1 SERVICIO DE SALUD METROPOLITANO CENTRALHOSPITAL CLINICO SAN BORJA ARRIARAN SERVICIO DE NEUROPSIQUIATRIA INFANTIL Reunión Clínica: Síndrome de Marfán asociado a síndrome de hipotensión endocraneana. Dr. Guillermo Guzmán Dra. Andrea Simian V. Neurólogo Infantil Residente Neurocirugía INCA Santiago, 4 de septiembre de 2015

2 2/2 PSNC. Hermano fenotipo similar. Antecedentes 2/2 PSNC. Hermano fenotipo similar. Embarazo controlado, sin patologías ni consumo. RN: cefalohematoma Pie bot izquierdo Madre sana. Padre fallece a los 50 a de patología CV. Patricia Solís Neveu, 13 años Rancagua MOTIVO DE CONSULTA Cefalea DSM Control cabeza: 4 m Sedestación: 9 m Marcha independiente: 1 a 6 m Resto no recuerda. 12 años 12 años 4 meses 13 años Sobrecrecimiento (20 cm en 3 meses) hasta 1,83 mt. Dolores articulares difusos. Aparición de estrías. Evaluada en Rancagua por cardiología y pediatría: dilatación leve raíz aórtica; sospecha sd. Marfán. Menarquia. Comienza estirón puberal. Cefalea ortostática, que le impide realizar AVD.

3 Examen Físico. General: bien hidratada, bien perfundida.Peso: 86,6 kg Talla: 1,83 mt Piel y fanéreos: piel laxa, abundantes estrías en zona escapular y región mamaria. Segmentario: Cabeza: normocráneo. Cara: alargada, simétrica, sin dismorfias. Paladar ojival. Tórax: algo excavado, simétrico, estrías anteriores y posteriores. Corazón: RR2T soplo eyectivo en foco aórtico. Pulmones: MP+ simétrico hasta las bases, sin ruidos agregados. Abdomen: plano, blando, depresible, indoloro, pequeña masa palpable en hipogastrio. Columna: sin alteraciones evidentes. Extremidades: aracnodactilia, brazos largos, delgados, hiperlaxitud ligamentaria. 4º ortejo izquierdo montado.

4 Examen Neurológico. Vigilia espontánea, orientada, atenta. Sin alteraciones formales del lenguaje. Memoria conservada, con buen nivel intelectual. PC: pupilas isocóricas fotorreactivas, normomotilidad ocular, corneales +, sin déficit sensitivo facial, sin asimetría facial, audición conservada, elevación simétrica del velo palatino, reflejo nauseoso +, moviliza lengua en todas direcciones, sin atrofia ni fasciculaciones. Motor: aumento del rango articular pasivo. Trofismo muscular preservado, hipotonía leve con fuerza conservada, ROT simétricos, plantares flexores. Cefalea de inicio súbito, holocráneo, intensidad 10/10 al sentarse, que cede en 2 minutos al acostarse. Sin alteración de sensibilidad. Sin movimientos involuntarios. Sin signos cerebelosos ni meníngeos. Esfínteres conservados.

5 Evaluaciones. Cardiología: ECG normal, PA: 110/70 mmHg; FC 72 x’; RR2T, soplo 2/6 mesocárdico. Ortopedia: pies normales, pie izquierdo 4º braquiometatarso; sin indicación de apoyo ortopédico ni quirúrgico. Endocrinología: evaluación y solicitud de edad ósea, IGF-1, función tiroídea, prolactina, RM cerebral enfoque en silla turca, campimetría. Neurocirugía: evaluación y sugerencia de tomar RM y angioRM de cerebro. TMT columna: mínima desviación escoliótica y leve cifosis toraco lumbar. Se indica control anual por equipo de columna. Fisiatría: control en 6 meses con Rx de columna total y AP.

6 Exámenes. ECG: ritmo sinusal, QRS, ST y T normales.Ecocardiograma: dilatación de raíz aórtica leve. Insuficiencia mitral mínima. Tomografía Computada de Tórax, Abdomen y Pelvis: discreta dilatación de la raíz y el arco aórtico. Importante ensanchamiento del canal raquídeo lumbar bajo y sacro con remodelación ósea. Este hallazgo es compatible con ectasia dural. RM de cerebro y columna total: ectasia dural en segmento lumbosacro y presencia de líquido cefalorraquídeo epidural rodeando el fondo de saco tecal y a nivel paravertebral derecho, paraespinal izquierdo y por detrás de los músculos psoas ilíacos, que sugieren la existencia de un desgarro dural y fístula de LCR. Signos indirectos sugerentes de un síndrome de hipotensión intracraneal.

7 Exámenes. TSH: 0,731 uUI/ml T4: 8,1 ug/dL T4L: 1,05 ng/dLT3: 99,9 ng/dL IGF-1: 250 ng/ml Prolactina: 6,2 ng/ml Coagulación: sin alteraciones.

8 RM Cerebro.

9 AngioRM de Cerebro.

10 RM Columna.

11 Diagnósticos de Ingreso.Sindromático: Síndrome de Marfán. Cefalea. Síndrome de hipotensión endocraneana. Localizatorio: Tejido conectivo, multisistémico. Etiológico: Ectasia dural. Otros: Dilatación aorta ascendente. Insuficiencia aórtica leve. Pequeña masa abdominal. Soplo aórtico leve.

12 SERVICIO DE SALUD METROPOLITANO CENTRALHOSPITAL CLINICO SAN BORJA ARRIARAN SERVICIO DE NEUROPSIQUIATRIA INFANTIL Reunión Clínica: Síndrome de Marfán asociado a síndrome de hipotensión endocraneana. Dra. Scarlet Witting Dra. Andrea Simian V. Neuróloga Infantil Residente Neurocirugía INCA Santiago, 4 de septiembre de 2015

13 Síndrome de Marfán.

14 Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178.Historia. En 1896, Antoine-Bernard Marfán describió un niño de 5 años con diversos desórdenes esqueléticos, enfocándose en la desproporción de sus huesos largos. Después, se identificaron otras manifestaciones que forman parte de lo que hoy se conoce como Síndrome de Marfán (MFS). En 1955, McKusic incluyó la enfermedad como patrón hereditario autosómico dominante, dentro de la categoría nosológica de desórdenes del tejido conectivo. Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178. Lebreiro A y cols. Síndrome de Marfan: manifestações clínicas, fisiopatologia e novas perspectivas da terapêutica farmacológica. Rev Port Cardiol 2010; 29 (06):

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16 Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178.Historia. En 1971, se descubrió que los beta bloqueadores reducían el riesgo de disección aórtica, principal causa de mortalidad en estos pacientes, por lo que se introdujeron como terapia profiláctica. En 1991, Dietz et al. encontraron una correlación entre el síndrome y mutaciones del gen FBN1, que codifica para la proteína fibrilina-1 de la matriz extracelular. Otro gen, que codifica para el receptor beta 2, TGFbR2, fue identificado en 2004 por Mizuguchi et al. Este gen origina los fenotipos clásicos relacionados a MFS, pero sin manifestación ocular significativa. Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178. Lebreiro A y cols. Síndrome de Marfan: manifestações clínicas, fisiopatologia e novas perspectivas da terapêutica farmacológica. Rev Port Cardiol 2010; 29 (06):

17 Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178.Historia. Recientemente, Neptune et al. demostraron que la señalización del TGFβ también juega un rol en MFS. El aumento en su señalización aumentaría la proteolisis de la MEC, al aumentar la síntesis de varias metaloproteinasas (MMP). El desbalance entre MMPs y sus inhibidores participa en la patogénesis y desarrollo de aneurismas aórticos abdominales y torácicos. Esto ofrece nuevas luces para guiar el tratamiento de las colagenopatías, especialmente con el uso de ARA2. Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178. Lebreiro A y cols. Síndrome de Marfan: manifestações clínicas, fisiopatologia e novas perspectivas da terapêutica farmacológica. Rev Port Cardiol 2010; 29 (06):

18 Demografía y Diagnóstico.Amplia distribución geográfica. Igual afección de hombres y mujeres. Muchas de las características se encuentran en individuos sanos en la población general. MFS compromete típicamente los sistemas cardiovascular, musculo-esquelético, y ocular, pudiendo comprometer además el sistema respiratorio, SNC, y la piel. Criterios diagnósticos de Ghent, revisados en 1996. Diagnóstico: al menos un criterio mayor en al menos dos sistemas, con compromiso de un tercer sistema. En caso de historia familiar, debe existir un criterio mayor en un sistema, más compromiso de otro sistema. Esto, sin embargo, no aplica a menores de 18 años, ya que, generalmente, el síndrome en niños se presenta incompleto. For MFS to be established, at least one major criterion in at least two systems must be present and a third system involved; in case of fami- ly/genetic history a major criterion must be present in one system and a second system must be involved. Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178. Lebreiro A y cols. Síndrome de Marfan: manifestações clínicas, fisiopatologia e novas perspectivas da terapêutica farmacológica. Rev Port Cardiol 2010; 29 (06):

19 Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178.

20 Manifestaciones Clínicas.Manifestaciones Cardíacas: Asociación a engrosamiento y/o prolapso de válvulas AV  falla mitral es la principal causa de muerte en niños. Disfunción valvular aórtica es más tardía, generalmente secundaria a dilatación de la raíz aórtica. Desarrollo de aneurismas aórticos. Rigidez arterial. Riesgo de rotura o disección aórtica es significativamente mayor cuando la raíz aórtica sobrepasa los 5 cm de diámetro, por lo que existe indicación de reemplazo valvular y aórtico. Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178. Lebreiro A y cols. Síndrome de Marfan: manifestações clínicas, fisiopatologia e novas perspectivas da terapêutica farmacológica. Rev Port Cardiol 2010; 29 (06):

21 Manifestaciones Clínicas.La disección aórtica es extremadamente rara en niños, independiente del tamaño de los vasos. El diámetro aórtico máximo e historia familiar de disección  factores de riesgo mayores para disección en adultos. Mujeres con Marfán tienen mayor riesgo de disección aórtica durante el embarazo, especialmente si el diámetro de la raíz es > 4cm al comienzo del embarazo, o si aumenta la dilatación durante el embarazo. Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178. Lebreiro A y cols. Síndrome de Marfan: manifestações clínicas, fisiopatologia e novas perspectivas da terapêutica farmacológica. Rev Port Cardiol 2010; 29 (06):

22 Manifestaciones Clínicas.Manifestaciones Oculares: Vicios de refracción, como miopía y astigmatismo, son los hallazgos oftalmológicos más comunes, pero sólo la ectopia del cristalino, presente en 60% de los pacientes, es criterio mayor. Mayor riesgo de cataratas precoces, glaucoma y desprendimiento de retina. Manifestaciones Musculoesqueléticas: Extremidades desproporcionadas para el largo del tronco, y los pacientes son generalmente altos. Sobrecrecimiento de costillas puede deformar el tórax, causando pectum carinatum o excavatum. Escoliosis es común y progresiva. Protrusión acetabular e hiperlaxitud ligamentaria también son características. Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178. Lebreiro A y cols. Síndrome de Marfan: manifestações clínicas, fisiopatologia e novas perspectivas da terapêutica farmacológica. Rev Port Cardiol 2010; 29 (06):

23 Manifestaciones Clínicas.Manifestaciones Cutáneas: Estrías en ausencia de rápido aumento de peso y hernias recurrentes son manifestaciones menores frecuentes. Ectasia Dural: Ectasia lumbosacra dural progresiva es un criterio mayor. Está presente en 92% de los pacientes. Generalmente asintomática, pero puede llevar a erosión ósea y atrapamiento nervioso, con paresias y parestesias de MMII. Manifestaciones Pulmonares: Neumotórax espontáneo, bulas apicales son criterios menores. Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178. Lebreiro A y cols. Síndrome de Marfan: manifestações clínicas, fisiopatologia e novas perspectivas da terapêutica farmacológica. Rev Port Cardiol 2010; 29 (06):

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25 Alteraciones Moleculares.En su locus genómico, FBN1 se divide en 65 exones y codifica para profibrilina-1, una glicoproteína rica en cisteína de más menos 350 kD, la cual se secreta y procesa para producir fibrilina-1. -1. Fibrillin displays a modular structure consisting of repeated motifs. The most common motif is the epidermal growth factor precursor-like motif, which occurs 47 times in fibrillin-1. EGF motifs contain six conserved cysteine residues associated by three disulfide bonds. Forty-three EGF modules also contain a calcium-binding sequence (cbEGF). Stretches of cbEGF motifs are interrupted by other modules including seven 8-cysteine modules with homology to latent transforming growth factor-beta binding protein-1 Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178. Lebreiro A y cols. Síndrome de Marfan: manifestações clínicas, fisiopatologia e novas perspectivas da terapêutica farmacológica. Rev Port Cardiol 2010; 29 (06):

26 Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178.Patogénesis. La fibrilina-1 es uno de los componentes principales de un tipo de microfibrillas extracelulares de nm, que se asocian a elastina dentro de las fibras elásticas, y en ovillos sin elastina sin en tejidos tales como la zónula ciliar. Se cree que las microfibrillas son necesarias tanto para la formación de tejidos elásticos y las propiedades elásticas de los tejidos mismos. El FBN-1 mutado altera la estructura de la fibrilina-1, o disminuye su cantidad, comprometiendo las propiedades tensiles de las microfibrillas. Además, existiría interferencia del producto genómico con la función normal de la fibrilina-1 producido por el alelo no mutado (efecto negativo dominante). Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178. Lebreiro A y cols. Síndrome de Marfan: manifestações clínicas, fisiopatologia e novas perspectivas da terapêutica farmacológica. Rev Port Cardiol 2010; 29 (06):

27 La fibrilina-1 contiene 7 módulos estructurales de unión a proteína de unión TGFβ 1.El aumento de niveles e TGFβ causan aumento de los septos alveolares y mixomatosis de la válvula mitral, y contribuye a la dilatación aórtica en modelos animales. Este efecto es prevenible e incluso reversible con antagonistas de TGFβ, tales como Losartán.

28 Diagnóstico Diferencial.Mutaciones de receptores de TGFβ causan aumento de niveles del ligando TGFβ, que sería responsable de algunos rasgos marfanoides. Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178.

29 Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178.Tratamiento. Evaluaciones por especialistas: genetista, oftalmólogo, ortopedista, y cardiólogo. Oftalmología Desprendimiento retina Cataratas Miopía Ortopedia Escoliosis Cardiólogo Dilatación aórtica Rotura aórtica Insuficiencia mitral Genética Consejo genético Riesgos embarazo Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178. Lebreiro A y cols. Síndrome de Marfan: manifestações clínicas, fisiopatologia e novas perspectivas da terapêutica farmacológica. Rev Port Cardiol 2010; 29 (06):

30 Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178.Tratamiento. MÉDICO: Bloqueadores de receptores beta adrenérgicos  retrasan o previenen aneurismas aórticos y disección, por acción inótropa y cronótropa negativa. Bloqueadores de canales de calcio: alternativa en intolerancia a beta bloqueo. Ajuste de dosis para mantener FC reposo de lat/min y PA<120/80 mmHg. Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178. Lebreiro A y cols. Síndrome de Marfan: manifestações clínicas, fisiopatologia e novas perspectivas da terapêutica farmacológica. Rev Port Cardiol 2010; 29 (06):

31 Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178.Tratamiento. QUIRÚRGICO: Cuando el diámetro aórtico alcanza 5 cm  cirugía electiva. Varios factores indican necesidad temprana de cirugía (diámetro <5cm): Historia familiar de disección. Velocidad de dilatación aórtica >2 mm/año. Regurgitación aórtica severa con dilatación ventricular izquierda. Posibilidad de cirugía preservando la válvula aórtica. Injerto aórtico requiere anticoagulación de por vida. Frydman M. The Marfan Syndrome. MAJ 2008;10:175–178. Lebreiro A y cols. Síndrome de Marfan: manifestações clínicas, fisiopatologia e novas perspectivas da terapêutica farmacológica. Rev Port Cardiol 2010; 29 (06):