1 Recomendaciones para la detección de las alteraciones en la función renal en el paciente VIH+Sílvia Gràcia - Charo Montañés Servei de Laboratoris. Fundació Puigvert. Barcelona Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (SEQC)

2 Objetivos Detección precoz de la enfermedad renal. Valorar la progresión. Ajuste de dosis de fármacos nefrotóxicos o de eliminación renal.

3 La evaluación renal de los pacientes con infección por VIH debe incluir:Medida de la concentración sérica de creatinina y estimación del filtrado glomerular. Medida de la presencia de proteína y albúmina en la orina. Estudio del sedimento de orina. Estudio de la función tubular.

4 1 La medida de la concentración sérica de creatinina y la estimación del filtrado glomerular mediante la ecuación CKD-EPI. Calidad de la evidencia: alta Grado de recomendación: fuerte 4

5 Diagnóstico de enfermedad renal crónica (ERC)Presencia de alteraciones en la función o de lesión renal de más de 3 meses de duración, con implicaciones para la salud Criterios de ERC Descenso del FG < 60 ml/min/1.73m2 Marcadores de lesión renal Proteinuria, albuminuria Alteración del sedimento urinario Alteración en electrolitos o alteración en la función tubular Anomalías detectadas por técnicas de imagen Anomalías en la biopsia renal Historia de trasplante renal

6 Clasificación ERC Categoría de FG FG (ml/min/1.73m2) Descripción G1> 90 Normal o elevado G2 Descenso leve G3a Descenso leve – moderado G3b Descenso moderado – intenso G4 Descenso intenso G5 < 15 Fallo renal Categoría de albuminuria AER ACR mg/24horas (mg/mmol) (mg/g) Descripción A1 < 30 < 3 Normal o incremento leve A2 30 – 300 3 – 30 30 – 300 Incremento moderado A3 > 300 > 30 Incremento intenso

7 Síntesis y eliminación de creatininaSexo Hepatopatías Dieta Suplementos Edad Raza Alteraciones masa muscular

8 Eliminación de creatininaIECA – ARA II Fibratos Rilpivirina Dolutegravir Cobicistat Trimetropim

9 Cistatina C Su concentración sérica no tan influenciada por edad, sexo, masa muscular o estado de salud como la de creatinina. No debe utilizarse en pacientes con: elevado recambio celular enfermedad tiroidea no controlada tratamiento con corticosteroides a dosis moderadas o elevadas. ¿Inflamación? ¿Consumo de tabaco? ¿Carga viral? ¿Tejido adiposo? Creatinina= concentración sérica de creatinina Cistatina= concentración sérica de cistatina C

10 Cistatina C Mejor correlación que creatinina con el valor de FGm (aunque las diferencias disminuyen cuando creatinina se incorpora en ecuaciones de estimación). Mejor capacidad que creatinina para predecir “outcomes” adversos: Creatinina. Relación “J”. Poca capacidad para predecir “outcomes” adversos en pacientes con FG > 60 mL/min/1.73m2  Cistatina C. Relación “lineal”. Capaz de predecir “outcomes” adversos en pacientes con FG entre 60 y 90 mL/min/1.73m2 Creatinina= concentración sérica de creatinina Cistatina= concentración sérica de cistatina C

11 Ecuaciones de estimación del FGC & G MDRD CKD-EPI-crea Año 1976 1999 2009 Gold Standard Aclaramiento creatinina Aclaramiento renal de iotalamato Creatinina estandarizada NO Si* Si FGm (mL/min/1.73m2) 73 40 67 n 249 1628 8254 Edad 57 51 47 % ♀ 43 Raza Blanca Blanca - Negra % ERC ? 100 DM 6 29 TR 4

12 Ecuaciones de estimación del FGCKD-EPI cis CKD-EPI crea+ cis Año 2012 Gold Standard Aclaramiento renal de iotalamato Creatinina estandarizada SI Cistatina estandarizada SI* FGm (mL/min/1.73m2) 68 n 5352 Edad (x) 47 % ♀ 42 Raza Blanca - Negra % ERC 51 DM 32 TR

13 CKD-EPI - MDRD Todos < 60 mL/min/1.73 m2 > 60 Bias Mediana de las diferencias entre FGm-FGe (mL/min/1.73m2) 2.5 2.1 3.5 5.5 3.4 10.6 Precisión Amplitud intercuartílica 16.6 11.3 24.2 18.3 12.9 25.7 Exactitud 1-P30 % valores FGe que se encuentran fuera intervalo ± 30 % del FGm 16 20 12 19 23 15 FGm= Filtrado glomerular medido FGe= Filtrado glomerular estimado 13

14 Ecuaciones de estimación en individuos VIH+USA EUROPA Año 2012 2013 Gold Standard Aclaramiento plasmático de iohexol* Creatinina estandarizada SI Cistatina estandarizada FGm, x + sd (mL/min/1.73m2) n 200 203 Edad, x + sd 48 + 8 % ♀ 27 18 % Raza negra 52 7 BMI, x + sd 27 + 6 24 + 4 % FG > 60 14 9 %Carga viral indetectable 61 83 % VHB o VHC 37 USA J Acquir Immune Defic Syndr 2012; 61 (3): Europa AIDS 2013;27(10):

15 Ecuaciones de estimación del FG en población no VIH y VIHTodos los valores BIAS (FGm-FGe) (mL/min/1.73m2) PRECISIÓN (IQR - SD) EXACTITUD (1-P30) (%) No VIH VIH-USA VIH-Euro VIH -Euro MDRD 6(a) 11 -1 18 22 25 19 20 CKD-EPIcrea 4(b) 5 3 15 23 13 CKD-EPIcis 3(b) 4 1 16 26 14 CKD-EPIcrea+cis 6 8 10 No VIH: a) Ann Intern Med 2009;150: b) N Engl J Med 2012; 367 (1):20-28 VIH-USA J Acquir Immune Defic Syndr 2012; 61 (3): VIH-Europa AIDS 2013;27(10):

16 Ecuaciones de estimación del FG en población VIH +. BIAS< 60 > 90 mL/min/1.73 m2 mL/min/1.73 m2 Europa USA Europa USA Europa USA USA J Acquir Immune Defic Syndr 2012; 61 (3): Europa AIDS 2013;27(10):

17 % de valores FGe fuera del intervalo definido por +30 % valor medidoEcuaciones de estimación del FG en población VIH +. Exactitud (1-P30) < 60 > 90 mL/min/1.73 m2 % de valores FGe fuera del intervalo definido por +30 % valor medido Europa USA Europa USA Europa USA USA J Acquir Immune Defic Syndr 2012; 61 (3): Europa AIDS 2013;27(10):

18 Criterios de progresiónVariabilidad Analítica Biológica ¿Cuando las diferencias entre 2 o más valores está indicando progresión?

19 Criterios de progresión: KDIGO 2012Descenso del FG superior a un 25 % respecto al valor basal que se acompaña en un cambio en el estadio de clasificación de la ERC. Descenso mantenido en el FG > 5 ml/min/1.73m2/año.

20 Ajuste de dosis de fármacos en paciente VIH+Todas las ecuaciones infraestiman el verdadero valor del FG Concordancia entre el FGm y FGe respecto a las categorías de la FDA: CKD-EPI > C&G > MDRD CKD-EPI es la que presenta mayor concordancia con C&G. Estudio de simulación = > En todos los casos mejor CKD-EPI Evaluar la concordancia entre la dosis recomendada de 3 combinaciones de fármacos y: FGm y FGe (CG, MDRD, CKD-EPI) C&G y FGe (MDRD, CKD-EPI) Errores de dosificación cometidos cuando se utiliza FGe (CG, MDRD, CKD-EPI)respecto a si se hubiese utilizado FGm Utilizar valores de FGe expresados en ml/min

21 En los pacientes con infección por VIHEvaluar la función renal mediante la medida de la concentración sérica de creatinina y la estimación del FG mediante CKD-EPI. Tener en cuenta los diferentes factores, no relacionados con alteraciones del FG, que afectan a la medida de creatinina y por consiguiente al FGe. El FGe es una estimación y ello debe tenerse en cuenta en su interpretación. CKD-EPI (sin estandarizar a superficie corporal) puede ser utilizada para el ajuste de dosis de fármacos.

22 La medida del cociente proteína/creatinina y/o albúmina/creatinina en la primera orina de la mañana2 Recomendación basada en el consenso 22

23 Proteinuria y ERC Lesión renal: Diagnóstico, clasificación en estadios y monitorización ERC Factor pronóstico: Progresión ERC, ECV, muerte Decisiones clínicas: Referencia a Nefrología, indicación de biopsia, inicio de tratamientos Objetivo terapéutico

24 Valoración de la proteinuriaPACIENTES Postura, ejercicio, fiebre, grado hidratación, menstruación, ITU, etc. ESPÉCIMEN TIPO DE MUESTRA MAGNITUD BIOLÓGICA (proteína, albúmina) VARIABILIDAD BIOLÓGICA EXPRESIÓN DE RESULTADOS INTERVALOS DE REFERENCIA UNIDADES PROCEDIMIENTO DE MEDIDA

25 Cribado de proteinuria¿Quién? Enfermedades sistémicas Antecedentes familiares de ERC Exposición fármacos nefrotóxicos Etnias elevada prevalencia de ERC Obesidad, dislipemia, sd. metabólico, tabaquismo,….. Diabetes mellitus Hipertensión arterial ECV Edad avanzada POBLACIÓN DE ALTO RIESGO

26 Espécimen Muestra de orina aleatoria Primera orina de la mañanaExpresada como concentración Referida a la concentración de creatinina

27 DOCUMENTO DE CONSENSO PARA LA DETECCIÓN Y MANEJO DE LA GUIAS KDIGO, 2012 Examen inicial de proteinuria en adultos (en orden descendente de recomendación y en todos los casos en primera orina de la mañana) (2B): Cociente albúmina/creatinina (CAC) Cociente proteínas/creatinina (CPC) Proteínas urinarias por tira reactiva con lectura automatizada Proteínas urinarias por tira reactiva con lectura manual Kidney Int Suppl 2013;3:1-150 DOCUMENTO DE CONSENSO PARA LA DETECCIÓN Y MANEJO DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA, 2014 Cociente albúmina/creatinina (CAC) en primera orina de la mañana Cociente proteínas/creatinina (CPC) Si CAC > mg/g) Sospecha de patología intersticial y de nefrotoxicidad por antirretrovirales Nefrologia 2014;34(2):243-62

28 Albuminuria Marcador precoz de ERCProteína mayoritaria en DM, HTA, glomerulopatías Mayor sensibilidad, precisión y especificidad Medida en fase de estandarización (NKDEP, IFCC) MATERIAL DE REFERENCIA ALBÚMINA EN ORINA NIST: SRM 2925 Material de referencia certificado primario para usar con procedimientos de medida de referencia. SJCC: cRM-UA Material de referencia secundario MATERIAL DE REFERENCIA CREATININA EN ORINA NIST: SRM 3667 MÉTODO DE REFERENCIA ALBÚMINA EN ORINA MAYO CLINIC (Lieske J): LC/MS NIST (Phinney K): LC/MS

29 Expresión de resultadosCategorías de proteinuria (NG) Medida (A1) Normal a incremento leve (A2) Incremento moderado (A3) Incremento grave EAU (mg/24 h) <30 30-300 >300 EPU (mg/24 h) <150 >500 CAC (mg/mmol) (mg/g) <3 3-30 >30 CPC <15 15-50 >50 Proteinuria tira reactiva Negativa a indicios Indicios a 1+ ≥1+

30 HEMATURIA, LEUCOCITURIA, GLUCOSURIATira reactiva Superficie de celulosa: Azul de tetrabromofenol, pH 3 Cambio de color: escala “+” Sensibilidad analítica: mg/L No detección proteínas carga + Falsos positivos y falsos negativos Sensibilidad y especificidad variable Dispositivos medida semicuantitativa PR/CR RESULTADO NEGATIVO: 21% CON CPC > 300 mg/g J Acquir Immune Defic Syndr 2008;47:261-3. HEMATURIA, LEUCOCITURIA, GLUCOSURIA

31 Cribado de proteinuria en pacientes HIV: GPCAÑO GUÍA RECOMENDACIÓN 2005 Guidelines for the management of Chronic Kidney Disease in HIV-Infected Patiens: Recomendations of the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America TR ≥ CPC-CAP 2009 SPNS/GESIDA TR ≥ CPC-CAP 2011 British HIV Association Guidelines for the routine investigations and monitoring of adult HIV-I-infected patiens CPC Italian Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents and the Diagnostic-clinical Management of HIV-1 Infected Persons TR ≥ CPC 2012 The New York State Department of Health AIDS Institute TR ≥ CPC 2013 European AIDS Clinical Guidelines CAC

32 Proteinuria en paciente HIV+GLOMERULAR: ALBÚMINA (CAC) DM Y HTA (ENVEJECIMIENTO POBLACIÓN) COMPLICACIONES METABÓLICAS DEL TARV (DISLIPEMIA, ALTERACIONES DE LA GRASA CORPORAL, RESISTENCIA A LA INSULINA, ..) 2. TUBULAR: PROTEÍNAS DE BAJO PESO MOLECULAR (CPC) TOXICIDAD MITOCONDRIAL: TENOFOVIR (+ IP) 3. MIXTA (GLOMERULAR + TUBULAR)

33 Proteinuria en paciente HIV+Del Palacio M, AIDS Rev. 2012;14:179-87 CPC + CAC Am J Nephrol 2013;37:443–451

34 El estudio del sedimento urinario3 Recomendación basada en el consenso 34

35 Urianálisis – sedimento de orinaTIRA REACTIVA: Cribado pH en orina Glucosuria (normoglicemia) Hematuria Infección urinaria (nitritos, esterasa) SEDIMENTO URINARIO: Examen microscópico de los elementos formes en orina Células tubulares renales Cuantificación y morfología de hematíes: hematíes dismórficos Cilindros eritrocitarios y céreos

36 Hematíes dismórficos: DD hematuriaGLOMERULAR >60% MIXTA % NO GLOMERULAR <20% ORINA “FRESCA” CONTRASTE DE FASES OBSERVADOR “EXPERTO”

37 Evaluación de la función tubular4 Recomendación basada en el consenso 37

38 Función tubular FOMAS INCOMPLETAS: disfunción tubular subclínicaSD FANCONI FOMAS INCOMPLETAS: disfunción tubular subclínica ORINA: PROTEINAS BAJO PM GLUCOSA FOSFATO URATO BICARBONATO AMINOACIDOS Alteraciones tubulares Prevalencia (%) Sd Fanconi 0,3 - 2 Disfunció tubular renal (>2 alteraciones) 6-15 Hipofostatemia 4-31 ↓ RTF 4-50 ↑ Proteínas bajo pm en orina 9-71 HIPOFOSTATEMIA HIPOURICEMIA ACIDOSIS METABOLICA Del Palacio M, AIDS Rev. 2012;14:179-87

39 Función tubular Proteinuria, ↓FG, ↓fosfato séricoTira reactiva en orina: pH, glucosuria Concentración sérica de: fosfato, urato, potasio, bicarbonato (EAB) Concentración en orina de: fosfato, urato, potasio Cálculo de EF y RT de fosfato y urato EFF: [FOSFo] X [CREAs] / [FOSFs] X [CREAo] (>0.2) RTF: 1-EFF (<0.8)