1 SINDROME CARDIO PULMONAR POR HANTA VIRUSFtoto microscopia electronica virus DRA LEONILA FERREIRA UPC HGGB

2 Introducción Enfermedad viral de reciente identificación en la historia (Prevalencia muy baja ANDV 0,27%). La incidencia es 0,5 - 0,4 por habitantes. Primeros casos Chile 1996 Coyaique Entre los tópicos de introduccion que tratareno

3 DISTRIBUCIÓN HANTA AMÉRICALos distintos vectores determinan los subtipos de l virus hanta el nuestroes vector

4 USA 1993 : Región de las Cuatro Esquinas(Nuevo México, Arizona, Colorado y Utah). 150 casos enfermedad febril con SDRA y Shock 80% mortalidad Virus sin nombre hoy llamado 4 esquinas (FC)

5 Hanta Virus Andes (ANDV).- Virus ARN .- familia Bunyaviridea .- posee 3 cadena de ARN que reproducen 3 segmentos Largo mediano y corto

6 G2 produce beta3 integrina.Su genoma tripartita se compone de un segmento codificant pequeño (S), tanto la nucleoproteína (N) y un pequeño no estructurales (NE) , un medio (M) del segmento que codifica las glicoproteínas de la envoltura (Gn y Gc, ex G1 y G2), y una grande (L) del segmento que codifica el ARN dependiente Polimerasa de ARN (RdRp) ( Hantavirus pertenece a la familia Bunyaviridae de virus. Los hantavirus son virus envueltos con tres segmentados negativo varados genomas de ARN. El grande (L), media (M), y pequeña (S) genoma código de segmentos para la viral RNA-polimerasa dependiente de ARN (RDRP), glicoproteínas de la envuelta (G1 y G2), y proteína de la nucleocápsida (N), respectivamente (Schmaljohn y Hooper, 2001). Hantavirus que causan dos enfermedades frecuentemente fatales en la fiebre humana, hemorrágica con síndrome renal (HFRS) y síndrome pulmonar por hantavirus (SPH), que se transmite de los roedores a los seres humanos.  RNA Las integrinas se unen a las células endoteliales del pulmón y plaquetas . G2 produce beta3 integrina.

7 PATOGENIA Hantavirus puede obtener acceso al endotelio vascular a través de las células dendríticas infectadas y / o infectadas por virus, los macrófagos alveolares de unión a? 3 integrinas en las células endoteliales y la secreción temprana de VEGF podría provocar la interrupción de las uniones de adherencia y la regulación negativa de la VE-cadherina. al mismo tiempo hantavirus infectados por las células endoteliales producen citocinas proinflamatorias y quimiocinas tales como IP-10 y RANTES, y regular positivamente las moléculas de adhesión en su superficie celular, que atraería los monocitos, los macrófagos y las células T. La acumulación de hantavirus monocitos y macrófagos infectados en la zona de la endotelio se traducirá en una "tormenta de citoquinas" por quimioquinas / citoquinas que secretan adicionales y otras moléculas proinflamatorias como TNF-? y reactivas de oxígeno / nitrógeno especies. VEGF adicional sería secretada por ANDV células T activadas, plaquetas y macrófagos. VEGF a partir de estas fuentes podrían alcanzar concentraciones elevadas en los microvasculatura del pulmón que resulta en hyperpermability vascular y fugas ANDV ingresa al endotelio transportado por células dendríticas y macrófagos alveolares. Se une a la célula endotelial por integrinas beta 3 receptores se encuentra en endotelio y plaquetas

8 Factores asociados a la PatogeniaBlanco acción células endotelio pulmonar y plaquetas. Esto lleva a hiperpermeabilidad vascular pulmonar (Pulmonary leak). Edema . El shock se asocia a un aumento de LT CD8 y aumento de oxido nítrico. Estudios han revelado el desarrollo de una Miocarditis . El ANDV evade la respuesta fisiológica antiviral Modelo propuesto para las etapas conducentes a HPS. Hantavirus puede obtener acceso al endotelio vascular a través de las células dendríticas infectadas y / o infectadas por virus, los macrófagos alveolares de unión a? 3 integrinas en las células endoteliales y la secreción temprana de VEGF podría provocar la interrupción de las uniones de adherencia y la regulación negativa de la VE-cadherina. al mismo tiempo hantavirus infectados por las células endoteliales producen citocinas proinflamatorias y quimiocinas tales como IP-10 y RANTES, y regular positivamente las moléculas de adhesión en su superficie celular, que atraería los monocitos, los macrófagos y las células T. La acumulación de hantavirus monocitos y macrófagos infectados en la zona de la endotelio se traducirá en una "tormenta de citoquinas" por quimioquinas / citoquinas que secretan adicionales y otras moléculas proinflamatorias como TNF-? y reactivas de oxígeno / nitrógeno especies. VEGF adicional sería secretada por ANDV células T activadas, plaquetas y macrófagos. VEGF a partir de estas fuentes podrían alcanzar concentraciones elevadas en los microvasculatura del pulmón que resulta en hyperpermability vascular y fugas

9 SHOCK Cardiogénico Evade respuesta inmune antiviral Glico proteina G1Citotoxicidad CD8 T sobre endotelio lesión del endotelio fuga del volumen intravascular IL1 y FNT y oxido nitrico Depresión miocardica En resumen, HPS y su choque parecen ser el resultado de múltiples factores, dependiendo no sólo de la magnitud de la respuesta inmune del huésped, sino también sobre la virulencia de hantavirus factores tales como elementos estructurales en la glicoproteína G1 capaz de evadir la respuesta inmune antiviral. en este sentido, los genotipos de hantavirus con mayor virulencia podrían determinar las consecuencias que culminan en estado de shock y la muerte. Otro elemento que participa en HPS choque es la citotoxicidad directa de activado CD8þ T células en las células endoteliales infectadas que pueden contribuir a fuga capilar y luego a volumen de sangre intravascular agotamiento. Además, la miocarditis tiene un importante papel en la patogénesis del choque HPS. El infarto la depresión puede ser inducida por el óxido nítrico y citoquinas tal como el producido localmente TNF e IL-1. inmune activo supresión por células T reguladoras es también probablemente involucrado en HPS patogénesis y teóricamente evita golpes y severa Otras : SDRA, derrame pleural, PEEP, CO

10 SHOCK El shock severo que causa la muerte en el 80% de los casos de SCP. Ha sido de difícil estudio. G1 es un posible factor determinante de virulencia e inhibe la respuesta innata esencial antiviral, inhibe la acción de interferon tipo I y III que es mecanismo de defensa contra virus

11 Ac neutralizantes en SCPH1 1 3 6 9 3000 8 2 8 9 2000 2 Sin Nombre Título Ac. Neutralizantes 5 * P= on Day 0 1000 6 1 10 11 moderado 1 Severo * Día de enfermedad (0=día de hospitalización) Hjelle et al.

12 Miocitos más delgados pequeños Concluye : Miocarditis viralHantavirus infection induce a typical myocarditis that may be responsible for myocardial depression and shock in Hantavirus pulmonary syndrome. J Infect Dis 2007; 195:1541–1549 14 pacientes fallecidos autopsia cardiaca revelo edema del miocardio , dilatación de cavidades, flacidez miocardica. Miocitos más delgados pequeños Concluye : Miocarditis viral

13 Transmisión Oligoryzomys LongicaudatusLa transmisión de ANDH es por “Ratón Colilargo” u Oligoryzomys Longicaudatus

14 TRANSMISIÓN Inhalación de aerosoles Inoculación Por las mucosasOrina Heces Saliva Inoculación Por las mucosas Nasal Conjuntival Oral Alimentos Agua contaminada Ingestión

15 Transmisión Persona PersonaLa transmisión interpersonal del ANDV es aceptada ha es la única variedad de virus que lo produce. Los casos son excepcionales y los casos severos tienen mayor riesgo de generar casos secundarios. El riesgo se asocia al contacto estrecho . Los días que precede el pródromo parece ser en momento de mayor riesgo y se asocia a la mayor viremia.

16 Clínica scph

17 Período de incubación 7 a 45 días.

18 Clínica La expresión clínica es variable va desde la forma subclínica a formas muy grave SCPH 3 fases 1.- PRODRóMICA 2.- SINDROME CARDIOPULMONAR 3.- CONVALECENCIA

19 1.-FASE PRODRÓMICA Esta fase dura de 1 a 6 días se puede prolongar hasta 15 días. Los síntomas Fiebre y Mialgias cefalea Similar a la Gripe pero sin tos ni catarro nasal. Los exámenes pueden ser normales al inicio. El mas útil es el hemograma primero en alterarse

20 Dolor abdominal

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22 Fase Prodrómica LaboratorioEl hemograma fundamental para la ayuda en la sospecha plaquetas menor a al final Aparecen Inmunoblastos leucocitosis Al final hemoconcentración

23 Radiografía de tórax es normal .Al final del pródromos mínimos cambios

24 HTO INMUNOBLASTOS Plaquetas

25 2.-FASE CARDIOPULMONAR Se caracteriza por la aparición brusca de Dificultad respiratoria (disnea) precedido de Tos seca en algunos casos. Fiebre alta El tiempo desde inicio la falla respiratoria y requiere intubación puede ser de sólo horas. El shock es de rápida progresión.

26 FASE CARDIO PULMONAR MODERADO SEVERO LEVE IRA SIN SHOCKIRA , SHOCK RESPONDE A DVA SEVERO IRA SHOCK SEVERO FOM MUERTE (80%)

27 SDRA + Shock Gasto Bajo Disnea rápidamente progresiva Tos secaHipotensión taquicardia Shock mixto IC menos 2,5 Falla renal Discoagulopatia Compromiso neurológico Muerte SDRA + Shock Gasto Bajo

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29 Todos los pacientes en esta fase hacen hipoxemia.El SDRA evolución hiperaguda horas. Los que fallecen hacen Hipoxemia severa PaFi menor 100, hipercapmia . Shock se caracteriza por IC muy bajo El ECMO es una alternativa para fase cardiopulmonar severa.

30 El 30 % de los pacientes hacen Falla renal y pueden requerir de terapia de sustitución renalAlteraciones Neurológicas Meningitis aséptica que puede iniciarse en el pródromo. Alteraciones hemorrágicas. Hematuria, petequias.

31 Radiología Inicialmente infiltrados intersticiales inespecíficos.Luego edema pulmonar severo bilateral Derrame Pleural

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37 MAL PRONOSTICO

38 3.- Convalecencia Etapa que sigue a la sobrevivientes de SCPH puede durar meses Debilidad, fatiga, alteraciones cognitivas generalmente no hay secuela pulmonar En casos severos se produce disfunción muscular . Existen casos con secuela oculares y óticas

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40 Confirmación Diagnóstica

41 MANEJO TTO SCPH

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43 TRATAMIENTO NO EXISTE TRATAMIENTO ESPECÍFICOEl tratamiento es proporcional a la gravedad. TODO PACIENTE CON SOSPECHA SCPH SE DEBE HOSPITALIZAR EN UN HOSPITAL QUE CUENTE CON UCI.

44 Manejo: Traslado Siempre con personal capacitado a centro que cuente con UCI. La coordinación es fundamental SCPH con insuficiencia respiratoria NO debe esperar en servicio de Urgencias, lo ideal que sea recibido por equipo UPC.

45 Traslado La mejor monitorización de acuerdo al nivel hospitalario (línea arterial, saturación monitoreo cardiaco). Debe asegurar Oxigenación saturación más de 90% si es necesario intubar . Si esta hipotenso , estabilizarlo con drogas vasoactivas. No olvidar que el agravamiento es muy rápido CUIDADO CON EL VOLUMEN

46 Si esta hipotenso , estabilizarlo con drogas vasoactivasSi esta hipotenso , estabilizarlo con drogas vasoactivas. No olvidar que el agravamiento es muy rápido CUIDADO CON EL APORTE DE VOLUMEN

47 MANEJO UCI DVA MONITOREO INVASIVO Traslado seguro No volemizarVm PROTECTORA ecmo MANEJO UCI

48 Manejo falla RespiratoriaCuando Intubar? .-FR mayor 35 .- uso musculatura accesoria .- saturación O2 menor 90 % con O2 50% o más .- Pao2/Fio2 menor 200

49 Ventilación Mecánica VC 5-7 ml /kg ideal, Plateau menor 30 mmhg PEEP inicial 10 subirlo de acuerdo oxigenación y respuesta hemodinámica. Maniobra de reclutamiento inicial Objetivo saturación 90% Hipercapnia permisiva , evitar filtros higroscópicos Prono en hipoxemia refractaria ? ECMO NEJM 2000; 342:

50 Sedación Sedación profunda al inicio evitar trabajo respiratorio espontaneo, usar protocolo sedación, relajante muscular primeras 24 hr.

51 Manejo Shock Monitoreo completo invasivo, obtener Gasto cardiaco Swan Ganz, gasto continuo, Ecocardiografia. Mal pronóstico si IC menos 2.5 lt/min m2. Preferir Noradrenalina más dobutamina PAM 60 mmhg Presiones de llenado PVC 6-8 PC 10 a 12 Medir Lactato, Svmixta IC menos 2.0 lt/min ECMO?

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53 ECMO: Membrana de oxigenación extracorpóreaARTERIO-VENOSA

54 N = 38 pacientes * Periodo Mortalidad teórica 100%: Shock refractario, índice cardiaco < 2Lt/min/mt2 hipoxia severa PaO2/FiO2 < 60 Sobrevida : 23/38 (60%)

55 INDICACIÓN ECMO Respiratorios:Insuficiencia respiratoria a pesar de tratamiento ventilatorio óptimo (PEEP ajustado, posición prono, ventilación mecánica diferencial,etc) PaO2/FiO2 < 60 con FiO2 de 100%. Considerar PaO2/FiO2 < 100 en caso de mostrar una tendencia a la disminución progresiva Falla respiratoria con hipercapnia incorregible (pH< 7.0 con presión pico de vía aérea mayor a 40 cm H2O) Ventilación Mecánica por menos de 5 días Cardiovasculares: (específicos SCPH) Indice cardiaco menor o igual a 2,5 (2.0) L/min/m2 Lactato mayor o igual a 4 mmol/L Shock refractario (adrenalina > 0,3 ug/kg/min)

56 Criterios absolutos exclusión ECMOEnfermedad irreversible Injuria grave del Sistema Nervioso Central Limitación crónica del flujo aéreo (LCFA) avanzada e irreversible Coagulopatía grave secundaria a fenómenos sépticos No se conectarán aquellos pacientes con SPCH que hayan presentado: Actividad eléctrica sin pulso, taquicardia ventricular y/o fibrilación ventricular1 Durante paro cardiorespiratorio1 (1) estos criterios se asocian a 100% de mortalidad EPI.MINSAL.CL

57 Vacuna Esta en investigaciónEs necesario una vacuna no cara, eficaz, segura y multivalente. Pero la alta diversidad genética y antigénica ANDV no lo ha permitido aún.

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59 Pacientes tratados con Plasma Inmune vs total pacientes no tratados en los mismos centros Fuente: Datos MINSAL y Proyecto FONIS Tipo de Paciente Fallecidos No Fallecidos Total N° % Tratados 4 13,8 25 86,2 29 No tratados 19 28,4 48 71,6 67 73 96 Podría haber esperanza

60 SCPH en la UCI M HCR Concepción 43 pacientes 1997- 2012

61 SCPH en la UCI M HCR Concepción 43 pacientes 1997- 2012Promedio edad 31 años Rango 14 a 49 años Sexo Masculino 86 % Ruralidad 52 % PAM promedio ingreso 78 mmHg PaO2/FiO2 ingreso promedio 156 Apache II 16 Estadía UPC dias 9,8 Estadía Hospital 13 Letalidad 37%

62 SCPH UCI HCR Concepción PaO2/FiO2 inicial y condición al egreso 43 pacientesEste grafico muestra los 43 pacientes divididos en grupos de acuerdo a la pafi de ingreso , de los 14 que ingresaron co pafi menor a /3 fallecieron Y de los 13 que al ingreso tenia pafi mayo a 200 solo 1 falleció p: 0.005

63 Manejo 43 pacientes SCPH % 76.7 4,8 1 -15 69,8 5.0 1 - 26 58,1 18,6Promedio días Rango días Catéter Swan Ganz 33 76.7 4,8 1 -15 Ventilación Mecánica 30 69,8 5.0 1 - 26 Corticoides 25 58,1 Ventilac. Mec No Invasiva 8 18,6 Traqueostom. 4 9,3 Tratamiento antibiotico combinado 41 95 ECMO* 2 4,6

64 GRACIAS