1 SEPSIS: Fisiopatología, Mediadores, Diagnóstico y Tratamiento.Dra. Beatriz Galván Guijo Hospital Universitario La Paz Departamento de Cirugía UAM

2 “Salvo en casos excepcionales, parece que el paciente muera por la respuesta de su cuerpo a la infección más que por la propia infección." Sir William Osler – 1904 “The Evolution of Modern Medicine”

3 Busto que representa a Hipócrates de Cos (c. 460 a. C. - c. 370 a. CBusto que representa a Hipócrates de Cos (c. 460 a.C. - c. 370 a.C.) Museo Pushkin. Moscú La palabra Sepsis viene del griego  (sipsis) "podredumbre")  Situación clínica, desencadenada por una infección, en la que se produce una liberación exagerada de mediadores inflamatorios que sobrepasa el foco de la infección y se generaliza.

4 18.000.000 casos al año 1.400 muertos / día 1 muerto / 4 segundosEn el mundo… casos al año 1.400 muertos / día 1 muerto / 4 segundos

5 Sepsis: Sepsis grave: Shock Séptico: En España…367 casos/ personas/año Sepsis grave: 104/ personas/año Shock Séptico: 31 casos / personas/año

6 Incidencia Incremento anual del 13% David F. GaieskiCrit Care Med 2013; 41:1167–117

7 Tratamientos más agresivos Procedimientos más invasores Sepsis grave US población Sepsis Cases (x103) Total US Population (million) 1,800 800 1,400 1,000 1,200 1,600 600 300 400 500 2001 2025 2050 Tratamientos más agresivos Procedimientos más invasores Mayor supervivencia de los individuos más susceptibles: ancianos, neonatos, enfermos crónicos, politraumatizados, quemados, inmunodeprimidos, oncológicos…… Adapted from Angus DC, et al. Crit Care Med 2001;29:

8 Global: 28% Sepsis Grave: 28,6% Shock Séptico: 50%Mortalidad Global: 28% Sepsis Grave: 28,6% Shock Séptico: 50%

9 Mortalidad Relativa Global David F. GaieskiCrit Care Med 2013; 41:1167–117

10 Mortalidad Es mayor que la del IAM

11

12 Definiciones

13 Conferencia Consenso 1991 (ACCM, SCCM)

14 SEPSIS SIRS. Infección. Sepsis INFECCIÓN SIRS BACTERIAS PANCREATITISHONGOS TRAUMA PARÁSITOS QUEMADOS VIRUS OTROS OTROS The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Chest. 1992;101:

15 Chest. 1992;101(6):1644-1655. doi:10.1378/chest.101.6.1644

16 Conferencia Consenso (ACCM, SCCM) 1991* SIRS al menos dos de: Fiebre: Tª > 38ºC o Hipotermia < 36ºC Taquicardia: Fc > 90 lpm Leucocitosis > , o Leucopenia < 4.000 o nº de Cayados > 10% Hiperventilación: Fr > 20 rpm, o Hipocapnia: PaCO2 < 32 torr * Síndrome Séptico: Sepsis: SIRS + Infección Sepsis Grave: Sepsis + hipoperfusión, hipotensión o disfunción de órganos Shock séptico: Sepsis grave con disfunción circulatoria * Síndrome de Disfunción Multiorgánica: Alteración progresiva de la función de los órganos de un paciente, con enfermedad aguda grave, incapaz de mantener su homeostasis sin ayudas.

17 Conferencia internacional para las definiciones de SEPSIS: 2001 (ACCP/SCCM/ESICM/ATS/SIS)Dr. Richard Phillip Dellinger Dr. Mitchell Levy

18 Definiciones 2001: Sepsis: presencia (probable o documentada) de una infección que se acompaña de manifestaciones sistémicas. Sepsis grave: sepsis que cursa con hipotensión inducida por sepsis o signos de hipoperfusión tisular o disfunción de órganos. Shock Séptico: Hipotensión inducida por sepsis que persiste a pesar de un adecuado aporte de fluidos. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS: 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31:1250–1256

19 Criterios diagnósticos de sepsis :Infección documentada o sospechada y alguno de los siguientes signos/síntomas:

20 Disfunción de órganos:Generales: Tª > 38,3ºC o < 36ºC Frecuencia cardíaca > 90 lpm Taquipnea: F respiratoria > 20 rpm / PCO2 < 32 torr Alteración del nivel de conciencia Edema significativo o balance + de líquidos > 20 ml/Kg/24h Hiperglucemia > 140 mg/dl en ausencia de diabetes Inflamatorios: Leucocitosis > o Leucopenia <4000 Leucocitos normales pero > 10% de formas inmaduras PCR más de dos veces su valor normal Procalcitonina más de dos veces su valor normal Hemodinámicos: Hipotensión arterial ( TAS < 90 mmHg, PAM <70 mmHg o descenso > 40 mmHg en adultos Disfunción de órganos: Hipoxemia PO2 / FiO2 < 300 Oliguria: diuresis < 0,5 ml/K/h durante 2h, Incremento de la creatinina sérica > 0,5 mg/ml Alteraciones de la coagulación: INR > 1,5 o TTPa > 60s Trombocitopenia < Ileo Hiperbilirrubinemia > 2 mg/ml Alteraciones en la perfusión: Hiperlactacidemia > 1 mmol/L

21 Infección documentada o sospechada que produce: Criterios diagnósticos de sepsis grave: Infección documentada o sospechada que produce: hipotensión, hipoperfusión tisular y/o disfunción de órgano Hipotensión inducida por sepsis: PAS < 90 mmHg, o PAM <70 mmHg o descenso > 40 mmHg de la presión arterial habitual, en ausencia de otras causas de hipotensión. Hipoperfusión tisular Lactato > 2 mmol/L Enlentecimiento del relleno capilar Alteración de conciencia

22 Criterios diagnósticos de sepsis grave:Disfunción de órganos: Renal: pesar de adecuado aporte de fluidos. Diuresis < 0,5 ml/Kg/h durante más de dos horas a Creatinina plasmática >2,0 mg/dl Pulmonar: PaO2/FiO2 < 250 en ausencia de neumonía PaO2/FiO2 < 200 en presencia de neumonía Hemodinámico: Hipotensión inducida por sepsis que persiste durante más de una hora , pese a la reposición de volumen Necesidad de vasopresores SvcO2< 70% Coagulación: Plaquetas < Coagulopatía ( INR > 1,5 o TTP > 60 segundos) Hepático: Bilirrubina plasmática > 2 mg/dl Intestinal: Íleo Neurológico: Alteración de conciencia

23 Sepsis grave que cursa con fallo hemodinámidoCriterios diagnósticos de Shock Séptico: Shock Séptico: Hipotensión inducida por sepsis que persiste a pesar de un adecuado aporte de fluidos. Requiere la administración de vasopresores. Signos de hipoperfusión: Oliguria Lactato ≥ 4 mml/l Sepsis grave que cursa con fallo hemodinámido

24 Disfunciones orgánicas según la gravedad de la SepsisSEPSIS GRAVE SHOCK SÉPTICO PO2/FiO2 < 300 < 250 sin neumonía <200 con neumonía Hipotensión PAS< 90, PAM<70, > 40 mmHg Vasotensores Diuresis <0,5ml/K/h <0,5ml/K/h durante 2h a pesar de aporte de fluidos Lactato > 1mmol/l > 2 mmol/l > 4 mmol/l Creatinina > 0,5mg/dl > 2 mg/dl Bilirubina Coagulación Plaquetas < INR > 1,5 Plaquetas < INR >1,5

25 Alteración progresiva de la función de Síndrome de disfunción multiorgánica: SDMO Alteración progresiva de la función de los órganos de un paciente, con enfermedad aguda grave, incapaz de mantener su homeostasis sin ayudas Primario: Es precoz. Se atribuye directamente al insulto Secundario: Es tardío. Es consecuencia de la respuesta del huésped Conferencia de Consenso ACCP/SCCM, 1991

26 Predisposición Infección Respuesta Sistema PIRO Presente FuturoSistema para estratificar los pacientes con sepsis por: *el riesgo basal para tener una mala evolución *potencial respuesta a la terapia Presente Futuro Predisposición Edad, sexo, patología previa, estado inmunológico, etc Polimorfismos genéticos Infección Cultivos y sensibilidad de los microorganismos Ensayos sobre productos bacterinos, genes transcriptores Respuesta SIRS, otros signos de sepsis, PCR, PCT Terapias contra mediadores especíicos Disfunción Orgánica MODS, SOFA, etc Terapias anticipadas sobre mediadores precoces, germenes, Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS:2001SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31:1250–1256

27 Infección SDMO

28 FISIOPATOLOGÍA

29 RESPUESTA SISTÉMICA SIRS MARS CARSAGRESIÓN INICIAL Respuesta local antiinflamatoria Respuesta antiinflamatoria descontrolada Respuesta local proinflamatoria Respuesta proinflamatoria descontrolada AGRESIÓN INICIAL Mediadores proinflamatorios Mediadores antiinflamatorios HOMEOSTASIS RESPUESTA SISTÉMICA SIRS MARS CARS 29

30 ¿Porqué se generaliza la Respuesta inflamatoria?1.- Virulencia de los microorganismos 2.- Liberación exagerada de Citoquinas: TNF, IL-1 3.- Activación de la cascada del complemento 4.- Factores del paciente: susceptibilidad genética…

31 Inflamación intravascular maligna:Sepsis Situación clínica, desencadenada por una infección, en la que se produce una liberación exagerada de mediadores inflamatorios que sobrepasa el foco de la infección y se generaliza. Inflamación intravascular maligna: Inflamación: las características de la respuesta en la sepsis son exageraciones de la respuesta normal a la infección Intravascular: la sangre distribuye y dispersa los mediadores inflamatorios que habitualmente están confinados al intersticio del foco maligna: porque es descontrolada, no regulada y autosostenida

32 Activación/AmpliaciónInfección Reconocimiento Activación/Ampliación RESPUESTA EFECTORA

33 PAMP-receptores celularesRESPUESTA CELULAR RESPUESTA HUMORAL MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN COAGULACIÓN/FIBRINOLISIS QUININAS COMPLEMENTO PROTEASAS EFECTO BIÓLOGICO Básicamente la sepsis se pone en marcha cuando unos activadores procedentes de los microorganismos patógenos o de sus productos desencadenan estímulos celulares y humorales que, bien directamente o bien a través de citocinas y otros mediadores producen unos efectos biológicos que se traducen en efectos clínicos. Estos activadores son globalmente llamados en la actualidad comportamientos moleculares asociados a patógeno o PAMP (pathogen-associated molecular patterns) y los mecanismos que ponen en marcha pueden diferir dependiendo del germen causal. LESIÓN ENDOTELIAL 33

34 RESPUESTA CELULAR:

35 CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO:Células linfoides: Linfocitos B Linfocitos T NK Células mieloides: Fagocitos Mononucleares: Monocitos Macrófagos Granulocitos: Neutrófilos Eosinófilos Basófilos Mastocitos Células dendríticas

36 TLRs (toll-like receptors)Reconocimiento de la señal…. PAMPs DAMPs (alarminas) Lipopolisacárido (Gram-) Peptidoglicano, Ác.Lipoteicoico (Gram+) Zymosano (Hongos) Mananos (Hongos) Moléculas liberadas de células dañadas. RNA, DNA extracelular PRRs: RECEPTORES TLRs (toll-like receptors) NOD (nucleotide-olgomerization domain) RIG-I (retinoic-acid-inducible I) TREM-1(triggering receptor expressed on myeloid ) MDL-1 (myeloid DAP12-associating lectin) HLA-I, II BCR (cell B receptor)

37 Tipos de moléculas asociadas a patógenos, procedencia y receptoresPAMPs Origen microbiano Receptor LPS Pared del Gram - TLR4,CD14,TREM-1,receptor de integrina β2 Ac Lipoteicoico Pared del Gram + TLR2 Mananos Pared del hongo Receptor de mananosa, proteinas fijadoras de manano Peptidoglicano Pared bacteriana TLR2, PGRP Zimosan Hongos TLR2, TLR6 Lipoproteinas Desconocido Compuesto de superficie en la Neisseria TLR1, TLR2 Flagelos Bacterias TLR5 RNA RNA Viral TLR3 TLR= toll-like receptor, son proteínas que reconocen patrones moleculares, TREM= triggering receptor expressed on myeloid cells,,son Ig 37

38 Citoquinas: TNFα, IL-1β, Moléculas de adhesión iNOS, ciclooxigenasaTREM-1 CD14 LPS-LBP TLR4 CD14 DAP 12 Membrana celular: Monocitos, Granulocitos, linfocitos CDII2/CD18 MyD88 Degradación del Ikβ N0D1/N0D2 Citoquinas: TNFα, IL-1β, Moléculas de adhesión iNOS, ciclooxigenasa Quimiocinas Cascada de las cinasas I kβ NF-kβ Núcleo Inducción de la transcripción Promotor Genes para producir:

39

40 Respuesta innata: Respuesta inmediata desencadenada por el contacto entre los PAMP microbianos y sus receptores correspondientes en las células inflamatorias: Fagocitos: Macrófagos, Neutrófilos, Células Dendríticas Células citotóxicas: NK, L-B, L-T epiteliales PAMs TLRs Citoquinas proinflamatorias: TNF, IL-1 ICAM-1(moléculas de adhesión intercelular) IVAM-1 (moléculas de adhesión vascular) PAMs PMN Moléculas de adhesión al endotelio vascular PAMs célula endotelial Moléculas de adhesión para leucocitos

41 Respuesta adaptativa:Específica, tardía Activada por PAMP, macrófagos, c.dendríticas, citoquinas. La componen: Respuesta humoral específica Respuesta celular adaptativa Amplifica la respuesta innata Linfocitos B: producen inmunoglobulinas (Ac) que se unen a los microorganismos facilitando su presentación a las células NK y neutrófilos, para su destrucción. Activados por L-Th Linfocitos T: Facilitadores:Tipo 1 (Th1) segregan citoquinas proinflamatorias, Tipo 2 (Th2) segregan citoquinas antiinflamatorias Citotóxicos: capacidad efectora Supresores: Desmontan la respuesta para finalizarla

42 Transmisores y amplificadores de la respuesta inflamatoria: Mediadores de la inflamación

43 Mediadores InflamatoriosCitoquinas y Quemokinas Aminas Vasoactivas: Histamina, Serotonina Proteínas Plasmáticas: Complemento, Coagulación Ácido Araquidónico y sus Metabolitos Factor Activador de Plaquetas Oxido Nitrico Radicales Libres de Oxígeno Neuropéptidos Constituyentes Lisosómicos de Leucocitos

44 Dónde de producen

45 Pueden ser pro-inflamatorias y anti-inflamatoriasLas citoquinas Son proteínas pequeñas, secretadas por las células de la inmunidad innata y adaptativa, endoteliales, epiteliales. Son producidas en respuesta a microorganismos y otros antígenos Son los agentes responsables de la comunicación y activación intercelular. Regulan la función de otras células A menudo influyen en la síntesis y las acciones de otras citoquinas. Acción autocrina, paracrina, endocrina Cada citoquina se une a un receptor de superficie celular específico generando cascadas de señalización intracelular Su acción fundamental es la regulación de los mecanismos de la inflamación. Pueden ser pro-inflamatorias y anti-inflamatorias

46 Citoquinas

47 Inflamatorias: macrófagos, neutrófilos, linfocito Th1Mediadores primarios de la inflamación: CITOQUINAS Inflamatorias: macrófagos, neutrófilos, linfocito Th1 TNFα, IL-1β,IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-γ, G-CSF , GM-CSF Oxido-nítrico sintetasa, Ciclooxigenasa 2. MIF Antiinflamatorias: producidas por los linfocitos Th2, inhiben la síntesis o bloquean la acción de IL-1β, TNFα y otras citoquinas proinflamatorias: IL-10, IL-4, IL-6, L-13, y TGF-β(factor transformador del crecimiento) Antagonistas de los receptores de la IL-1β (IL-1ra) Receptores solubles de IL-1,TNFα: R-I y R-II, IL-8 TGF= factor transformador del crecimiento beta 47

48 Mediadores secundarios de la inflamaciónMEDIADORES LIPÍDICOS:(Fosfolipasa A2) Metabolitos del ác. araquidónico: - Prostaglandinas: PGE2,PGE4,PGD2, PGF2 (Ciclooxigenasa) - Tromboxanos: TXA2, TXB2 - Leucotrienos: B4, C4, D4 (lipooxigenasa) PAF RLO (Neutrófilo- Xantina oxidasa) : - Anión superóxido: O2- - Peróxido de Hidrógeno: H2O2 - Radical hidroxílico: HO NO, MOLÉCULAS DE ADHESIÓN (Endotelio) : - Selectinas (ELAM-1), Integrinas (CD-11, CD-18), Inmunoglobulinas ( ICAM-1, ICAM-2) PROTEINASAS: - Elastasa, Colagenasa, Catepsinasa, 1-PA, etc.

49 IL-1, TNF

50 Respuesta antinflamatoria: CARSLos mismos estímulos que desencadenan la respuesta inflamatoria van a provocar la respuesta antiinflamatoria. La respuesta antiinflamatoria comienza algo después que la respuesta inflamatoria pero dura mucho más en el tiempo.

51 Respuesta antinflamatoria o Contrainflamatoria (CARS)Sobreproducción de IL-10 Capacidad disminuida de los monocitos para producir citocinas proinflamatorias: TNF, IL-6, IL-12 HLA-DR monocitarias < 39 % Hay una estimulación de la apoptosis de las células inmunes: CD4, CD8, LT, LB y CD Reflejo neuroinflamatorio (n.vago, liberación de acetilcoina, inibición de macrófagos) El efecto neto es una pérdida de la capacidad de defensa contra la invasión de patógenos: vulnerabilidad ante nuevas infecciones

52 Respuestas Inflamatorias potenciales en la sepsisLa intensidad de la respuesta inflamatoria inicial y el desarrollo de la respuesta contrainflamatoria van a estar determinadas por: Virulencia del patógeno Carga bacteriana Factores genéticos del huésped Edad Comorbilidades Richard S Hotchkiss.Lancet Infect Dis 2013; 13: 260–68

53 Respuestas Inflamatorias potenciales en la sepsisRichard S Hotchkiss.Lancet Infect Dis 2013; 13: 260–68

54 Joven sano + Sepsis meningocócicaRespuesta Inflamatoria inicial desmesurada: fiebre, shock, FMO Exitus precoz posible Anciano + comorbilidades + neumonía Respuesta inflamatoria pobre o inexistente con predominio de inmunodepresión: Alt mental, hipotermia, hiperglucemia Evolución tórpida. Fallece por infección nosocomial

55 RESPUESTA HUMORAL: COAGULACIÓN / FIBRINÓLISIS

56 Mantenimiento de la HomeostasisANTICOAGULANTES FIBRINOLÍTICOS Plasminógeno t-PA Plasmina Antitrombina III Proteina C/S IPFT Homeostasis

57 Pérdida de la homeostasis en la sepsis* Mediadores inflamatorios * Lesión endotelial * Expresión del factor tisular * Producción de Trombina Anticoagulantes Fibrinólisis * Reducción de: Proteina C, Proteina S, Antitrombina III y TFPI * Incremento PAI-1 * Incremento TAFIa * Agotamiento t-PA Coagulación Inflamación Homeostasis

58 TROMBOSIS INTRAVASCULARINCREMENTO DE LA COAGULACIÓN DESCENSO DE LOS INHIBIDORES DE LA COAGULACIÓN BLOQUEO DE LA FIBRINÓLISIS TROMBOSIS INTRAVASCULAR

59 LESIÓN ENDOTELIAL -Alt PERMEABILIDAD -MICROTROMBOSISCITOQUINAS BRADIQUININAS PAF NO PMN RLO, TNFα, IL-1, Proteasas VASODILATACIÓN E- selectina -Alt PERMEABILIDAD -MICROTROMBOSIS -Alt TONO VASCULAR HIPERCOAGULABILIDAD HIPOFIBRINÓLISIS

60 HIPOXIA TISULAR Consecuencias: ACIDOSIS LÁCTICALesión de la pared endotelial: Permeabilidad Pérdida de líquidos IV Vasodilatación descontrolada: Resistencias vasculares Hipotensión Hipercoagulabilidad más hipofibrinólisis: Microtrombosis No perfusión tisular HIPOXIA TISULAR ACIDOSIS LÁCTICA

61 Disminución de la densidad capilar funcional Microcirculación Sublingual Normal Disminución de la densidad capilar funcional Aumento de la heterogeneicidad de la perfusión Incremento de zonas de capilares perfundidos intermitentemente o no perfundidos D De Backer et al. Crit Care Med 2003 Microcirculación Sublingual en el Shock

62 FT citoquinas Trombina Macrófago PAMPs Linfocito Ac NOBacteria citoquinas CD Linfocito +IL1 +IFN +IL2 +IL3 - IL4 GM-CSF Ac NK Macrófago IL TNF IL6 NO Célula endotelial PMN PAF Proteasas Radicales libres Eicosanoides Selectinas, Integrinas FT ICAM, ELAM Trombina

63 Derek C. Angus, M.D and Tom van der Poll, MDn engl j med 369;august 29, 2013

64 Lesión Tisular Isquemia tisularLesión citopática por acción directa de mediadores sobre el sistema mitocondrial Variaciones de la Apoptosis: aumentada: la de c. dendríticas y linfocitos menor aclaramiento de gérmenes disminuidad: la de macrófagos y PMN mantenimiento de la respuesta inflamatoria SDMO

65

66 Continuará...

67 Manifestaciones clínicasSignos y síntomas de la Infección: Signos y síntomas de la repuesta inflamatoria y de las disfunciones orgánicas Localización Patógeno Virulencia

68 Disfunción circulatoriaHIPOTENSIÓN: TAM< 70mmHg, o 40 mmHg de TAS que requiere aporte de líquidos IV e incluso fármacos vasoactivos. HIPOPERFUSIÓN / HIPOXIA TISULAR: Hiperlactacidemia > 1 mmol/l Alteración del nivel de conciencia Enlentecimiento del relleno capilar Piel fría y sudorosa Oliguria < 0,5 ml/K/h Aumento de la SVcO2 > 70%

69 PA = GC X RP Patrón hemodinámico del shock séptico PRECOZ TARDÍOSHOCK HIPERDINÁMICO PRECOZ TARDÍO PRESIÓN ARTERIAL GASTO CARDÍACO RESISTENCIAS PERIFÉRICAS

70 ● PO2/FiO2 <300 en ausencia de neumoníaDisfunción pulmonar TAQUIPNEA: Fr>30rpm, HIPOXÉMIA: PO2<80mmHg ● PO2/FiO2 <300 en ausencia de neumonía ● PO2/FiO2 <200 si existe neumonía

71 Disfunción renal diuresis < 0,5 ml/Kg/h durante más de dos horasOLIGURIA: diuresis < 0,5 ml/Kg/h durante más de dos horas - elevación de la Cr sérica > 2 mg/dl FRACASO RENAL AGUDO: RIFLE, AKI

72 Disfunción sanguínea Disfunción digestiva Plaquetas < 100.000Coagulopatía: INR > 1,5 o TTO > 60 segundos Disfunción digestiva Intolerancia a la alimentación Ileo

73 Disfunción neurológicaDisfunción hepática Colestatis intrahepática: Bilirrubina > 2mg/dL Hepatitis: Hipertransaminasemia moderada Fracaso hepático: En casos graves, CID Disfunción neurológica Alteraciones de conciencia Alteraciones del sensorio Polineuropatía periférica

74 Alteraciones metabólicasHEPÁTICAS: . Albúmina . Proteinas de fase aguda NEUROENDOCRINAS: . Insuficiencia suprarrenal relativa METABÓLICAS: . Alt Metabolismo Intermediario: Neoglucogénesis . Hipercatabolismo protéico: Autocanibalismo . Hiperlipólisis: Ac Grasos, Triglicéridos

75 Diagnóstico

76 Demostración de la Infección Presencia de signos de Inflamación El diagnóstico del síndrome séptico es el de un proceso infeccioso y su repercusión en la función de los distintos órganos Demostración de la Infección Presencia de signos de Inflamación Valoración de la disfunción orgánica

77 Diagnóstico microbiológico

78 Toma de muestras para Gram y cultivo ANTES de iniciar el tratamiento antibiótico:Hemocultivo, orina, esputo, heces, líquidos biológicos: pleural,ascítico, LCR, heridas, drenados quirúrgicos,etc. Repetir la toma de muestras si los cultivos iniciales han sido negativos, aunque se haya iniciado tratamiento antimicrobiano.

79 Diagnóstico del proceso inflamatorio

80 Analítico: leucocitosis, leucopenia,Clínico: fiebre, taquipnea, taquicardia... Analítico: leucocitosis, leucopenia, Hipotensión secundaria a sepsis Presencia de hipoperfusión tisular: alteración de conciencia, oliguria, lactacidemia, SvO2...

81 Marcadores de Inflamación / InfecciónPCR (proteina C reactiva): Marcador inespecífico de inflamación. Producida en el hígado por la acción de la IL-6. Su elevación no discrimina entre sepsis, sepsis grave o shock séptico. Algunos autores encuentran que valores > mg/dl indican presencia de infección, con una buena sensibilidad pero pésima especificidad. PCT (procalcitonina): Producida en el tiroides. Sus niveles normales son< 0,1 ηg/ml. En la sepsis parece producirse en el hígado, y en los leucocitos mononucleares. Las bacterias son el mayor estímulo para su producción. Los hongos los virus lo hacen en menor medida. En adultos presenta una sensibilidad del y una especificidad 70-80% Más elevada cuanto más grave es la sepsis, pero es la rapidez en su descenso lo que se relaciona con la mortalidad. Buenos resultados para control del tratamiento antimicrobiano Presenta variaciones interpersonales Karlsson et al. Critical Care 2010, 14:R205 Hohn et al. BMC Infectious Diseases 2013, 13:158

82 Diagnóstico de las disfunciones orgánicas

83 SOFA: Sepsis Organ Failure AssesmentDisfunción Fallo > 5 < 200 ml/d 3,5-4,9 < 500 ml/d 2-3,4 1,2-1,9 Creatinina < 6 6-9 10-12 13-14 GCS Dopa > 15* NA > 0,1 Dopa > 5* NA  0,1 Dopa-Dobuta*  5 < 70 TA media > 12 6-11,9 2-5,9 Bilirrubina < < < < Plaquetas < 100 VM < 200 VM < 300 < 400 PaO2/FiO2 4 3 2 1 * g/kg.min

84 Mortalidad según el nº de fallos orgánicosNº de órganos en fallo Mortalidad 1 21,8% 2 36% 3 52,5% 4 75,1% 5 86,1%

85 Marcadores de sepsis

86 Citoquinas: Niveles de citoquinas en plasma Vida media muy cortaIL-6 IL-10 TNFα IL-1 horas Citoquinas: Vida media muy corta No se liberan al mismo tiempo

87 Valores de ProcalcitoninaNiveles Procesos < 0,5 ηg/ml Infecciones víricas Procesos inflamatorios no infecciosos 0,5-2 ηg/ml Politraumatizados, quemados, postquirúrgicos >2 ηg/ml Sepsis > 10 ηg/ml Sepsis grave, Shock séptico

88 Antitrombina III, Proteina C activadaSupuestos marcadores de Sepsis Aumenta Disminuye Productos bacterianos Endotoxina Reactantes de fase aguda Proteina C reactiva LBP, Fibrinógeno Albúmina, Prealbúmina Lípidos Triglicéridos HDL, APO A1 Citoquinas TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10,IL-18 Moléculas de adhesión sE.selectina, sP-selectina, sICAM, sVCAM Mediadores de la coagulación Dímeros D, Fibrinopéptido A, PAI-1, PDF Antitrombina III, Proteina C activada Productos de los neutrófilos Lactoferrina, elastasa, mieloperoxidasa, Miscelánea Procalcitonina(PCT), lactato, troponina, óxido nítrico , proadrenomedulina, HLA-DR

89 Tratamiento

90 ¿Quién? El tratamiento debe iniciarse en el momento y en el lugar en el que se detecta o se sospecha la presencia de una sepsis ¿Cuándo? ¿Dónde?

91 Pilares básicos del tratamientoDE LA SEPSIS Infección Hipoperfusión Fallo de órganos Pilares básicos del tratamiento

92 Pilares básicos del tratamientoDE LA SEPSIS Infección Infección Hipoperfusión Fallo de órganos Pilares básicos del tratamiento

93 * Recambio de dispositivos: catéteres, sondas, etcTratamiento del proceso infeccioso * Antimicrobianos * Drenaje Quirúrgico * Recambio de dispositivos: catéteres, sondas, etc

94 En la 1ª hora de diagnósticoPrecoz Empírico Correcto En la 1ª hora de diagnóstico Desconocemos patógeno De acertar depende la supervivencia Cobertura amplia dependiendo de: Origen, foco, factores de riesgo del paciente etc. Grampositivos y Gramnegativos, incluso anaerobios, hongos y virus

95 Precoz Shock séptico: cada hora de retraso en la administración de antibióticos eficaces condiciona un aumento progresivo de la mortalidad.

96 Sepsis Urgencias infectológicas Fiebre en inmunodeprimidos:Neutropenia febril Esplenectomizados Meningitis Endocarditis Celulitis aguda necrotizante Sepsis

97 Precoz Administración de antimicrobianos eficaces IV en la PRIMERA HORA del reconocimiento: del shock séptico (grado 1b) y de la sepsis grave sin shock séptico (grado 1c)

98 Empírico Combinación de antimicrobianos en pacientes :Uno o más antimicrobianos que tengan actividad contra todos los patógenos probables (bacterias y/o hongos o virus) Penetración a concentraciones adecuadas en los tejidos sospechosos de ser la fuente de sepsis (grado 1b) Combinación de antimicrobianos en pacientes : * Neutropénicos (grado 2B) * Patógenos multirresistentes (acinetobacter y pseudomonas)(grado 2B ) Desescalar al antimicrobiano más apropiado tan pronto como se conozca susceptibilidad

99 Correcto El tratamiento empírico inicial inapropiado se asocia a: *mayor mortalidad a los 28 y 60 días *progresión de la respuesta inflamatoria Garnacho Montero y col. Crit Care Med 2003; 3(12): En pacientes con shock séptico el tratamiento inicial inapropiado se asoció a un riesgo de muerte claramente superior (OR,8,99;95% IC. 6,60-12,23) Kumar A et al. Chest 2009; 136:

100 En las primeras 12 horas. (grado1C)Control del foco En las primeras 12 horas. (grado1C) * Drenaje Quirúrgico * Recambio de dispositivos: catéteres, sondas, etc

101 HIPOPERFUSIÓN TISULARTRATAMIENTO DE LA SEPSIS HIPOPERFUSIÓN TISULAR Infección Hipoperfusión Fallo de órganos Pilares básicos del tratamiento

102 Abordaje del paciente con sospecha de Sepsis GraveCatéter venoso (central) Sondaje vesical Monitorización: Frecuencia respiratoria Frecuencia cardíaca Tensión arterial Pulsioximetría PVC Diuresis Catéter arterial

103 Sepsis = Aporte inadecuado de O2 a los tejidosTratamiento de la Hipoperfusión Aporte adecuado de O2 a los tejidos ACCM / SCCM. Crit Care Med 1999

104

105 Para ello… Contenido arterial de O2 PA: Gasto cardíaco:Hgb > 7 g/dl Sat O2 > 90% pO2 PA: Gasto cardíaco: Reposición del volumen circulatorio Aporte de fármacos vasotensores y/o inotropos Rivers EP. Chest 2006; 129:

106 Dellinger R P et al. CCM 2013; 41:580-637Objetivos de la Resucitación inicial EN LAS PRIMERAS 6H : TAM > 65 mmHg PVC ≥ 8 mmHg Gasto urinario > 0,5 ml/Kg/h SvcO2 > 70%, SvO2 mixta > 65% Normalización del lactato Rivers EP. Chest 2006; 129: Dellinger R P et al. CCM 2013; 41:

107 Reposición de volumen y/o del Lactato.Mínimo: 30 ml/Kg de cristaloides, asociados o no a perfusión de albúmina, hasta mejoría hemodinámica y/o del Lactato. (La utilización de albúmina en la resucitación de pacientes sépticos se asoció a disminución de la mortalidad). Delaney AP:CCM 2011 Se administrará bicarbonato si pH<7,15

108 Aminas PRESORAS: NORADRENALINA: EPINEFRINA: VASOPRESINA: INÓTROPAS:Es fundamentalmente un alfa agonista Se utiliza a dosis de 0,2-1,3 μg/Kg/min EPINEFRINA: Alternativa o asociada a NAD VASOPRESINA: 0,01-0,04 UI/min, asociado a NAD para conseguir el objetivo o disminuir las dosis de NAD INÓTROPAS: DOBUTAMINA: Es fundamentalmente un beta agonista Se utiliza cuando el GC es bajo

109 Corticoides Hidrocortisona:50 mg IV / 6h 200 mg IV / 24h Si a pesar del adecuado aporte de volumen y la administración de fármacos vasoactivos NO conseguimos alcanzar una TA adecuada . Distintos estudios demuestran que los corticoides mejoran la TA aunque no disminuyen la mortalidad Annane D, et al. JAMA 2002; 288: Sprung CL, et al. N Engl J Med 2008; 358:

110 Pilares básicos del tratamientoDE LA SEPSIS FALLO DE ÓRGANOS Infección Hipoperfusión Fallo de órganos Pilares básicos del tratamiento

111 Soporte de funciones orgánicasRESPIRATORIA: Oxigenoterapia Ventilación mecánica: RENAL: Diuréticos Técnicas de depuración extrarrenal COAGULACIÓN: Aporte de factores de coagulación Plasma fresco, plaquetas. NUTRICIÓN: Enteral, parenteral o mixta METABOLISMO: Control de la glucemia: ≤ 180 mg/dl

112 DISMINUIR UN 25% LA MORTALIDAD POR SEPSIS

113 Fase I.- Declaración de Barcelona Octubre 2002Crit (Care Med. 2004; 32:858 –873) Fase II.- Fase III.- (Crit Care Med 2010; 38:367–374)

114 Crit Care Med 2013; 41(2): DOI: /CCM.0b013e31827e83af

115 Paquetes de medidas = “Bundles”“Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock” Paquetes de medidas = “Bundles” Paquete de medidas terapéuticas que deben implantarse en las primeras horas del diagnóstico o sospecha de la sepsis

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117 Podemos concluir que…. ¡Por fin, por fin…¡

118 La Sepsis es: Un problema de incidencia elevadaCausa una alta mortalidad Se va incrementado Requiere un tratamiento enérgico y precoz en todas sus vertientes Las primeras horas son cruciales para evitar la progresión del síndrome séptico y mejorar la supervivencia

119 Bibliografía recomendadaSevere Sepsis and Septic Shock Derek C. Angus, M.D., M.P.H., and Tom van der Poll, M.D., Ph.D. N Engl J Med 2013;369: DOI: /NEJMra Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012 R. Phillip Dellinger, MD1; Mitchell M. Levy, Crit Care Med 2013; 41 (2):

120 Muchas Gracias