1 Seminario de Patología Quirúrgica La Paz, BCS Noviembre, 2003Dr. J. Carlos Manivel

2 Caso USR03-889 Mujer de 25 años de edad con tumor en el cervix uterino; post-parto reciente.

3 Estudios especiales Positivo:citoqueratinaNegativo: Vim, Act, Des, miogenina, PLAP, HCG, HPL, AFP, CD10, ER/PR, CD117, CEA PAS+, diastasa-, mucicarmina-

4 Tumores y pseudotumores con células clarasHiperplasia microglandular Hiperplasia de restos mesonéfricos Fenómeno de Arias-Stella Disgerminoma Tumor de senos endodérmicos Tumores de músculo liso

5 Tumores y pseudotumores con células clarasT. del estroma con células en anillo de sello T. de células hiliares Tumores trofoblásticos Carcinoma renal, Krukenberg Adenocarcinoma de células claras Carcinoma adenoescamoso de células claras Ca epidermoide de células claras

6 Adenocarcinoma de células claras+ DES: años, riesgo: %, vagina, cervix, ambos (ectocervix) -DES: postmenopáusicas, ecto-, endocervix Micros: sólido, tubuloquístico, papilar, semejante a Ca endometrioide Mitosis : raras; mucina: extracelular, glucógeno. Precursor: adenosis, ad. atípica

7 Ca adenoescamoso de células claras del cérvix (Ca, 1995)Edad:24-74a.(43) HPV-18 Agresivos: 8/11 recurrencia, 7/11 muerte Células claras contienen glucógeno Mucicarmina positiva (focal/difusa) CEA+

8 Carcinoma epidermoide con células clarasCitoplasma claro, bien delimitado, abundante glucógeno. Pueden tener componente fusocelular Mucicarmina - CEA-

9 Caso USR03-889 Diagnóstico: Carcinoma epidermoide poco diferenciado, con células claras, del cervix.

10 Caso UHS Hombre de 31 años de edad con historia de neoplasia hematológica durante la infancia. Tiene esterilidad, deficiente producción de andrógenos y una masa en el testículo derecho. Se practicó orquiectomía bilateral.

11 Lesiones fusocelulares del testículoPseudotumor fibroso del escroto Mesotelioma, tumor fibroso solitario T. de células de Leydig, sarcomatoide T. de células de Sertoli, sarcomatoide T. indiferenciados del estroma gonadal Fibroma-tecoma T.fusocelular intratesticular (epi/mioepi?) Sarcomas: Fibrosarcoma, leiomyosarcoma

12 Pseudotumor fibroso del escroto(periorquitis proliferativa, nodular, psudofibromatosa, fibroma paratesticular) Causa común de masa benigna en túnica Proceso fibroinflamatorio reactivo, exuberante. Adultos jóvenes. Hidrocele 45%; trauma/epidídimo-orquitis 30% Masa escrotal indolora (cordón, epidídimo)

13 Pseudotumor fibroso del escrotoMacro: crecimiento nodular o difuso en túnica vaginalis, cordón o epidídimo; 2-8 cm. Sésiles/pediculados; Superficie blanco-café (semeja leiomioma) Micros: según evolución: fibrina, tejido de granulación, fibroblastos, colágena (hialinizada), linfocitos, cels. plasmáticas (calcificación, metaplasia ósea). No invade.

14 Mesotelioma vs Tumor Fibroso SolitarioMesotel : + calretinina, citoqueratina 5/6, EMA, Vim - CEA, B72.3, LeuM1, Ber-EP4 TFS: + CD34, vim, CD99, BCL-2 - citoquer, CD31, actina, S100, Calret,CQ

15 Tumores malignos del estroma/cordones sexuales10%, pacientes adultos >5cm, bordes infiltrativos, extensión a estructuras vecinas, invasión vascular o linfática, necrosis extensa, atipia prominente, >3 mitosis/10 campos

16 Fibroma testicular 14 casos Edad: 5-52 a. (30) 0.5-7 cm (3)Bien circunscritos, firmes Blanco-amarillo, sin necrosis ni hemorragia Idénticos a fibroma ovárico (clásico/celular)

17 Tumores de cordones sexuales/estroma gonadal - IHQInhibina +++ Citoqueratina, S100 +/- EMA, PLAP -

18 Leiomiosarcoma Paratesticular (100 casos)Orígen en cordón espermático, epidídimo. >40 a. edad. Mortalidad: 1/3 IHQ, ME: Músculo liso Dx. Dif: Rabdomio. fusocelular; desdif. de teratoma, seminoma espermatocítico

19 Sarcoma post-radiaciónFrec: % Sobrevida a 5a: 10-30% LMS raros. Más frecuente: MFH (70%), osteosarc, fibrosarc.Schwan maligno, angio. Patogenia: Carecen de genes de fusión específicos. Pérdida de genes supresores (RB1), de mecanismos que protejen integridad del genoma, activación de oncogenes (p53).

20 Caso UHS02-7404 Diagnóstico: Leiomiosarcoma testicular.Cambios secundarios a tratamiento previo.

21 Caso Mujer de 84 años de edad con tumor en el riñón derecho. Se practicó nefrectomía. Contribuído por el Dr. Francisco Aguilar Von Borstel, La Paz, Baja California Sur.

22 Caso 03-04-417 IHQ Positivo: CD99, Sinaptoficina, NSENegativo: Citoqueratina, CD45, Cromogranina, TTF1

23 Tumores renales de células pequeñasLinfoma/leucemia Ca neuroendócrino de células pequeñas Rabdomiosarcoma Neuroblastoma Tumor neuroectodérmico primitivo Nefroblastoma

24 Tumores de células pequeñas IHQLinfoma/leucemia CD45, marcadores B-T, mieloides Rabdomiosarcoma: miogenina, actina, desmina, mioglobina Carcinoma neuroendócrino de células pequeñas: Citoqueratina, EMA, NSE, Chromog, Sinaptoficina

25 Tumores de células pequeñas IHQNeuroblastoma: NSE, sinapto, cromogran; negativos para citoquer, CD99 Tumor neuroectod. primitivo/S. Ewing: CD99, NSE, Sinaptoficina; negativos para: citoquerat, cromogranina, musculares y linfoides

26 Tumores de células pequeñas en adultos - FrecuenciaLinfoma: 84 casos Carcinoide: 21 casos Ca NE de células pequeñas: 37 casos Rabdomiosarcoma: 12 casos Tumor NE primitivo: 7 casos Neuroblastoma: 3 casos

27 Tumor neuroectodérmico primitivo/Sarcoma de EwingTranslocación (q24-q12) Proteína quimérica: FLI1-EWS IHQ: CD99, P30/32 (gene MIC2, O13) Tejidos blandos: niños, adolesc. (adultos jóvenes). Tronco, cabeza-cuello, extrem.

28 Tumor neuroectodérmico primitivo renal7 casos Edad: a. (32) Macro: Grandes, extensión extrarenal (5/7), sólidos (5/7) Pronóstico: 4 muertes, 2 curados, uno vivo con tumor

29 Caso Diagnóstico: Tumor neuroectodérmico primitivo del riñon.

30 Caso S Mujer de 48 años de edad, se resecó masa preauricular derecha.

31 Caso S03-10258 Morfología Tumor bien circunscrito No encapsuladoHipocelular Células fusiformes/estelares Aspecto benigno Estroma colagenoso y mixoide Vasos sanguíneoas inconspicuos

32 Caso S03-10258 IHQ Positivo: VimentinaNegativo: S100, CD34, Desmina, Actina , citoqueratina.

33 Lesiones fibrosas proliferativasProliferaciones fibrosas benignas Fibromatosis Fibrosarcomas Lesiones fibrosas de la infancia/niñéz

34 Proliferaciones fibrosas benignasFaciitis nodular/proliferativa (miositis) Fibroma de vaina tendinosa, de piel Elastofibroma, Angiofibroma Pólipo fibroepitelial, Queloide Miofibroma, Fibroma pleomórfico Fibroma peri/subungueal, gingival, de la nuca Fibroblastoma desmoplásico (fibroma colagenoso)

35 Fibroblastoma desmoplásicoTejido subcutáneo (músc esquelético 25%) Edad: Adultos (5-6 decenios) Clínica: Crecimiento lento, indoloro Sexo: Predominio masculino 3-4:1 Sitio: Extremidades superiores (brazo, hombro), inferiores, cabeza y cuello

36 Fibroblastoma desmoplásicoMacro: Relativamente circunscrita, puede extenderse a tejidos vecinos, 1-4 cm. Superficie de corte: Blanco-gris, sin necrosis ni hemorragia Micros: Aspecto benigno. Paucicelular . Células fusiformes, estelares, mitosis raras o ausentes, estroma colagenoso/mixocolagenoso.

37 Fibroblastoma desmoplásicoIHQ: + Vim, Act (focal), citoquer. (rara) - S-100, CD34, Desmina, EMA ME: Fibroblastos/miofibroblastos Dx Dif: Neurofibroma, fibromatosis, tumor fibroso calcificante, sarcoma fibromixoide de bajo grado, mixoma

38 Fibroblastoma desmoplásicoPronóstico: Excelente (No recur/mets) Tratamiento: Excision conservadora Naturaleza: Estadio final de un proceso reactivo Vs. neoplasia Genética: Dos casos reportados con aberraciones en 11q12 (fibroma de vaina tendinosa)

39 Caso S Diagnóstico: Fibroblastoma desmoplásico. (Fibroma colagenoso)

40 Caso M Hombre de 58 años de edad. Se resecó masa tumoral en el intestino delgado; el tumor midió 10 cm en diámetro mayor y tenía una zona central de degeneración quística de 4.5 cm de diámetro con hemorragia.

41 Tumores de los intestinos. Woods, DA. AFIP, 1967“En tumores de músculo liso, las figuras de mitosis son el criterio mas importante de cambio maligno. Para estimar el comportamiento maligno y potencial metastásico de estos tumores, el aspecto histológico solo no es suficiente, debido al papel adicional de factores biológicos obscuros”.

42 Tumores del estroma gastrointestinal (GIST)Golden-Stout, 1941: tumores de músculo liso Argumentos en contra: ME IHQ: ausencia de marcadores musculares >40%, S100 en algunos casos, CD34, CD117 Cambios moleculares específicos.

43 GIST Consideraciones generalesPoco comunes: 1-3% tumores malignos GI Incidencia anual: casos (EUA) Edad media o posterior Estómago (70%), intestino delgado (25%) Otros sitios: Colon, recto, vesícula, epiplón, retroperitoneo.

44 GIST Consideraciones generalesLocalización intramural (submucosa, muscular) Clínicamente silenciosos (gran tamaño, hemorragia, ruptura) Metástasis: Hígado, siembras intraperitoneales Metástasis linfáticas: raras Tratamiento: Cirugía; mala respuesta a quimio. y radio. convencionales. Nuevas opciones.

45 Tumores gastrointestinales mesenquimatosos - IHQ

46 C-kit (CD117) Codificado por c-kit. Actividad: Cinasa de tirosinaExpresa: Células intersticiales de Cajal, células de reserva en médula ósea, células sebadas, melanocitos, células germinales. Funciones: diferenciación de células de Cajal, estabilidad morfológica e inmunofenotípica

47 Tumores gastrointestinales mesenquimatosos - FrecuenciaEsófago: Músculo liso > GIST Estómago (65%), Intestino delgado (30-35%), intestino grueso (<5%) > músculo liso > neural Recto: GIST = músculo liso

48 GIST - RecomendacionesIndicadores histológicos pronósticos: Tamaño Actividad mitósica en 50 campos No hay acuerdo en puntos específicos Sin valor: celularidad, necrosis, cambios quísticos, atipia, crecimiento infiltrativo

49 GIST - RecomendacionesNingún caso que se presenta como masa tumoral puede ser etiquetado como benigno Substituír: Benigno por “muy bajo riesgo” y maligno por “alto riesgo” Extremos: “Muy bajo riesgo”: <2cm sin mitosis. “Alto riesgo”: >5 cm y >50 mitosis/50 campos, ó >5 mitosis/50 campos Y orígen en intestino

50 GISTS Malignos Malignos: 10% Sobrevida a 5 a. según sitio:Estómago: 74% Intestino delgado: 17% Sobrevida según grado: Bajo grado: 8 años Alto grado: 2 años

51 GIST - Estómago Benignos (muy bajo riesgo):Asintomáticos, incidentales Paucicelulares < 5 cm Y no > 5 mitosis /50 campos Potencial maligno incierto (bajo): Sintomáticos Entre 5 y 10 cm <5 mitosis /50 campos

52 GIST Malignos - EstómagoBajo grado: Más de 10 cm ó 5 a 9 mitosis/50 campos Alto grado: 10 o más mitosis/50 campos

53 GIST Intestino Probablemente benignos (riesgo bajo):Diámetro máximo 2 cm Y No más de 5 mitosis/50 campos Potencial maligno indeterminado o bajo: Diámetro máximo entre 2 y 5 cm Y

54 GIST Malignos IntestinoBajo grado: 5 a 9 mitosis/50 campos Alto grado: 10 o más mitosis/50 campos

55 GIST Malignos IntestinoSobrevida a 5 a. para tumores localizados: 45% (carcinoides 92%), carcinomas (63%) Sobrevida a 5 a. para sarcomas (leiomio, GISTs, n=>1000): Intestino delgado: 55%; colorrectales: 60%; gástricos: 70%; esofágicos: 75%

56 GANT (Tumor nervioso autonómico gastrointestinal)Tumores mesenquimatosos GI con características ultraestructurales del sistema nervioso autónomo (procesos interdigitantes, gránulos neurosecretores). Histología: Similar a GISTS (fusocelulares y epitelioides) IHQ: CD117 + (100%); CD34 + (58%); marcadores neurales/neuroend. inconstantes

57 GANT Mutaciones en c-kit en 50% No hay criterios predictivos precisosNo todos los GANTS son malignos (76): Vivos o muertos de otras causas 62% Vivos con tumor 14% Muertos por tumor 24%

58 GISTs Citogenet, Biol. MolecularMutación en exon 11 del c-kit: Autoactivación de cinasa de tirosina Transformación maligna de células murinas por transfección de DNA mutado Mutación más frecuente en GISTs malignos Otras pérdidas (14q, 22q, 1p, 9p) con progresión

59 Efecto de inhibidor de cinasa de tirosina (ST1571) en GISTsLa proteína C-KIT está constitutivamente fosforilada por tirosina antes de incubación con el inhibidor. La fosforilación es rápidamente abolida por la adición de ST1571: Disminución en actividad proliferativa Muerte celular por apoptosis

60 Caso M Diagnóstico: Tumor maligno del estroma gastrointestinal.

61 Caso USR03-808 Mujer de 35 años de edad con linfadenopatía en región cervical.

62 Linfoma de Hodgkin REAL/WHONodular predominio linfocítico (5%) Clásico: Clásico, rico en linfocitos (5%) Celularidad mixta (25%) Esclerosis nodular (60%) “Depleción” linfoide (1.5-5%)

63 Nodular predominio linfocítico“Paragranuloma nodular” Niños, adultos jóvenes-edad media Predominio masculino 3:1 Linfadenopatía solitaria (mediastino muy raro). 80% estadio I o II Síntomas sistémicos: raros Pronóstico: excelente

64 Nod pred linf - HistologíaArquitectura nodular Células “L&H”,“popcorn” <10% población Células plasmáticas, eosinófilos: ausentes Células de R-S: raras-ausentes Histiocitos dispersos

65 Nod Pred Linf - FenotipoCélulas L&H + CD20 (rodeadas por linf T), nódulos de linf pequeños B. También positivas para bcl-6, cadena-j, EMA. Negativas para CD30, bcl-2 Microdisección-PCR rearreglo de Ig (k) EBV negativo

66 HL Clásico Remisión: 85%. Recurrencia: 30% (2-3 años)Células R-S: necesarias pero no suficientes (Linf no Hodg, linfadenopatías reactivas como mononucleosis infecciosa). Variantes: momonucleares, lacunares, pleomórficas, “momificadas”.(linf. B “incapacitados”) Fondo inflamatorio apropiado

67 Cel. R-S IHQ CD45- CD30 + (casi siempre)CD15 + (75%) Neg: hombres viejos, estadio avanzado, celularidad mixta Otros +: CD20 (variable), kappa/lambda HLA-DR, CD25, CD40, CD138, PNA, fascin Neg: bcl-6, cadena J, EMA, CD3 (linf. CD4+)

68 HL Clásico Genética: Rearreglos de genes de Ig; no hay anormalidades cariotípicas características Asociación con EBV: En Occidente 35% (EN) a 60% (CM) (cabeza/cuello, extremos de la vida). En Oriente:60%. En países en desarrollo y pacientes SIDA: 100%. EBV positivo = mejor prx?

69 EBV Latencia

70 L.H. Esclerosis Nodular Sobrevida a 5 a: 80%Relapso: local/distante, misma histología Necrosis es común, puede haber supuración, cels. R-S escasas; cels lacunares individuales, en nidos o mantos, mono/pleomórficas, nucléolos pequeños o grandes. Variante sincicial: nidos cohesivos. Fase celular?

71 L.H. Esclerosis Nodular Subclasificación? PL,CM, DLValor Prx? Sobrevida a 5a: NS1 54%; NS2 37% NS2 (20%): >25% nódulos con R-S anaplásicas, sin DL >25% nódulos con DL, R-S uniformes ó anapl. >80% nódulos con patrón “fibrohistiocítico”

72 L.H. Esclerosis Nodular - Dx DifLinfadenitis necrosante, enfermedad por razguño de gato Inflamación (mediastinitis) esclerosante Fibrohistiocitoma maligno Carcinoma, melanoma metastásico Linfoma de células grandes

73 LH, Celularidad Mixta Remisión > 70% Puede progresar a DLHistol: difuso, polimorfo, R-S numerosas Dx dif: T-periférico, B-grande rico en T, Proliferaciones inmunoblásticas reactivas, Linfadenitis interfolicular “Hodgkinoide”, Ca, melanoma mets, Castleman plasmacelular

74 LH Clasico Rico en linfocitosVs. LH-NPL: Estadios bajos, asintomáticos, sin afección mediastinal; mayor edad, Prx igual/peor? Menos relapsos, sobrevida post-relapso es peor; puede progresar EN, CM, DL. Histol: Nodular/difusa, variantes mononucl, R-S raras, NO L&H, abundantes linfocitos (B)

75 LH -Depleción linfoideFibrosis difusa: hipocelular, R-S raras, necr. Reticular: hipercelular, R-S abundantes, pleomórficas, otros elementos escasos, necr. Sobrevida a 3a: 20% Dx dif: LH-EN (DL), linfomas no Hodg de células grandes (anaplásico, T-periférico, T-rico en B)

76 Caso USR03-808 Diagnóstico: Linfoma de Hodgin, variedad esclerosis nodular.

77 Caso U Niña de 7 años de edad con historia de dolor abdominal recurrente y lesión quística en el riñón izquierdo. Se practicó biopsia en cuña.

78 Lesiones Quísticas RenalesDisplasia renal Enf poliquística, auto dominante y recesiva Riñón en esponja Nefronoptisis-enfermedad quística medular Quiste simple, hemodiálisis Tumores quísticos Enfermedad glomeruloquística

79 Displasia renal Desarrollo desorganizado de las nefronas debido a deferenciación anómala del metanefros Causa más común de “quistes renales” Unilat, bilat, segmetaria, focal La mayoría esporádicos La mayoría asociados a obstrucción

80 ERP Autosómica Dominante1-2/100 nacimientos PKD1 en 16p (PKD2 en crom. 4) Clínica: 4-5 dec. hipertensión, dolor en flanco, infección urinaria, hematuria, nefrolitiasis, insuf, renal. Segmento afectado: todos Otros:Híg, páncr, bazo, pulm, aneurism. Divert.

81 ERP Autosómica Recesivanacimientos. Cromosoma 6 Fibrosis hepática congénita (quístes hep.) Clínica: Masa abd, Potter, insuf resp, hipert, insuf renal, hipert porta Segmento afectado: Túbulos colectores

82 Riñón en esponja 1/5000 población. EsporádicoAdultos, nepfrolitiasis, pielo - Rx. No produce insuf. renal Asociación con hemihipertrofia 25% Segmento afectado: Túbulos colectores Bilateral; médula, pirámides, pielo/litiasis

83 Nefronoptisis juvenil (NJ) - Enf. Quística Medular (EQM)Incid.: 1/Millón (10-25% Insuf renal niños) Varias entidades: Fanconi-uremia NJ: Auto. recesiva, niños EQM: Auto. dominante, adultos Quistes (5-50) túbulo contorneado distal y colector, fibr/inflam interst, glomerulosclerosis

84 Quistes - HemodiálisisIncid: 22-92% (50% 3-4 a. en diálisis) También en insuf renal crónica antes de hemodiálisis Distribución corticomedular Hiperplasia papilar/ca. renal

85 Enfermedad glomeruloquísticaEntidad? Forma esporádica/familiar (dominante) en riñones normales/hipoplás. (cálices ausentes, sistema colector dilatado) displasia medular Dx de exclusión (clínica, genética molecular) Inicio neonatal (insuf renal), tardío (menos) Quistes difusos/focales -en corteza (5% penacho)

86 Enfermedad glomeruloquísticaPatogenia? No obstrucción glomerulotubular Variante de ERP-AD? Casos en familias con esta enfermedad, anomalías hepáticas 10%. No hay asociación con PKD1/PKD2 ni homólogo humano de jcpk y mm1163 murino Dos familias: mutación de Factor Nuclear de Hepatocito-1B (riñones hipoplásicos, diabetes adulto en jóvenes)

87 Quistes glomerulares Enfermedad glomeruloquísticaERP-AD, Esclerosis tuberosa, Displasia renal Sínd cromosómicos (trisomía 13) Sínd orofaciodigital, braquimesomelia-renal, Zellweger, displasia renal-retinal, nefronoptisis Adquiridos: síndr urémico-hemol, SIDA, insuf renal crónica, obstrucción crónica.

88 Caso U Diagnóstico: Quistes glomerulares, compatibles con enfermedad renal glomeruloquística. Displasia focal, medular

89 Caso USR03-775 Niño de tres años de edad con lesión recurrente en los tejidos blandos del codo izquierdo.

90 Celulas Xantomatosas en:Xantoma eruptivo, tuberoso, tendinoso, plantar, papular, xantomatosis facial, subcutánea, sínd POEMS, xantogranuloma juvenil, necrobiótico, xantoma diseminatum, enf. Tangier, lipogranulomatosis diseminada, lepra, rinoescleroma, malakoplakia, etc, etc

91 Infiltrados XantomatososAcumulación de macrófagos espumosos Placas/nódulos amarillo/café Xantomas: eruptivo, tuberoso, tendinoso, plano, verruciforme, papular, asociado a SIDA, solitario con epidermotropismo

92 Infiltrados Xantomatosos Etiología y PatogeniaAnormalidades en metabolismo de lipo-proteínas. Lípidos: colesterol libre, esterificado, otros esteroles, triglicéridos Niveles altos en plasma >> permeación a través de linfáticos capilares en dermis >> fagocitosis por histiocitos

93 Infiltrados Xantomatosos Etiología y PatogeniaEstados normolipémicos: Alteración en contenido o estructura de lipoproteínas. Proceso proliferativo con xantomatización secundaria del infiltrado. Factores tisulares locales (asociación con eczema, fotosensitividad, eritroderma, linfedema, trauma local - xantoma distrófico)

94 Xantomas Eruptivo: múltiples pápulas, otras células inflamatorias.Tendinoso: tendones, ligamentos, fascia Plano: máculas blandas o placas ligeramente elevadas (xantelasma, X. intertriginoso, X. striatum palmaris, X.difuso. Verruciforme: aspecto verrucoide. Papular: múltiples papulas en cara, tronco

95 Xantogranuloma juvenilCabeza, cuello, tronco Histiocitos espumosos (al principio pueden no tener lípido); células de Touton prominentes, eosinófilos frecuentes; histiocitos pueden ser fusocelulares, puede atrapar anexos S100 negativo (30% +)

96 Xantoma tuberoso Masas nodulares en superficie extensora de codos, rodillas o dedos. Lesiones pequeñas (coalescencia) lesiones grandes, nodulares. Disbetalipoproteinemia familiar (tipo III), hipercolesterolemia familiar (homo- y heterocigotos), colestasis hepática, xantoma cerebrotendinoso, beta-sitosterolemia. Normolipemia

97 Xantoma tuberoso Población uniforme de células espumosas, sin céls de Touton, eosinófilos, o linfocitos. Sin epidermotropismo ni hiperplasia epitelial. Puede haber fibrosis. IHQ: S100 negativo Rojo oleoso, luz polarizada

98 Caso USR03-775 Diagnóstico: Xantoma tuberoso.

99 Caso M Mujer de 33 años de edad con lesión pigmentada en piel de la pierna derecha.

100 Melanoma maligno Incidencia ha aumentado. Riesgo 1:75Color piel, exposición al sol, genes 10% (p16 en 9p21:CDKN2A) Lesiones predisponentes: nevos congénitos, displásicos, múltiples nevos (>50), nevos > 6 mm; xeroderma, Cowden, neurofibromat, retinoblastoma, sínd. Lynch, HPV16, HIV.

101 Melanoma maligno, tiposLentigo maligno 5-15% Diseminación superficial 50-75% Nodular 15-35% Acral lentiginoso 5-10% Desmoplásico (y neurotópico) raro Misceláneo raro

102 Melanoma maligno Fase radial, fase vertical (fase radial invasiva: dermis papilar, sin mitosis) Lesiones precursoras: “hiperpl. atípica, prolif. pagetoide, melanocitosis pagetoide, melanosis precancerosa, displasia severa, nevo atípico, displásico, melanoma in-situ, neoplasia melanocítica intraepitelial-NMI”

103 Melanoma- Criterios arquitectónicosAsimetría; Mala circunscripción; Nidos epidérmicos: confluencia, tamaño y forma variables, disposición e intervalos al azar. Melanocitos aislados en epidermis: más numerosos que nidos, en diseminación pagetoide, distribución irregular. Nidos en dermis: tamaño, forma y pigmentación variables, confluencia, falta de maduración. Melanocitos en linfáticos

104 Melanoma- Criterios Citol.Pleomorfismo nuclear Variabilidad nucleolar Mitosis: profundas, atípicas Aumento en apoptosis

105 Melanoma- Prx. adverso Grosor (Breslow) (<0.76-1 mm “delgados”)Ulceración, mitosis, volúmen nuclear, depósitos satélites, invasión hemangiolinfática, estadio clínico avanzado, mets ocultas, recurrencia local, mayor edad. IHQ: metalotioneina, osteonectina, integrinas, S100 sérico.

106 Melanoma- Prx. Favorable/ConflictivoC: Nivel (Clark), sitio, subtipo histológico, nevo coexistente, embarazo. C/F: Infiltrado linfocítico, ausencia de regresión. F: Sexo femenino, vitiligo

107 Melanoma - Variantes EspecialesOriginado en nevo azul, de desviación mínima, en nevo sin componente de unión, en anillo de sello, balonoide, mixoide, cels pequeñas, rabdoide, osteogénico, angiomatoide, ganglioneuroblástico, buloso, de tejidos blandos (sarcoma de células claras)

108 Melanoma “balonoide” Cambio primario o secundarioPleomorfismo nuclear, mitosis, atipia IHQ: típica Pronóstico: según grosor Dx dif: Nevo de células “balonoides” Degeneración hidrópica de melanosomas

109 Caso M Diagnóstico: Melanoma maligno con cambio de células “balonoides” (“parcialmente desinfladas”).

110 Caso U Mujer de 30 años de edad con síndrome de Marfán, masa hepática y hemorragia intraperitoneal. Se practicó segmentectomía hepática.

111 Carcinoma hepatocelularHepatitis B, C, Aflatoxinas B en dieta, Alcohol, AAT, hemocromatosis, cirrosis biliar Hombres:mujeres 2-3:1 70% tumores primarios malignos 70-90% en hígados con cirrosis macronodular Hepatitis B: hepadnavirus. Cápsula (HBsAG), núcleo-cápside (HBcAG), DNA polimerasa / transcriptasa inversa, genoma viral

112 Hepatitis B Riesgo en infectados crónicos:100X. Riesgo durante la vida: 50%. Evidencia: Virus integrado en DNA del Ca; gene X fija e inactive P53; modelos animales; prevención con vacuna. Co-infección hepatitis-D: años (hepatitis-B sola: años)

113 Hepatitis C Virus RNA Al menos 6 genotipos Mutaciones frecuentesAnticuerpos en 15-80% pacientes con Ca hepático (Italia, España, Japón) Ca. en años de infección, el virus no se integra al genoma celular (cirrosis)

114 Alcohol, Aflatoxina B1 Factor mas importante en Occidente50-80 gm/día -->> cirrosis + Hep, crónica = incremento potencial AFB1 (Aspergillus flavus) citocromo P450, se fija a DNA G:C>TA en codón 249 de TP53 (arginina>>serina) hasta en 40% ca.

115 Ca. Hepatocelular - IHQ Hep Par 1, CEA policlonal, AFP, CQ 8,18 (Cam 5.2), fibrinógeno. Negativo para CQ 7,19 (AE1/AE3) y CQ 20, EMA, BER EP4. Capilarización de sinusoides: CD34, F VIII, laminina, colágena IV

116 Variantes citológicasPleomórficas, sarcomatoides Esteatosis, bilis, Mallory, globos hialinos, cuerpos pálidos, “vidrio esmerilado” (hepatocitos atrapados) (orceína, Victoria azul, aldehido fuscina, HBsAG)

117 Lesiones precursoras Ca pequeño, estadio temprano: crecimiento “por reemplazamiento” de hepatocitos Hiperplasia adenomatosa (nódulos displásicos, macro-regenerativos, hiperplásicos, lesiones limítrofes) Displasia focal: Cels grandes, pequeñas

118 Adenoma hepático Cápsula común, c/s necr, hemorr, fibr, peliosisSolitarios 2/3 (>10: adenomatosis) Histo: Placas de 1-2 células en grosor; sin espacios porta. Mitosis ausentes (raras). Factores de riesgo casi siempre presentes Ausencia de cirrosis Riesgo de hemorragia

119 Hiperplasia nodular focalAsintomáticos (dolor, ruptura) Si >1 lesión, descartar hemangiomas, malformaciones vasculares cerebrales, astrocitomas, meningiomas, displasia arterial Solitaria, septos fibrosos (cicatriz estelar), bien delimitada (no encapsulada), aspecto pálido, proliferación biliar, degeneración en arterias.

120 Hiperplasia nodular regenerativaNódulos pálidos, pequeños, dispersos, atrofia acinar, lesiones vasculares oclusivas en ramas de vena porta. Histo: nódulos regenerativos monoacinares 1-2 mm; cordones 1-2 células; arquitectura acinar preservada; obliteración de venas porta. No fibrosis. Reticulina.

121 Susceptibilidad genéticaGlucogenosis (tipo 1: adenomas, s/ cirrosis) Def. AAT: hombres, c/s cirrosis Tirosinemia (18-35%), cirrosis Hipercitrulinemia (14%), s/ cirrosis Porf cut tarda (7-47%), hombres >50 a. cirrosis Síndromes colestásicos Hemocrom, telangiect, poliposis, NF, Fanconi

122 Genética Expansión clonal Progresión subclonal TP53Gene X de HBV se integra y expresa (MLS1) se fija a p53 >> bloquea su fijación a DNA y actividad de transcripción, suprime apoptosis; inhibe reparación por excisión de nucleótidos

123 Genética, cont. Activación de oncogenes raraMutaciones en beta-catenina 26-41%, con acumulación nuclear Inestabilidad genética y pérdida alélica. Reguladores del ciclo celular: inactivación post-transcripcional de p16; p21, p27 Factores de crecimiento: TGF-beta, ILGF-R Metilación aberrante de DNA

124 Caso U Diagnóstico: Carcinoma hepatocelular en portadora de hepatitis-B.

125 Caso USR03-848 Hombre de 50 años con nódulo en tejidos blandos de la región occipital.

126 Características histológicasLocalización subcutánea Células fusiformes Estroma mixoide abundante colágena densa, hialinizada, “en cuerda” Adipocitos dispersos

127 Lipoma fusocelular/pleomórfico (1975)Hombres (9:1); >56 a. Masa asintomática de larga evolución Cuello posterior, espalda, hombro Subcutáneo, 3-5 cm, bien circunscrito Macros: variable (componente predominante)

128 Lipoma fusocelular/pleomórficoMicros: Espectro morfológico: Células fusiformes de aspecto benigno, orientadas en paralelo entre adipocitos y colágena hialinizada (“en cuerda”), células cebadas (inflamatorias). Puede predominar estroma mixoide (variedad mixoide), o haber hendeduras de retracción ( “pseudoangiomatoide”).

129 Lipoma fusocelular/pleomórficoMicros, cont: Extremo opuesto: Células fusiformes y redondeades pequeñas, hipercromáticas y células gigantes multinucleadas con núcleos orientados radialmente, en “floret”. IHQ: CD34 (S100)

130 Lipoma fusocelular/pleomórficoCitogenética: Hipodiploides, mútiples pérdidas parciales (cromosomas 13q y/o 16q), no hay ganancias. Prx excelente, benignos, recurrencia rara. Dx Dif: Angiomixoma superficial: No aspecto lobulado, septos fibrosos parciales, prominencia vascular, no afecta piel.

131 Lipoma fusocelular/pleomórficoDx Dif:Fasciitis nodular: aspecto más variable, en “cultivo de tejidos, CD34-. DFSP mixoide: patrón “esteriforme”, infiltración de grasa. Neurofibroma: núcleos ondulados, S100+. Liposarc mixoide: lipoblastos, menos circunscrito, más profundo Semejante al angiomiofibroblastoma (células dendrocíticas perivasculares?)

132 Caso USR03-848 Diagnóstico: Lipoma fusocelular, variedad mixoide.

133 Caso USR03-836 Mujer de 36 años de edad. Se resecó “quiste” de tejidos blandos de la mano derecha, de dos meses de evolución.

134 Características histológicasAspecto “fibrohistiocítico”, benigno Basado en tejido celular subcutáneo Bien demarcado IHQ: Neg: F XIIIa, CD34, S100, Act

135 Fibrohistiocitoma benigno de tejidos blandos subcutáneos y profundosFletcher (1990) 21 casos. Hombres 3:1 Edad: 1-60 a (34 a. 75%>25 a.). Sitio: extremidades, cabeza y cuello, tronco 16 casos en subcutis,3 en músculo esq. 2 en mesenterio. Masa indolora, asintomática por 3-12 meses

136 Fibrohistiocitoma benigno de tejidos blandos subcutáneosMacro: Bien circunscrita (enucleada), firme, pálido, amarillo-café. Micro: Mitosis raras, estroma colagenoso inverso a la celularidad. IHQ: Ausencia de marcadores histiocíticos, FXIIIa, S100, Des Histogénesis ? 4/10 recurrencia local (4-24 meses), no mets

137 Fibrohistiocitoma benigno de tejidos blandos subcutáneosDx. Dif dermatofibroma: Subcutáneo, mejor circunscrito, más monótono, aspecto “esteriforme” más prominente (aspecto “pericitoide” (céls xantomatosas, multinucl degeneración hialina o mixoide del estroma). DFSP: dermis, infiltrativo. MFH

138 Caso USR03-836 Diagnóstico: Fibrohistiocitoma benigno del tejido celular subcutaneo.

139 Caso Q75-03 Hombre de 78 años de edad. Evolución de tres meses con aparición de nódulo en el cuero cabelludo (calvicie) de rápido crecimiento. Se hizo tumorectomía. Contribuído por el Dr. Córdova.

140 Características histológicasSitio: Dermis. subcutis Tumor pleomórfico, maligno, sarcomatoide Infiltrativo, mal delimitado Infiltrado inflamatorio mononuclear IHQ: Negativo citoqueratinas, S Positivo: CD31

141 Angiosarcoma cutáneo Variantes clinicopatológicasAngiosarcoma idiopático cutáneo de cabeza y cuello: Parte superior de cara, cuero cabelludo, gente mayor, más frecuente en hombres; solitario/múltiple; plano, placas, nódulos (ulcerar, sangrar). Diseminación local extensa, márgenes difíciles de delinear, múltiples recurrencias, mets. ganglio, pulmón (pérdida de molec de adhesion, cadherina).

142 Angiosarcoma de cabeza y cuelloCont,: Prx. malo: sobrevida a 5 a: 15%. Regresión espontánea reportada Tx: cirugía, Paclitaxel, Doxorubicina, Interferón-Ac. retinóico, interferón/interleucina, Radioterapia.

143 Otras variantes: (Linf) angiosarcoma en linfedema:Postmastectomía, Milroy, estasis venosa. Crónico: 12.5 a. Stwart-Treves (1948) Angiosarcoma post-radiación: Raros Período de latencia: 12 a. (malig) 21.8 a (benig).

144 Otras variantes: Componente de Schwannoma malignoEn tejidos vecinos a prótesis Complicación de hemangiomas, Klippel-Trenaunay, Maffucci, fístulas A-V, epidermolisis bulosa hereditaria, xeroderma pigmentosum, tofo gotoso, HHV8

145 Angiosarcoma - HistologíaCrecimiento angiomatoide/sólido Anaplasia variable, células fusiformes, poligonales, epitelioides. Vacuolas citplásmicas c/s eritrocitos Inflamación frecuente IHQ: CD31, CD34, FVIII (Citoquer, EMA)

146 Caso Q75-03 Diagnóstico: Angiosarcoma cutáneo.

147 Caso Mujer de 41 años de edad con lesión en la región mandibular izquierda. Diagnóstico clínico de quiste periapical, queratoquiste, ameloblastoma. Contribuído por el Dr. Jorge Platt García, Hermosillo, Sonora.

148 Características histológicasCélulas granulares

149 Tumor odontogénico de células granulares“Fibroma odontogénico, ameloblástico de células granules”. 14 casos publicados. Edad media (> 40 a) Segmento posterior de mandíbula o maxila Crecimiento indoloro RX: Lesión radiolúcida, bien demarcada

150 Tumor odontogénico de células granularesHistol: células grandes con citoplasma granular eosinófilo, cordones o nidos de epitelio odontogénico dispersas, s/palizadas (calcificaciones distróficas/cementoides) Naturaleza? Células mesenquimatosas. IHQ: S100-, Act- Tx: legrado. Prx: excelente, no recurrencias

151 Caso Diagnóstico: Tumor odontogénico (fibroma ameloblástico) de células granulares.

152 Caso GRM Mujer de 15 años de edad se presentó con dolor en fosa ilíaca derecha de 12 horas de evolución. Diagnóstico preoperatorio de apendicitis aguda. Durante la cirugía, el ciego era de aspecto anormal, sugestivo de neoplasia. Contribuído por el Dr. Minor R. Cordero B., Hospital General del Estado, Hermosillo, Sonora.

153 Características histológicasEngrosamiento de la pared Infiltrado inflamatorio transmural Ulceras en “fisura” Agregados linfoides transmurales Inflamación granulomatosa

154 Enfermedad de Crohn del apéndiceApéndice afectado en25% con enf. Crohn. Puede simular apendicits (buen número de pacientes con Crohn no tienen apéndice!) Crohn localizado al apéndice es raro, y se disemina <10% (“apendicitis granulomatosa idiopática”); mientras mas granulomas, Crohn es menos probable

155 Enfermedad de Crohn del apéndiceExcluír infección por Micobacteria, Yersinia (microabscesos centrales), Actinomices, Schistosomiasis, Histoplasma, Strongyloides, Chlamydia trachomatis; Sarcoidosis, enfermedad granulomatosa crónica, glucogenosis 1b, neutropenia congénita, agammaglobulinemia, sulfato de bario, neumatosis, enfermedad diverticular.

156 Simuladores de granulomasCriptas cortadas oblicuamente Células ganglionares en submucosa Troncos nerviosos Nidos de muscularis mucosa Centros germinativos “exhaustos”

157 Caso GRM Diagnóstico: Enfermedad de Crohn del apéndice (“apendicitis granulomatosa idiopática”)

158 Caso RVM Mujer de 42 años quien acudió a consulta por síndrome anémico. Se encontró sangre en heces. La colonoscopía reveló pólipo pediculado en colon ascendente. Se practicó resección del ciego y parte del colon ascendente. En médula ósea se encontró 26% de células plasmáticas. Después de la cirugía no se encontró elevación de inmunoglobulinas en sangre y la orina fué negativa para la proteína de Bence-Jones. No se encontraron lesiones óseas en estudio de rastreo con Tc 99. Contribuído por el Dr. Roberto de Leon C.

159 Características histológicasCélulas plasmáticas de aspecto maduro. Otros elementos inflamatorios Tejido de granulación/fibrosis IHQ: Inmunoglobulinas policlonales

160 Diagnóstico diferencialPlasmocitoma/mieloma múltiple Linfoma B con diferentiación plasmocitoide Granuloma de células plasmáticas Pseudotumor micobacteriano

161 Granuloma de células plasmáticasPulmón/vías aéreas, sujetos jóvenes Retroperitoneo/peritoneo/mesenterio Estómago, intestino delgado, apéndice Páncreas, hígado, tiroides Riñón, pelvis renal, vejiga urinaria, cérvix Meninges/médula espinal/intracraneales Ganglio linfático, bazo

162 Granuloma de células plasmáticas“Pseudotumor inflamatorio” Bien circunscrito, no encapsulado Miofibroblastos, estroma celular/esclerótico Linfocitos, macrófagos, (eos, neutrófilos) Numerosas células plamáticas Inmunoglobulinas policlonales No: pleomorfismo, mitosis atípicas

163 Granuloma de células plasmáticasNaturaleza: Benigna : proceso reactivo (post) inflamatorio Neoplástica: tumor inflamatorio miofibrobástico

164 Caso RVM Diagnóstico: Granuloma de células plasmáticas