1 sarkoidoza Dr med. Wojciech PiotrowskiKlinika Pneumonologii i Alergologii UM w Łodzi

2 CHOROBY ŚRÓDMIĄŻSZOWE włóknienie płuc - IPF/UIPO znanej przyczynie Idiopatyczne zapalenie pęcherzyków płucnych - IIP Choroby ziarniniakowe INNE idopatyczne włóknienie płuc - IPF/UIP INNE NSIP DIP AIP RB-ILD COP (BOOP) LIP WJ Piotrowski ATS/ERS 2002

3 SARKOIDOZA-DEFINICJAPrzewlekła choroba ziarniniakowa o nieznanej etiologii, obejmująca przede wszystkim węzły chłonne (w szczególności wnęk płucnych) i miąższ płuca ale również inne narządy. Cechą typową jest tendencja do samoistnych remisji i nawrotów. ATS Statement on sarcoidosis. 1999 WJ Piotrowski

4 EPIDEMIOLOGIA - zapadalnośćSzwecja 60/ /rok Północna Europa 5-40/ /rok Japonia 1-2/ /rok USA (afroamerykanie) 35/ /rok USA (biali) 11/ /rok Polska 10/ /rok

5 EPIDEMIOLOGIA - cd Początek zwykle przed 50 rokiem życiaSzczyt zachorowań 20 – 39 rok życia Niewielka przewaga kobiet

6 EPIDEMIOLOGIA – zmienność przebiegu w zależności od populacjiPółnocna Europa – częściej młodzi, z. Löfgrena, lepsze rokowanie Północna Europa – u kobiet dwa szczyty zachorowań: i rok życia USA (afroamerykanie) – późniejszy początek, gorsze rokowanie odległe, większy odsetek postaci pozapłucnych Japonia – wysoki odsetek sarkoidozy serca

7 Etiologia i patogenezaWJ Piotrowski

8 CHOROBA Predyspozycja genetyczna Czynniki środowiskoweSarkoidoza rozwija się u osób o bliżej nieokreślonej predyspozycji genetycznej w wyniku pobudzenia układu immunologicznego przez zakaźne lub niezakaźne czynniki („czynnik sarkoidalny”) pełniące rolę słabo-degradowalnych antygenów Predyspozycja genetyczna CHOROBA Czynniki środowiskowe WJ Piotrowski

9 HLA TCR APC TH4 V  J Ag J  D VZjawiskiem zapoczątkowującym odpowiedź immunologiczną jest kontakt antygenu z komórką prezentującą antygen (APC - komórki dendrytyczne). Kluczową rolę w prezentacji antygenu limfocytom Th4 odgrywa układ zgodności tkankowej (HLA). HLA TCR APC TH4 V  J Ag J  D V WJ Piotrowski

10 MHC a sarkoidoza HLA-B8 (postać ostra) HLA-DRB1, DQB1HLA-A1, -B8, -DR3 (korelacja pozytwna) HLA-B12, -DR4 (korelacja negatywna) HLA-B22 (postać rozsiana, pop. włoska) HLA-DR17 (pop. Skandynawska, dobre rokowanie) HLA-DR15, -DR16 (pop. Skandynawska, przewlekłość) HLA-DRw52 (choroba ograniczona, Japonia) HLA-DR5J (przewlekłość, Japonia) WJ Piotrowski

11 HLA-DR jako czynnik rokowniczy Berlin et al. Am J Respi Crit Care MedWJ Piotrowski

12 Podstawową cechą zapalenia w sarkoidozie jest tworzenie ziarninyPodstawową cechą zapalenia w sarkoidozie jest tworzenie ziarniny. Jest to reakcja na nieznany antygen, którego fizjologicznym celem jest jego lokalizacja, ograniczenie zapalenia i ochrona sąsiadujących tkanek

13 Główne cytokiny odpowiedzialne za tworzenie ziarniny to:IFN-g TNF-a IL-12 IL-18

14 Th1: INF IL-2 TNF-a Th2: Przewaga cytokin produkowanychprzez limfocyty Th1 sprzyja promowaniu zapalenia ziarniniakowego Makrofagi – IL-12 Komórki dendrytyczne Th1: INF IL-2 Th2: IL-4 IL-5 IL-10 TNF-a MAKROFAGI WJ Piotrowski SARKOIDOZA

15 „czynnik sarkoidalny”CD4+ „czynnik sarkoidalny” makrofag Th0 IFN- Th1 IL-6 IL-12 MIP-1 IL-6 IL-1 TNF- MCP-1 sIL-2R IL-8 IP10 RANTES BAL IL-1 TNF- ACE ziarniniaki TNF- IL-2 TGF- WJ Piotrowski

16 Rolę limfocytów CD4+ w zapaleniu ziarniniakowym ilustrują obserwacje kliniczne. HIV a sarkoidoza.Infekcja HIV ze znacznie obniżoną populacją CD4+ łagodzi lub wygasza objawy wcześniejszej sarkoidozy Występowanie sarkoidozy (de novo lub nawroty) u pacjentów z AIDS po kuracji HAART, której efektem jest wzrost CD4+ > 200 komórek/l WJ Piotrowski

17 ECM fibroblasty Makrofagi Komórki tuczne TGF- PDGF IGF-1 GM-CSFU 5-10% chorych na sarkoidozę dochodzi do włóknienia płuc. Przesunięcie równowagi Th1/Th2 w kierunku Th2 związane jest z produkcją cytokin o działaniu profibrogennym. fibroblasty Makrofagi Komórki tuczne ECM TGF- PDGF IGF-1 GM-CSF IL-4,-5,-6,-10,-13 Th1 Th2 WJ Piotrowski

18 włóknienie MMP-8 MMP-9 destrukcja nieprawidłowe procesy naprawczeWłóknienie może być wynikiem nadmiernej aktywności metaloproteinaz (np. MMP-8 i MMP-9) co przy braku kompensacyjnego wzrostu aktywności tkankowych inhibitorów metaloproteinaz (np. TIMP-1) może prowadzić do degradacji elementów macierzy pozakomórkowej i remodelingu. destrukcja MMP-8 MMP-9 TIMP-1, -2 nieprawidłowe procesy naprawcze włóknienie WJ Piotrowski

19 włóknienie IL-2 IFN-g AM kolagen Th1 CCL18 fibroblastyMakrofagi pęcherzykowe stymulowane cytokinami wydzielanymi przez limfocyty Th1 produkują fibronektynę i CCL18 (CC motif ligand 18), chemokinę, która stymuluje fibroblasty do zwiększonej produkcji kolagenu. Kolagen stymuluje zwrotnie produkcję CCL18, co prowadzi do wytworzenia mechanizmu błędnego koła i promocji włóknienia. CCL18 IL-2 IFN-g fibroblasty AM kolagen Th1 włóknienie WJ Piotrowski

20 Sarkoidoza jako choroba zakaźnaSezonowość Zbieżność czasowa i przestrzenna zachorowań Występowanie u pracowników służby zdrowia Sarkoidoza po transplantacji WJ Piotrowski

21 Potencjalne czynniki etiologiczneinfekcyjne nieorganiczne organiczne Wirusy (herpes, EB, retrovirus, coxackie B, CMV, HCV) Borrelia burgdorferi Propionibacterium acnes Mycobacterium tuberculosis i inne Mycoplasma Glin (Al) Cyrkon (Zr) Talk Pyłki sosny (??) Glinka WJ Piotrowski

22 Rozpoznanie i monitorowanieWJ Piotrowski

23 Klasyfikacja radiologiczna0 O– prawidłowe RTG I O– poszerzenie wnęk płucnych II O – wnęki + zmiany rozsiane III O – tylko zmiany rozsiane IV O – nieodwracalne zwłóknienie WJ Piotrowski

24 Stopień I WJ Piotrowski

25 Stopień II WJ Piotrowski

26 Stopień III WJ Piotrowski

27 Zespół Löfgrena Zapalenie stawów (Arthritis)Rumień guzowaty (Erythema nodosum) Adenopatia wnękowa U wielu chorych również gorączka, stany podgorączkowe, obrzęki Występuje u 9-34% pacjentów (zmienność zależna od pochodzenia) WJ Piotrowski

28 Rumień guzowaty (erythema nodosum) to zapalenie przegród w podskórnej tkance tłuszczowej (panniculitis). Występuje w postaci bolesnych guzów, najczęściej na przedniej powierzchni goleni, wyprostnej części przedramion i grzbietowej części stóp. WJ Piotrowski WJ Piotrowski

29 Rumień guzowaty nie jest zmianą swoistą dla sarkoidozyRumień guzowaty nie jest zmianą swoistą dla sarkoidozy. Sarkoidoza może być przyczyną około 25% tego typu zmian skórnych. Przyczyny rumienia guzowatego Częste Idiopatyczny (do 55 %) Infekcje (paciorkowcowe zapalenie gardła – %, mycoplasma, chlamydia, TBC i inne mykobakteriozy) Sarkoidoza (11-25 %) Leki Ciąża Zapalenia jelit Rzadkie Infekcje Wirusy - herpes simplex, EBV, wirusy zapalenia wątroby B i C, HIV Bakterie - Yersinia sp., Campylobacter sp., riketsje, Salmonella sp., Bartonella sp., kiła Pasożyty – amebiaza, gardiaza Grzyby – histoplasmosis, coccidioidomycosis Różne – chłoniaki, inne nowotwory WJ Piotrowski

30 objawy ogólne sarkoidozyWiększość przypadków wykrywana przypadkowo – przebieg bezobjawowy Osłabienie ogólne Nocne poty Utrata masy ciała Stany podgorączkowe WJ Piotrowski

31 objawy ze strony układu oddechowego w sarkoidozieWiększość chorych nie zgłasza żadnych objawów Przewlekły kaszel Nawracające zapalenia oskrzeli Duszność, upośledzenie tolerancji wysiłku Ucisk, dyskomfort w klatce piersiowej WJ Piotrowski

32 nieserowaciejące ziarniniakiNależy dążyć do potwierdzenia rozpoznania badaniem histopatologicznym. Jednakże o ostatecznym rozpoznaniu decyduje całość obrazu (klinika, badania obrazowe, biochemiczne). Ziarniniak bez cech serowacenia nie jest jednoznaczny z rozpoznaniem sarkoidozy ! sarkoidoza grzybica bruceloza z. Wegenera TBC borelioza trąd ciało obce nieserowaciejące ziarniniaki WJ Piotrowski

33 Ziarnina sarkoidalna złożona jest z komórek olbrzymich i nabłonkowatych (są to makrofagi zmienione morfologicznie i czynnościowo). Skupiska tych komórek otoczone są limfocytami. WJ Piotrowski

34 Typowe miejsca pobierania materiału do badania histopatologicznegoPłuco (bronchoskopowa transbronchialna biopsja obwodowa) Płuco (wideotorakoskopia, biopsja otwarta) Oskrzela Zmiany skórne (z wyjątkiem rumienia guzowatego) Stare blizny Śluzówki (np. jamy ustnej) Obwodowe węzły chłonne Węzły chłonne śródpiersia (mediastinoskopia) WJ Piotrowski

35 transbronchialna biopsja obwodowa płuca transbronchial (peripheral) lung biopsy - TBLBDaje około 85 % prawidłowych rozpoznań Polega na pobraniu małego fragmentu płuca z dostępu przez obwodowe oskrzele Około 5 % powikłań (odma, krwawienie)

36 Zanim zaproponujesz pacjentowi diagnostykę inwazyjną, zawsze wcześniej oceń, czy materiał do badania mógłby być pobrany z łatwiej dostępnych miejsc np. błona śluzowa oskrzeli, zmiany skórne, błony śluzowe, obwodowe węzły chłonne.

37 ciupa4 Biopsja oskrzeli wykonana podczasbronchofiberoskopii pozwala uzyskać 50 – 60 % prawidłowych rozpoznań. Typowe zmiany to: guzki, tarczki i miotełkowate poszerzenia naczyń. Często błona śluzowa jest makroskopowo nie zmieniona ciupa4 WJ Piotrowski

38 Sarkoidoza skóry 25-35% pacjentów Erythema nodosum-10 % Lupus pernioPlamki, grudki, tarczki WJ Piotrowski

39 SARKOIDOZA OKA Narząd wzroku zajęty u 25-80% chorychZapalenie przedniego odcinka (anterior uveitis) – 65% zmian w narządzie wzroku Chronic anterior uveitis prowadzi podstępnie do jaskry i utraty wzroku Acute anterior uveitis jest najłagodniejszą postacią sarkoidozy oka, o dobrym rokowaniu Zmiany w tylnym odcinku oka u 30% chorych z sarkoidozą oka, często współistnieją z sarkoidozą OUN Każdy pacjent chory na sarkoidozę musi być okresowo badany okulistycznie. Badanie musi obejmować ocenę w lampie szczelinowej, ostrość wzroku, pole widzenia, ocenę dna oka, badanie ciśnienia śródgałkowego.

40 SARKOIDOZA SERCA Może być przyczyną nagłego zgonuKażdy niepokojący objaw, odchylenie w badaniu serca i w EKG wymaga wdrożenia pełnej diagnostyki kardiologicznej i obrazowej Ziarniniaki i blizny w wolnej ścianie lewej komory, przegrodzie m-komorowej i układzie bodźco-przewodzącym Możliwe objawy: niewydolność serca, tachyarytmia, bradyarytmia, omdlenia, zatrzymanie krążenia

41 Inne lokalizacje pozapłucneWątroba (10% nieprawidłowe próby wątrobowe, często bezobjawowa, 60% pacjentów z zajęciem wątroby ma objawy ogólne) Śledziona do 15% Układ nerwowy (OUN 25% w badaniach autopsyjnych, 10% objawy neurologiczne, najczęściej porażenie nn. czaszkowych, u 74% objawy neurologiczne wyprzedzają rozpoznanie sarkoidozy) Hyperkalcemia i nerki (hyperkalciuria – 40%, hyperkalcemia – 11%, kamica -10%) Kości i stawy – często bezobjawowe Ziarniniaki mogą powstać praktycznie w każdym narządzie WJ Piotrowski

42 Trafność rozpoznań u chorych bez rozpoznania histo-patologicznegoSTOPIEŃ I – 98 % STOPIEŃ II – 89 % STOPIEŃ III – 52 % STOPIEŃ IV - ? WJ Piotrowski

43 Rozpoznanie opiera się na potwierdzeniu zgodności obrazu klinicznego i radiologicznego z rozpoznaniem histopatologicznym

44 BAL: CD4/CD8 > 3.5 Czułość 53 % Swoistość 94 %Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe wykonane podczas bronchofiberoskopii zwykle wykazuje znaczne zwiększenie odsetka limfocytów. Zwiększony stosunek CD4:CD8 pozwala na różnicowanie z innymi postaciami limfocytarnego zapalenia pęcherzyków płucnych BAL: CD4/CD8 > 3.5 Czułość 53 % Swoistość 94 % WJ Piotrowski

45 Badania wstępne Wywiad B.fizykalne RTG Spirometria + DLCO MorfologiaCa (surowica, mocz), ALT, AST, AP, kreatynina, mocznik Mocz EKG Okulista OT WJ Piotrowski

46 Wskazania do CT (HRCT) Nietypowy obraz radiologicznyPowikłania (rozstrzenia, aspergiloza, włóknienie, rozedma z pociągania, infekcje, nowotwory) Prawidłowe RTG przy podejrzeniu choroby WJ Piotrowski

47 BADANIA CZYNNOŚCIOWE W SARKOIDOZIEDuży odsetek chorych nie ma zaburzeń w badaniach czynnościowych, nawet gdy badania obrazowe wykazują duże zmiany. W spirometrii najczęściej restrykcja. Sarkoidoza należy do nietypowych chorób śródmiąższowych, ponieważ u niektórych chorych może być obecna obturacja (6%). Nadreaktywność oskrzeli można wykazać u 20%. Badanie dyfuzji dla CO (DLCO) jest bardzo cennym narzędziem w monitorowaniu postępu choroby. WJ Piotrowski

48 Tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości HRCTRozsiane zmiany drobnoguzkowe Pogrubienie przegród międzyzrazikowych Zmiana architektury Pseudoguzy Inne (plaster miodu, rozstrzenia, cysty, nacieczenia) WJ Piotrowski

49 WJ Piotrowski

50 monitorowanie Przez co najmniej 2 lata Stopień I co 6 m-cyStopień II co 3-6 m-cy Jeżeli leczony – do 3 lat po zakończeniu leczenia Postaci przetrwałe – co najmniej 1 x w roku przez kilka (?) lat WJ Piotrowski

51 Jak monitorować PODSTAWOWE: Objawy Badanie przedmiotowe RTGSpirometria (z DLCO) DO ROZWAŻENIA: HRCT BAL SACE Ca (surowica, mocz) Scyntygrafia WJ Piotrowski

52 Enzym konwertujący angiotensynę SACEACE jest produkowany przez komórki ziarniny Nie jest swoisty dla sarkoidozy Wysokie stężenia u 60% chorych Pozytywna wartość predykcyjna – 84% Negatywna wartość predykcyjna – 74% Wykazano polimorfizm genu ACE WJ Piotrowski

53 Zaburzenia gospodarki wapniowejKomórki ziarniny są źródłem aktywnej witaminy D3 Hyperkalciuria u 40% Hyperkalcemia u 11% Kamica nerkowa u 10% Stężenie wapnia w surowicy i dobowe wydalanie wapnia z moczem mogą służyć do monitorowania przebiegu choroby WJ Piotrowski

54 Inne parametry biochemicznesIL-2R (surowica) – Grutters, 2003 TNF- (BAL, plwocina indukowana) – Moodley, 2000 MCP-1 (BAL, surowica) – Suga, 1999 ACE (surowica) CRP (surowica) SAA serum amyloid A (surowica) Immunoglobuliny (surowica) – Catagay, 2003 WJ Piotrowski

55 Leczenie WJ Piotrowski

56 Wskazania do systemowych GKS sarkoidoza pozapłucnaSarkoidoza serca Neurosarkoidoza Sarkoidoza oka (z wyjątkiem uveitis anterior acuta) Hyperkalcemia WJ Piotrowski

57 Wskazania do systemowych GKS sarkoidoza płucnaProgresja radiologiczna Postępujące zaburzenia w badaniach czynnościowych Ciężka objawowa sarkoidoza WJ Piotrowski

58 Cechy kliniczne związane z progresją/przewlekłym przebiegiemLupus pernio Chronic uveitis Wiek > 40 lat Przewlekła hyperkacemia Kamica nerkowa Rasa czarna Postępujące zmiany płucne Zmiany w śluzówce nosa Torbiele kostne Neurosarkoidoza S. Serca Przewlekła niewydolność oddechowa WJ Piotrowski

59 Spontaniczne remisje ! IO 55 – 90% IIO 40 – 70 % IIIO 10 – 20 % IVOWJ Piotrowski

60 Wpływ leczenia na naturalny przebieg chorobyBez leku GKS LATA WJ Piotrowski

61 Sarkoidoza - zasady leczenia GKSDawka wstępna (prednizon) 20 – 40 mg/dobę Ewaluacja po 1 – 3 m-cach Jeżeli odpowiedź pozytywna: docelowo 5 – 10 mg/dobę Jeżeli negatywna rozważyć leczenie alternatywne Minimalny czas leczenia: 12 miesięcy Większe dawki w neurosarkoidozie i sarkoidozie serca WJ Piotrowski

62 LECZENIE ALTERNATYWNELeki immunosupresyjne: metotreksat, cyklofosfamid, azatiopryna i inne Brak dobrych badań klinicznych Być może skuteczne w niektórych postaciach sarkoidozy pozapłucnej Mogą być stosowane jako leki zmniejszające zapotrzebowanie na steroidy hydroksychlorochina Być może skuteczne w niektórych postaciach sarkoidozy pozapłucnej (skóra, hyperkalcemia?) Anty-TNFa: Infliximab, etenarcept Pentoksyfilina ? talidomid W fazie badań klinicznych Przeszczep płuca U chorych z zaawansowaną sarkoidozą w stopniu IV WJ Piotrowski

63 Leki cytotoksyczne - wskazaniaOporność na GKS Przeciwskazania do GKS Powikłania sterydoterapii Niektóre postaci sarkoidozy pozapłucnej WJ Piotrowski

64 ROKOWANIE Zgony 1-5% REMISJE 60% powrót do zdrowia Zwłóknienie płucprzebieg przewlekły 20-25% włóknienie płuc 5-10% REMISJE 60% Zgony 1-5% Zwłóknienie płuc Sarkoidoza serca Sarkoidoza OUN powrót do zdrowia nawroty WJ Piotrowski