1 Servicio Enfermedades InfecciosasNeutropenia Febril en Urgencias Antonio Plata Servicio Enfermedades Infecciosas

2 Neutropenia febril: DefiniciónRecuento absoluto de neutrófilos < 500/mm3 ó Recuento de neutrófilos < 1000/mm3 si se prevé un descenso a < 500 en las siguientes 48 horas FEBRIL Una determinación >38,3ºC o ≥2 determinaciones 38ºC en últimas 12 h. sin otra causa que la justifique (transfusiones…) Neutropenia severa menos de 500 N. Neutropenia profunda menos de 100 Neutr.

3 Consideraciones GeneralesLa neutropenia febril es una urgencia médica que requiere siempre evaluación inmediata Al menos la mitad de los pacientes neutropénicos que presentan fiebre tienen una infección oculta o evidente La progresión de la infección en estos pacientes puede ser muy rápida, por lo que deben recibir tratamiento antimicrobiano empírico precoz, incluso en ausencia de datos de infección El mejor tratamiento es el específico de la etiología de la fiebre (infecciosa u otra), por lo que se debe perseguir el diagnóstico y administrar el tratamiento causal

4 E. Punset. Ca de pulmon L. Armstrong. Ca germinal K. Minogue. Ca mama70 años (2007) EPOC Fiebre de hasta 39ºC de 48 horas de evolucion sin foco aparente, no otros sintomas 400 Neutrofilos absolutos dia +12 posQT Constantes estables L. Armstrong. Ca germinal 27 años (1998) Fiebre de horas de evolucion, no foco aparente en la historia clínica ni en la exploracion 200 Neutrofilos absolutos dia +10 postQT Bioquimica Creat 1.9 mg/dl Hipotenso (85/55) Fc 120 lat/mto K. Minogue. Ca mama 37 años (2005) Fiebre de 14 horas de evolucion, con vómitos, diarrea profusa 100 Neutrofilos absolutos dia +11 postQT Constantes estables

5 Factores de Riesgo de InfecciónProlongada (>7 días) leucemia aguda, trasplante progenitores Determinantes del riesgo y la gravedad de la infección DURACION No prolongada (<7 días) tumores sólidos, linfoma INTENSIDAD MÁXIMO RIESGO Neutropenia profunda (<100/mm3) y prolongada Factores genéticos. Deficiencia de Mannosebinding leptin podría tener influencia en la duración de la fiebre en los pacientes neutropénicos Disrupción de barreras: mucositis por quimio o radioterapia, catéteres, sondas... Hiperglucemia Esteroides, otros inmunosupresores Esplenectomía real o funcional, hipogammaglobulinemia... Factores genéticos Factores de riesgo de infección adicionales

6 Etiología de la fiebre 60-70 80-90 Actualidad Espectro de la etiología10-50% de los pacientes van a tener uno o más episodios de fiebre asociada a quimioterapia La mayor parte de ellos (70%) no tendrán infección documentada Sólo en el 30% se identificará la fuente de infección, generalmente a través de los hemocultivos. Espectro de la etiología 60-70 Quimioterapias muy toxicas 80-90 predominio de Gram positivos por incremento en el uso de cateteres que hicieron que los gemenes de la piel aumentaran en etiologia, Qt más intensas que producían más mucositis y el uso de antiH2 que facilitan la colonizacion gástrica y espfágica por estreptococo Actualidad: Predominio de gérmenes G+ (staphilococos) aunque tambien presencia de G- especialmente Klebsiella y coli. Además cada vez más frecuentes los gérmenes multirresistentes (e coli y klebsiella blee). Debemos conocer la ecología de nuestro medio 60-70 80-90 Actualidad Predominio Gram + Presencia G- Aparición cada vez más frecuente de G- resistentes Predominio de Gram positivos Predominio de Gram negativos

7 Evaluación diagnóstica inicialANAMNESIS Y EXPLORACIÓN FÍSICA DETALLADA Estadio de la enfermedad, tratamientos QT recibidos, profilaxis utilizadas, tratamientos antibióticos previos e infecciones (cultivos) previas. DIAS DESDE FIN DE QT Valoración de la gravedad:constantes (PA, FC, FR, Sat02) Exploración detallada: cavidad oral, senos, piel, catéter... PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Tanto la expresión clínica como la exploración pueden presentar cambios mínimos que pueden ser relevantes dado la menor erxpresión de las enfermedades en estos pacientes Revisión sistemática de la literatura (30 artículos) La PCT es capaz de diferenciar procesos infecciosos de NO infecciosos Con vistas al pronóstico similar a PCR o IL-6 Hemograma, GUCI y bioquímica hepática ¿PCR?¿PCT? Radiografía de tórax Ecografia abdominal, TAC torax/abdomen si focalidad Hemocultivo previo a ATB y catéter central si es portador Cultivo ante sospecha de focalidad

8 TIEMPO!!! National Confidential Enquiry into Patient Outcome and Death. (2008) For Better, for Worse? NCEPOD, London. Mayor mortalidad en aquellas neutropenias febriles que se iniciaba el tratamiento antibiotico más tarde National Cancer Chemotherapy Advisory Group. (2009) Chemotherapy Services in England: Ensuring Quality and Safety. NCAG, London. 1 HORA (“door-to-needle time”) 80 pacientes 94% menos de 1 hora (95% antibiotico antes del resultado del hemograma) 95 Hospitales Reino Unido 626 pacientes 26% menos de 1 hora Prevention and management of neutropenic sepsis in cancer patients: Full needs assessment report (Sept 2012) Clarke RT. British Journal of Haematology , 773–779

9 J. Klastersky. J Clin Oncol 2000; 18:3038Característica Puntos Severidad de la enfermedad Ausencia de síntomas o leves Síntomas moderados 5 3 Ausencia de hipotensión EPOC 4 Tumor sólido o ausencia de infección micótica previa en hematológico Paciente ambulatorio Ausencia de deshidratación Edad menor de 60 años 2 Estratificación del riesgo Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) ALTO RIESGO Neutropenia severa (<100) que se prevé dure más de 7 días Presencia de alguno de los siguientes problemas médicos Inestabilidad hemodinámica Mucositis gastrointestinal que impide la deglución o produce diarrea severa Síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, nausea o vómitos o diarrea) Alteración del estado de conciencia Infeccion del catéter, especialmente del trayecto Nuevo infiltrado pulmonar, hipoxemia o enfermedad pulmonar subyacente previa Score ≥21 predice un riesgo <5% para complicaciones severas y una muy baja mortalidad (<1%) Sistema de puntuación para riesgo de complicaciones en pacientes neutropénicos febriles, basado en el modelo predictivo Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) hecho sobre 441 pacientes. Tiene como problema que no tiene en cuenta la duración de la neutropenia cosa que si se tiene en cuenta en el segundo panel (IDSA) donde Alto riesgo precisa ingreso y tto IV empirico J. Klastersky. J Clin Oncol 2000; 18:3038 Insuficiencia hepática (Transaminasas x5) o insuficiencia renal (ClCr<30 ml/mto)

10 Vázquez L. Enf Inf Microbiol Clin 2005 Dec; 23 Suppl 5:19Árbol de decisión NEUTROPENIA + FIEBRE 1. Factores de riesgo 2. Episodio infeccioso - Foco de infección - Datos gravedad Valoración URGENTE No factores riesgo Fiebre sin foco Estabilidad clínica - No hospitalizado - Puede realizar AVD Factores de RIESGO Foco infeccioso Signos de gravedad Ya hospitalizado Riesgo de complicaciones >30% vs. <5% ALTO RIESGO BAJO RIESGO La progresión de la infección en un neutropénico puede ser muy rápida, por eso hay que iniciar rápidamente tratamiento ATB en todo neutropénico con fiebre Enfermos de bajo riesgo: 40% de las neutropenias febriles - Nivel cultural aceptable - Soporte familiar, tlf. - Tolerancia vía oral Antibióticos IV Hospitalización No - Revisión en 24 horas - Reevaluación a los 3-5 días - Hemocultivos Antibióticos VO Manejo ambulatorio (AII) Vázquez L. Enf Inf Microbiol Clin 2005 Dec; 23 Suppl 5:19

11 Neutropenia Febril BAJO RIESGOElección del tratamiento Neutropenia Febril BAJO RIESGO Bajo riesgo de desarrollar complicaciones Pueden realizar tratamiento antimicrobiano oral (AI) Posibilidad de seguimiento estrecho (Consulta, Teléfono) No se han encontrado diferencias entre regímenes con quinolonas solas o en combinación, pero en la actualidad, dada la elevada incidencia de infecciones por gram (+), el tratamiento de elección es quinolona + amoxicilina/clavulánico. Otras opciones en lugar de amoxicilina/clavulánico: clindamicina, linezolid. En lugar de la quinolona otra opción válida es una cefalosporina oral de 3ª generación (ceftibuteno). Estudio del Moxifloxacino: 54 pacientes, no casos controles. Aplican escala MASCC Finalizar ATB tras 5-7 días de quedar afebril. Tto de elección: ciprofloxacino + amoxicilina-a. clavulánico (AI) Otras posibilidades: Ciprofloxacino + Clindamicina (BIII) Moxifloxacino G. Chamilos. Cancer 2005;103:2629–35

12 Neutropenia Febril ALTO RIESGO ELECCIÓN DEL TRATAMIENTOAntibioterapia empírica con cefepime, Imip/meropenem o PPZ/TZB (AI) Neutropenia Febril ALTO RIESGO Añadir otros antimicrobianos (AG, FQ o Vancomicina) si existen complicaciones (hipotensión, neumonía) o sospecha de resistencia Vancomicina (u otros frente a G+) sólo en: sospecha de infeccion catéter, piel y partes blandas, neumonia, inestabilidad hemodinámica….) Modificaciones en el tratamiento empírico inicial: En paciente con sospecha de gérmenes resistentes especialmente inestables o con cultivos positivos a dichos gérmenes CEFEPIME ± AMINOGLUCOSIDO → VANCOMICINA → ANTIFUNGICO La focalidad de la fiebre Si hay signos de gravedad La epidemiología local ELECCIÓN DEL TRATAMIENTO Las tasas de resistencia locales La existencia de brotes actuales/recientes Duración de la neutropenia profunda Infecciones previas del paciente La función renal/hepática, interacciones, ef. adversos...

13 Neutropenia Febril ALTO RIESGO Gérmenes resistentes: 1Elección del tratamiento Neutropenia Febril ALTO RIESGO Casos con diagnóstico de Neutropenia Febril ingresados en planta (2009, 2010 y 2011) Grampositivos Gramnegativos Anaerobios Total de ingresos: 2022 Neutropenia febril: 80 4% Mortalidad: 6 casos (6.2%) Staphylococcus sp. S. coagulasa (-) S. aureus Streptococcus sp. S. pneumoniae S. pyogenes Enterococcus faecalis E. coli Klebsiella sp. Pseudomonas aeruginosa Bacteroides sp. Clostridium sp. Fusobacterium sp. Propionebacterium sp Gérmenes resistentes: 1 6.6% de los hemocultivos + 1.4% de todos los hemocultivos Hemocultivos: 73 Hemocultivos +:12 16.6% Gram negativos (10) E. coli: 5 casos P. aeruginosa: 3 casos K. pneumoniae: 2 casos Gram positivos (4) Neumococo S. Bovis S. Mitis E. faecium Anaerobios (1) E. cloacae CARLOS HAYA Streptococcus viridans Enterococcus faecium Corynebacterium sp. Leuconostoc sp. Lactobacillus sp. Bacillus sp. Hongos Sobreinfecciones Enterobacterias BLEE Enterobacter sp. Stenotrophomonas maltophila Virus VHS

14 Elección del tratamientoNeutropenia Febril ALTO RIESGO MONOTERAPIA Betalactámicos con actividad frente a P. aeruginosa Cefalosporinas de 3ª o 4ª generación (ceftazidima, cefepima) Piperacilina/tazobactam Imipenem/Meropenem No diferencias significativas (respuesta y mortalidad) entre ambas en ensayos clínicos (AI) TERAPIA COMBINADA Con aminoglucósido: Betalactámico antipseudomonas + aminoglucósido Con actividad G+: vancomicina/linezolid/daptomicina Se ha retirado ya la Teicoplanina. Cubrir G+ resistentes y G- resistentes teniendo en cuenta infecciones previas y situación de resistencias hospitalarias/comiunidad No diferencias en respuesta global, ni en supervivencia global ni en mortalidad relacionada con infeccion No se han encontrado diferencias significativas entre los resultados de la monoterapia y de los regímenes de combinación en diversos EC comparativos y aleatorizados. De entrada, es prudente administrar terapia combinada a los pacientes con infecciones complejas y un foco infeccioso y monoterapia a los pacientes con FOD o infecciones no complicadas. TERAPIA COMBINADA Infecciones complejas y un foco infeccioso MONOTERAPIA Fiebre sin foco o infecciones no complicadas

15 Elección del tratamientoSuspender posteriormente: -Si no crecen gram (+) en hemocultivos a las horas o -Si no existe foco infeccioso típico (mucositis, piel, catéter) Elección del tratamiento TRATAMIENTO COMBINADO: Gram positivos VANCOMICINA LINEZOLID DAPTOMICINA Aumento de las infecciones por Gram+ frente a gram- en los 90, actualmente siguen elevadas Shock séptico por S. viridans resistente a penicilina y S. Aureus MR ¿Porqué? Estudio randomizados y varios metaanálisis tratamiento combinado con glucopéptido vs. monoterapia Inicial como si la fiebre persiste a las 72 h No diferencias en mortalidad, gravedad ni bacteriemia de brecha No diferencias en tiempo de defervescencia Más efectos adversos (nefrotoxicidad ) En España aproximadamente el 20% de los estreptococos viridans son resistentes a penicilinas pero a otros betalactámicos como imipenem no tanto (sólo un 5%). Cefepime practicamente se comporta como la penicilina, no es capaz de salvar esta resistencia que el imipenem muchas veces si lo hace VANCOMICINA: Problemas con la CMI, nefrotóxica, bactericida pero lenta acción LINEZOLID: Bacteriostático, usar si foco cutáneo o pulmonar Daptomicina: 85% de eficacia en neutropenia febril, datos obtenidos de series de casos y de registro (EUCORE) de unos 200 pacientes pero no exinten estudios aleatorizados.- No se recomienda EN GENERAL añadir glucopéptidos ni al régimen inicial ni si la fiebre persiste horas INDICACIONES (evidencia CIII) Inestabilidad hemodinámica. Sospecha clínica de infección relacionada con el catéter. Colonización conocida por SARM. Crecimiento en hemocultivos G(+) en espera de antibiograma QT intensiva con altas dosis de citarabina Instituciones con alta frecuencia de resistencia a betalactámicos

16 Elección del tratamientoTRATAMIENTO COMBINADO: Aminoglucosidos Permite reducir el espectro del betalactámico Preservar tasas bajas de resistencia de P. aeruginosa Amplía el espectro frente a bacterias resistentes Actividad frente a enterobacterias productoras de BLEE Actividad frente a Enterobacter sp. Sinergia frente a P. aeruginosa Recomendado tratamiento combinado en infecciones graves Actividad rápidamente bactericida (neutropenia) Podría prevenir desarrollo de resistencias durante el tratamiento RECOMENDADO Pacientes con shock séptico (CIII) Sospecha de gramnegativo resistente (CIII) En una sola dosis (AI) VENTAJAS DEL TRATAMIENTO COMBINADO CON AMINOGLUCOSIDOS NO RECOMENDADO Añadir AG a un régimen previo si fiebre persistente o bacteriemia (CIII) Neumonías (CIII) Aumenta el riesgo de nefrotoxicidad (AI) (suspender en h) Adaptación a focalidad (Pulmon, Hueso, SNC, abscesos) Alternativa: quinolonas INCONVENIENTES

17 Elección del tratamiento(No focalidad) Novahis clínico NEUTROPENIA FEBRIL CRITERIOS INGRESO Cefepime 2 gr/ 8 horas Meropenem 2g/8h / Cefepime 2 gr/8h + Vancomicina (1g/12 h)/ Daptomicina (10 mg/kg/24 h) Imipenem o meropenem en nuestro medio donde hay poca resistencia en neutropenia febril? Sí pautarlo si existe colonización o infección previa. SEPSIS GRAVE O SHOCK SÉPTICO SIN FOCALIDAD +/- Amikacina (20 mg/kg/24 h)

18 Elección del tratamiento(Con focalidad) Novahis clínico Síndrome Tratamiento inicial Comentarios Catéter Neumonía Infiltrado focal Infiltrado bilateral Focalidad abdominal Focalidad perianal Cefepima+ Vancomicina/Daptomicina Considerar retirada de catéter Cefepima+ Levofloxacino Cefepima+ Levofloxacino Añadir cotrimoxazol si no profilaxis Piperacilina-tazobactam Considerar tratamiento antifúngico Piperacilina-tazobactam Considerar tratamiento quirúrgico

19 RIESGO ENF. FUNGICA INVASORAAntifungicos Sólo en pacientes de alto riesgo tras 4-7 días sin respuesta (fiebre) a un tratamiento empirico correcto RIESGO ENF. FUNGICA INVASORA Neutropenia prolongada TPH alogénico no emparentado, con incompatibilidad HLA o con deplección de linfocitos T TRATAMIENTO EMPIRICO (imágenes no compatibles, galactomanano neg) Candina o Anfot B o Voriconazol (no pfx) EICH Neutropénicos en tto con corticoides (> 1 mg/Kg/día). TRATAMIENTO ANTICIPADO (TAC senos o torax, galactomanano +…) Tto con análogos de las purinas Voriconazol (si profilaxis previa con azoles: Candinas o Anfot B) Alteración concomitante de la inmunidad celular (CD4 < 200/µl).

20 Éste tiene una neutropenia febrilVarios MEDIDAS A TOMAR Días de neutropenia Duración de la fiebre Estancia hospitalaria REDUCE El lavado de manos es el medio más eficaz para prevenir la trasmisión de infecciones en el hospital Las precauciones estándar de barrera y de aislamiento serán iguales a las de todos los pacientes No mejora Supervivencia Alto precio Efectos secundarios INCONVENIENTES Los trasplantados de médula alogénicos deben estar en una habitación individual con filtro HEPA (A-III) No recomendado en neutropenia febril, sí se recomienda en profilaxis en pacientes con riesgo de neutropenia al administrar quimioterapia Aprox. 90 Euros/dia la de 30 millones, la de 48 millones 150 Euros/dia Efectos secundarios: Fiebre (cuadro pseudogripal), dolor óseo, elevacion transaminasas, hiperuricemia, hipotemsión, elevación LDH y Fosfatasa alcalina. Aunque no se recomiendan las flores el articulo referido es para trasplante hematopoyetico. Las plantas y las flores no deben estar en las habitaciones de los neutropenicos (aspergillus y fusarium)(B III) NO RECOMENDADO IDSA

21 L. Armstrong. Ca germinal MASCC 16 (<21)E. Punset. Ca de pulmon 70 años (2007) HTA Fiebre de hasta 39ºC de 48 horas de evolucion sin foco aparente, no otros sintomas 400 Neutrofilos absolutos dia +12 posQT Constantes estables MASCC 22 (>21) No factores de riesgo Amoxic/clav + Ciprof L. Armstrong. Ca germinal 27 años (1998) Fiebre de horas de evolucion, no foco aparente en la historia clínica ni en la exploracion 200 Neutrofilos absolutos dia +10 postQT Bioquimica Creat 1.9 mg/dl Hipotenso (85/55) Fc 120 lat/mto MASCC 16 (<21) Factores de riesgo Meropenem/cefepime + Daptomicina/vancomicina +/- Aminoglucosido K. Minogue. Ca mama 37 años (2005) Fiebre de 14 horas de evolucion, con vómitos, diarrea profusa y mucositis oral importante 100 Neutrofilos absolutos dia +11 postQT Constantes estables MASCC 24 (>21) Factores de riesgo Cefepime

22 Conclusiones La neutropenia febril es una URGENCIA MÉDICA donde síntomas y signos pueden estar atenuados. Debemos empezar antibioterapia empírica lo antes posible pero antes ¡¡¡HEMOCULTIVOS!!! Debemos valorar el riesgo del enfermo (MASCC o IDSA) para decidir si ingreso o domicilio NO ADICIONAR tratamientos si persiste febril. Debemos diseñar el tratamiento desde el principio según según las características y gravedad del paciente, existencia de foco y características de la ecología local y del paciente Inicialmente iniciaremos con: Sin foco: Cefepime Sepsis grave o Shock Séptico sin foco: Cefepime + Vancomicina/Daptomic. Alérgicos a Penicilina: Aztreonam + Ciprofloxacino o Tigeciclina + Aminogluc. Si factores para gérmenes BLEE: Meropenem por Cefepime. Si posible infección catéter o colonización por SAMR: añadir Vancomicina/Daptomicina No precisan aislamiento ni métodos de barrera especiales

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24 Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013 May;32(5):679-89. doi: 10Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013 May;32(5): doi: /s Epub 2012 Dec 28. Immediate versus deferred empirical antifungal (IDEA) therapy in high-risk patients with febrile neutropenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Maschmeyer G1, Heinz WJ, Hertenstein B, Horst HA, Requadt C, Wagner T, Cornely OA, Löffler J, Ruhnke M; IDEA study investigators. Collaborators (25) Author information Abstract Empirical antifungal therapy is widely used in high-risk neutropenic hematology patients with fever persisting for more than 4 days. This clinical trial assessed whether immediate empirical therapy with voriconazole could lower the rates of invasive fungal infections (IFIs) compared with this approach. In a double-blind, placebo-controlled, multicenter study, patients with acute leukemia undergoing chemotherapy or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) recipients were randomized to broad-spectrum antibacterial therapy plus voriconazole (immediate) or placebo (deferred) after the onset of neutropenic fever. If fever persisted for 96 h, patients were switched to open-label intravenous voriconazole; oral treatment was permitted after 96 h. The primary endpoint was the rate of proven/probable IFIs between Days 2 and 28 after fever onset in the modified intent-to-treat (mITT) complete-case population. One hundred and forty-seven patients were randomized to immediate (n = 81) or deferred (n = 66) voriconazole. In the mITT population, six patients in the immediate group and nine in the deferred group developed proven/probable IFI between Days 2 and 28 (p = 0.258). The safety profiles were similar in both groups. While immediate empirical therapy with voriconazole appears to be safe in febrileneutropenic high-risk patients, it was not associated with a significant reduction in IFIs compared with therapy deferred for 96 h after fever onset.