamina c) luego no se pudo sustentar su propiedad de vitamina. 9000 flavonoides descubiertos pero muchos más por descubrir RESVERATROL

6 Resveratrol Trans 3,5,4 trihidroxistilbeneProducida por algunas plantas en defensa a algunos hongos que predominan en climas fríos y adversos Presente en el Eucalipto, Moras, Azucenas, Cacahuate Pero la fuente más importante es la vid, particularmente en la piel de la uva.

7 Efectos Cardiovasculares y MetabólicosResveratrol Efectos Cardiovasculares y Metabólicos Efectos “Fitoestrogénicos” Efectos Anti-cáncer

8 Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicosprofesionales de la salud, libres de enfermedad, seguimiento 12 años, después de considerar factores (ejercicio, TBQ, uso de AAS, BMI, HTA, DBT, historia familiar) el consumo de alcohol 3-4 días por semana disminuyó el riesgo de IAM en un 32% (RR 0.68, IC: ) Camargo CA “Health Professionals Follow-up Study suggest”. Ann Intern Med 126:372–375, 1997. El riesgo de enfermedad coronaria disminuyó un 20% (RR 0.80, IC ) cuando se consumía 1-2 vasos de vino por día Corrao G Alcohol and coronary heart disease: a meta-analysis. Addiction 95: 1505–1523, 2000. CAMARGO . Htal de massachusetts + escuela de medicina de harvard 12 años de seguimiento

9 Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicosEn el “Copenhagen Heart Study” (n ) se demostró que el moderado consumo de vino reduce el risego de eventos cardiovasculares en un 33% (RR 0.66, IC ), beneficios no observados con otras bebidas alcoholicas Gronbaek M,. Type of alcohol consumed and mortality from all causes, coronary heart disease, and cancer. Ann Intern Med 133: 411–419, 2000.

10 Bebedores <30 % era Vino Bebedores >30% era VinoAnn Intern Med 133: 411–419, 2000.

11 Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicosEl consumo moderado de alcohol reduce el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva Yamakoshi J, Framingham cohort. Atherosclerosis 142: 139–149, 1999 Meta-análisis (35 estudios observacionales) el consumo de un vaso por día se asocia con un RR 0.83 (IC ) para el desarrollo de ACV isquémico Reynolds K, Alcohol consumption and risk of stroke. A meta analysis. JAMA 289:579–588, 2003.

12 Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicosEn el estudio de los profesionales de la salud el RR de claudicación intermitente en los bebedores moderados era de 0.68 (IC ; 32% riesgo) Camargo CA Jr. Circulation 95:577–580, 1997 En el “The Framingham Heart Study” la claudicación intermitente era menos frecuente en los consumidores de 1 a 2 vasos por día de alcohol Djousse L, “The Framingham Heart Study”. Circulation 102: SITUACIÓN QUE TAMBIÉN SE OBSERVO EN UN SUBANÁLISIS DEL ESTUDIO DE FRAMINGHAM

13 Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicosEl consumo moderado de alcohol se asoció con un riesgo más bajo de Diabetes tipo 2 -En mujeres jóvenes Wannamethee SG. Alcohol drinking patterns and risk of type 2 diabetes mellitus among younger women. Arch Intern Med 163: 1329–1336, 2003. -En mujeres postmenopausicas Davies MJ, Effects of moderate alcohol intake on fasting insulin and glucose concentrations and insulin sensitivity in postmenopausal women: a randomized controlled trial. JAMA 287: 2559–2562, -En hombres de mediana edad Ajani UA. Alcohol consumption and risk of type 2 diabetes mellitus among US male physicians. Arch Intern Med 160: 1025–1030, 2000.

14 Estudios no muestran asociaciónMás estudios que asocian el consumo de alcohol con la reducción del riesgo de desarrollo de diabetes 1. Stampfer MJ, et al. A prospective study of moderate alcohol drinking and risk of diabetes in women. Am J Epidemiol. 1988;128: 2. Rimm EB, et al. Prospective study of cigarette smoking, alcohol use and the risk of diabetes in men. BMJ. 1995;310: 3. Perry IJ, et al. Prospective study of risk factors for development of non-insulin-dependent diabetes in middle-aged British men. BMJ. 1995;310: Estudios no muestran asociación 1. Ohlsen LO, et al. Risk factors for type 2 (non-insulindependent) diabetes mellitus: thirteen and one-half years of follow-up of the participants in a study of Swedish men born in Diabetologia. 1988;31: 2. Hodge AM, et al. Abnormal glucose tolerance and alcohol consumption in three populations at high risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Epidemiol. 1993;137: 3. Todoroki I, et al. Lifestyle and glucose tolerance: a crosssectional study of Japanese men. Ann Epidemiol. 1994;4: Estudios que asocian al alcohol con mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad 1. Holbrook TL, et al. A prospective study of alcohol use and non-insulin dependent diabetes mellitus. Am J Epidemiol. 1990;132: 2. Balkau B, et al. A prospective study of alcohol use and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Epidemiol. 1991;134:

15 Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicosEl resveratrol posee efecto hipoglucemiante (25.3%) e hipolipemiante (↓TG 50.2%) en ratas diabéticas estreptozotocina (STZ) inducido Am J Physiol Endocrinol Metab Jun;290(6):E Previene los cambios inducidos por STZ en ratas (hiperglucemia, glucosuria, proteinuria, hiperlipemia) J Biochem Mol Biol Sep 30;38(5):539-44 Redujo el riesgo de nefropatía y neuropatía en ratas diabéticas inducidas Pharmacology. 2006;76(2): Biochem Biophys Res Commun. 2010; 394(2):360-5.

16 Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicosLipidos El moderado consumo de alcohol (30g día) se asoció con aumento de c-HDL (12%) Rimm EB. Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors. BMJ 319:1523–1528, 1999. Alcohol actúa directamente en el hígado aumentando la síntesis de Apo-AI (1) y refuerza la actividad de la lipoproteinlipasa (2) llevando a la formación de c-HDL (1) Dashti N. Effect of ethanol on the synthesis and secretion of apoA-I- a nd apoB-containing lipoproteins in HepG2 cells. J Lipid Res 37: 810–824, (2) Nishiwaki M. Effects of alcohol on lipoprotein lipase, hepatic lipase, cholesteryl ester transfer protein, and lecithin: cholesterol acyltransferase in high-density lipoprotein cholesterol elevation. Atherosclerosis 111: 99–109, 1994.

17 Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicosLipidos El resveratrol, potente antioxidante, inhibe la formación de LDL pequeñas y densas (1) como la formación de las células espumosas (2) (1) Frankel EN. Inhibition of oxidation of human low-density lipoprotein by phenolic substances in red wine. Lancet 341: 454–457, 1993. (2) Aviram M. Polyphenolic flavonoids inhibit macrophage- mediated oxidation of LDL and attenuate atherogenesis. Atherosclerosis 137:S45–S50, 1998. Reducción de un 50,2% (+/- 3.2%) de triglicéridos en ratas diabéticas (STZ) Am J Physiol Endocrinol Metab Jun;290(6):E

18 Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicosEl resveratrol suprime la acumulación lipidica (triglicéridos y colesterol) inducida por la glucosa en el hepatocito de ratas diabéticas (STZ inducidas) Diabetes 55: , 2006

19 Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicosInflamación - Función endotelial El vino tinto reduce la actividad inflamatoria endotelial, inhibe la expresión de moléculas de adhesión VCAM-1 (1) y de quimiotaxis (MCP-1) (2) (1) Carluccio MA, Arterioscler Thromb Vasc Biol 23: 622–629, 2003. Disminuye la proliferación de células musculares lisas endoteliales (2) (2) Jackson VA. Arch Intern Med 163: 1189–1193, 2003. Reduce los niveles de Proteína C reactiva Albert MA. Circulation 107: 443–447, 2003 Aumenta la enzima óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS) y los niveles de ON Dose Response. 2010; 8(4): 478–500

20 MCP-1 (proteína quimiotáctica del monocito 1) Importante marcador de inflamación endotelial John P. Cullen. J Vasc Res 2007;44:75–84

21 Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicosEl vino tinto aumenta los niveles de adiponectina Red wine ( 29.8%, P 0.05) Ethanol solution ( 17.4%, P 0.05) Beer (16.1%, P 0.05) Diabetes Care 32:1101–1103, 2009

22 Antiatherogenic potential of red wine: clinician updateAm J Physiol Heart Circ Physiol. 288: , 2005.

23 Antiatherogenic potential of red wine: clinician updateAm J Physiol Heart Circ Physiol 288: , 2005.

24 Resveratrol – Mecanismo de acciónMecanismo de acción poco aclarado Polifenoles (resveratrol y análogos) Aumentan la actividad de AMPK Aumentan la actividad de Acetil CoA Carboxilasa Activa Sirt1 Actuva Krü-ppel 2 Diabetes. 55: , 2006 Phytother. Res. 25: 67-73, 2011

25 Efectos Cardiovasculares y MetabólicosResveratrol Efectos Cardiovasculares y Metabólicos Efectos “Fitoestrogénicos” Efectos Anti-cáncer

26 Resveratrol – Efectos FitoestrogénicosEstructura similar al Dietilestilbestrol Dietilestilbestrol Resveratrol Actúa como agonista/antagonista de receptores α y β estrogénico con una afinidad 7 veces menor Gehm BD. Resveratrol, a polyphenolic compound found in grapes and wine, is an agonist for the estrogen receptor. Proc Natl Acad Sci USA ; 94: El dietilestilbestrol (DES) es un estrógeno sintético utilizado durante años para disminuir el riesgo de aborto en mujeres embarazadas y para tratar problemas de próstata, en los Estados Unidos de América y otros países, incluido España.

27 Algunos autores proponen que el receptor de membrana a estrógenos son la llave para mediar la captación de glucosa en forma dependiente e independiente a la insulina. Este mecanismo responde al efecto protector del resveratrol en la insulinorresistencia Jen-Ying Deng et al. Diabetes 57:1814–1823, 2008

28 Efectos Cardiovasculares y MetabólicosResveratrol Efectos Cardiovasculares y Metabólicos Efectos “Fitoestrogénicos” Efectos Anti-cáncer

29 Resveratrol – Efectos anti-cáncerAfecta la iniciación, promoción y progresión tumoral Induce apoptosis vía modulación de AMPK Inhibe COX-1 y 2 Inhibe formación de radicales libres Inhibe la ribonucleótido reductasa Inhibe p43, ligando fas/fas, IKappaβ K Inhibe protein K D y C Huang X. Anticancer Agents Med Chem Apr 27. Yang YP. J Cell Physiol Apr 18. doi: /jcp Ann N Y. Acad Sci Jan;1095:441-8. Bader Y. Anticancer Res Nov-Dec;26(6B): Holmes-McNary M. Cancer Res. 2000; 60:

30 Resveratrol Múltiples targets Dose Response. 2010; 8(4): 478–500

31 Concluyendo… Diferentes trabajos han demostrado claramente que los polifenoles del vino tinto (Resveratrol) y/o el etanol: Previenen enfermedades cardiovasculares Podrían prevenir/mejorar enfermedades orgánicas Mejorar síntomas climatéricos. Si bien hay evidencia para animar a los pacientes que no beben a que lo hagan como una maniobra terapéutica-preventiva, por ahora, es insuficiente…

32 Concluyendo… En primer porque las investigaciones intervencionistas han sido a corto plazo y han dominado estudios in vitro y en animales. Segundo, porque poco se conoce de su absorción, metabolismo y eliminación. Finalmente en uno de los trabajos en ratas el Resveratrol presentó un papel potencialmente carcinogénico en mama Gehm H. Resveratrol, a polyphenolic compound found in grapes and wine, is an agonist for the estrogen receptor. Proceedings of the National Academy of Sciences U.S.A. 94: , 1997

33 Concluyendo… Además… No olvidemos que el consumo excesivo de alcohol se asocia con desordenes cardiovasculares como miocardiopatía alcohólica, HTA, arritmias, hipertrigliceridemia, hepatopatías, cáncer (mama), pancreatitis, desordenes neurológicos y adicción.

34 RECOMENDACIONES La Asociación Americana del Corazón recomienda que el uso de alcohol sea un tema a discutir con el paciente Para pacientes que son bebedores moderados, no indicar abstinencia, pero tampoco el aumento de consumo de alcohol con propósito cardioprotector Tampoco deberá indicarse el consumo en absteneos Wine and your heart. American Heart Association. Circulation 103: ,2001.

35 “El consumo diario de alcohol no debe superar los 30 a 40 gramos”RECOMENDACIONES OMS “El consumo diario de alcohol no debe superar los 30 a 40 gramos”

36 “…importante beber vino, pero diluido en partes iguales con agua…”“…es bueno para las arterias, tomar un vaso de vino tinto con cada comida…” “…importante beber vino, pero diluido en partes iguales con agua…” Dr. René Favaloro Hipócrates de Kos a.C

37 GRACIAS POR SU ATENCIÓN!Lucas Sosa