1 SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS (SMP)Dra Laura Kornblihtt Servicio de Hematología HOSPITAL de CLÍNICAS “J de S MARTIN”

2 proliferación diferenciación maduración HEMATOPOYESIS

3 CÉLULAS S ENFERMEDAD CLONAL

4 CLASIFICACIÓN WHO (1999) Sindromes MieloproliferativasSindromes Mieloproliferativas Mielodisplásicas Sindromes Mielodisplásicos

5 Clasificación WHO 2008

6 SMP Definición Son desórdenes clonales de la stem cell hematopoyética caracterizada por la proliferación en MO de uno o más linajes mieloides.

7 MO N SMP aumento de la lente: a y d 10x b y c 40x

8 SMP Patogenia Desregulación de la proliferación y expansión de progenitores mieloides en MO Debido a la desregulación en la expresión de genes (Anormalidades genéticas) Alteración en la activación de la señal de transducción TirosinoKinasa

9 SMP Características Clínica Comienzo clínico insidiosoEsplenomegalia ± hepatomegalia Incidencia: Adulto 5ta y 7ma década SP : Maduración relativamente normal y efectiva

10 SMP CLÁSICOS- DENOMINACIÓNGB LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA LMC GR POLICITEMIA VERA PV plaquetas TROMBOCITEMIA ESENCIAL TE MIELOFIBROSIS con METAPLASIA MIELOIDE o MIELOFIBROSI PRIMARIA MFP fibrosis

11 CROMOSOMA PHILADELPHIA (1960)1973 1980 1960 Proteína TK (p210-p190) t (9;22)(q34;q11) marcador citogenético del clon oncogen bcr/abl proliferación apoptosis (BCLx) 1990 I de TK 2001 Imatinib

12 PV TE MFP LMC SMP - CLASIFICACIÓNCitogenético: Cromosoma Philadelphia = t (9;22) Biología molecular: rearreglo bcr/abl Phi - PV TE MFP Phi + LMC

13 LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

14 LMC Clínica > 50 años Ligero predominio masculino InsidiosaSíntomas inespecíficos: astenia, anorexia sudoración nocturna Otras manifestaciones: dolores óseos, hemorragias, priapismo (hiperviscosidad) Esplenomegalia: 80-90% Hepatomegalia: 1/3

15 LMC Laboratorio SP Leucocitosis Basofilia EosinofiliaAnemia (fase de aceleración) FAL (fosfatasa alcalina leucocitaria) PBMO: hipercelular, progenie leucoblástica (mieloblastos, mielocitos) Otros: LDH , ácido úrico

16 LMC Diagnóstico Clínico hematológico: Leucocitosis granulocítica, mielemia, basofilia, FAL, esplenomegalia Demostración del Phi o bcr/abl (5%LMC Phi -) Diagnóstico diferencial Reacciones leucemoides otros SMP

17 LMC Evolución

18 LMC LMC FASE CRÓNICA LMC FASE BLÁSTICA

19 LMC Evolución Fase acelerada Blastos en SP y/o MO: 10-19%Basofilia en SP ≥20% Trombocitopenia (< 100x109/L) no relacionada al tratamiento o trombocitosis persistente (>1000x109/L) que no responde al tratamiento Esplenomegalia y leucocitos que no responde al Tto Evidencia citogenética de evolución clonal

20 LMC Evolución Crisis Blástica (LMA) Blastos en SP o MO: ≥20%Focos o clusters de blastos en MO Blastos tipo mieloide (25% linfoide) Proliferación blástica extramedular Alteraciones citogenéticas adicionales (55-80%): doble Phi, +8, i(17q), +19, +21

21 LMC Pronóstico Sobrevida: sin Tto: 2,5 años Mortalidad: 5-20% anualTto convencional(hidroxiurea,interferón) : 4-5 años otros tto /trasplante, imatinib): > 20 años, curación? Mortalidad: 5-20% anual F. Pronósticos iniciales: edad avanzada, > tamaño del bazo, > leucocitosis, trombocitosis intensa, trombocitopenia, % blastos circulantes, alteraciones citogenéticas adicionales.

22 LMC Datos necesarios para calcular Pronósticoedad tamaño del bazo recuento plaquetario (109/L) Mieloblastos en sangre (%) Eosinófilos en sangre (%) Basófilos en sangre (%)

23 Patogenia de los SMP Phi (-)JAK2 V616F Mutación clonal adquirida en el crom 9p CD34+ (precursores mieloides, eritroides, y plaquetas, NO cél T) Causa de crecimiento espontáneo de colonias eritroides endógenas (CCE) Se usa para diagnóstico y clasificación de las SMP Phi (-)

24 SMP Phi (-) Patogenia Mutación de JAK”= JAK2 V616F Presente en:PV, 95% MFI, 50% TE, 50%

25 JAK2 normal JAK2V616F JAK2 fosforilado

26 SMP CLASIFICACIÓN Comportamiento clínico Laboratorio LinajeHallazgos morfológicos PBMO (Fibrosis medular) Citogenético (crom Phi, otras alt) Biología molecular bcr/abl, JAK2

27 POLICITEMIA VERA (PV)

28 PV Definición Desorden clonal de stem cell hemopoyética caracterizada por un  en la producción de eritrocitos en forma independiente de los mecanismos normales de regulación de la eritropoyesis (EPO)

29 PV Clínica Síntomas relacionados con complicaciones trombóticas o hemorrágicas, anormalidades vasculares por viscosicad sanguínea. 25% T venosa o arterial (TVP, IAM, stroke, sitios inusuales como TV portal o mesentérica) Cefalea, mareos, visión borrosa, parestesias prurito, eritromelalgia, (tº piel,quemazón), gota Hemorragias: GI Ex físico: plétora (70%),esplenomegalia palpable (70%), hepatomegalia (40%)

30 PV Laboratorio: Hto, leucocitosis, trombocitosis. vit B12, hiperuricemia. EPO  (o N) FAL. Ferremia y ferritina N o  BMO hipercelular, hiperplasia de las 3 series, pleomorfismo de megacariocitos Pronóstico: sin tto pocos meses, con tto media >10 años. Muertes por trombosis o hemorragias. Riesgo de MD y LMA 2-5%

31 ESTUDIOS HABITUALES PARA DIAG PVMasa eritrocitaria (RCM) eritrocitos (CR51) y albúmina (I125), ml/m2). Actualmente, opcional. Hto > 60% (hombre) y 56% ( mujer): 100% Esplenomegalia: palpable o >12 cm por ecografía. FAL score > 100% (PVSG es crit <) Saturación arterial de O2 ≥92% VN : envenenamiento CO2 (monoxidoHb, carboxi-Hb: normal hasta 5%), Hb alta afinidad por O2 (medir P50), apnea del sueño

32 ESTUDIOS DE UTILIDAD DIAGNÓSTICAALTERACIONES CITOGENÉTICAS criterio > WHO 2001 al diagnóstico < 20% 10 años de evolución % Anormalidades cromosómicas:  con progresión de enfermedad + comunes son: la del/t 20q, +9 y +8 menos específicos anormalidades en 13q, 5q, 7q, 1q, etc Mut JAK2 V617F (gen 9p24) IMPORTANCIA BMO EN DIAGNOSTICO panmielosis/pleomorfismo MK Niveles EPO sérica: (sensibilidad y especificidad 90-95%) bajos < 1.4 IU/L altamente sugestivos PV normales no excluye PV elevado > gran mayoría excluye PV

33 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PV ~ WHO (2001)* CRITERIOS A 1- RCM < 25% normal predictivo ó Hb > 18.5 g/dL en el hombre, 16.5 g/dL en la mujer ó Hto percentilo 99ª según rango ref edad/sexo/altitud 2- ninguna causa de eritrocitosis secundaria 3- esplenomegalia 4- alt. genéticas clonales ≠ Phi en MO 5- EEC in vitro * CRITERIOS B 1- trombocitosis > /ml 2- leucocitosis > /ml 3- BMO: panmielosis con proliferación eritroide y MK 4- Niveles de EPO por debajo del rango normal de referencia A1 + A2 + otro criterio A ó 2 criterios B World Hearth Organization of tumours. Lyon: IARC Press

34 WHO (2001) 2- descartar POLIGLOBULIA SECUNDARIA incluyendo:a) eritrocitosis familiar b) aumento de EPO por: - hipoxia (arterial pO2 ≤ 92%) - afinidad de Hb por O2 - (receptor trunco EPO) - producción inapropiada EPO por tumor

35 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PV ~ WHO (2008)* CRITERIOS MAYORES 1. Hb >18.5 g/dl (hombre), >16.5 g/dl (mujer) ó Hb >17 g/dl (hombre),o>15 g/dl (mujer) asociada a un sostenido Hb >2g/dl del basal no atribuible a corrección de déficit Fe ó Masa Globular > 125% 2. Presencia JAK2V617F * CRITERIOS MENORES 1. BMO: proliferación trilinaje, clustering de pequeños y grandes MK (pleomorfismo); sin reacción inflamatoria 2. Niveles séricos de EPO por debajo del rango normal de referencia 3. Crecimiento colonias eritroideas espontáneas (EEC) 2 criterios > + 1 criterio < ó 2 criterios < + 1 criterio >

36 PV Fases 1) Temprana o “latente” 2) ProliferativaHto 45-51% (hombre) Hto 43-48% (mujer) 2) Proliferativa 3) Fase gastada (spent phase) y algunos evolucionan a Leucemia Aguda

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38 TROMBOCITEMIA ESENCIAL (TE)

39 TE Definición: desorden clonal que se caracteriza por trombocitosis en SP y  de megacariocitos (MK) en MO Clínica: años. Un 2do pico 30 años. Asintomático > 50% y 20-25% con complicaciones de trombosis o hemorragias. Esplenomegalia < 50%, hepatomegalia 15-20%. Pronóstico: desorden indolente, largos intervalos libres de síntomas. Sobrevida ~ población normal. Transformación a LA o SMD < 3%.

40 TE SP: marcada trombocitosis, plaquetas dismórficas, agranulares. Leucocitos normales. BMO normo a hipercelular. Marcada proliferación de MK dismórficos, fibra reticulínica normal o ligeramente . Compromiso extramedular poco frecuente. Genética: no específico. 5-10% de los pacientes del(13q22)+8. Mut MPLW515L/K (ausente PV)

41 TE CRITERIOS DIAGNÓSTICO Plaquetas ≥ 600x109/LBMO: proliferación de MK Sin evidencia PV (masa globular N, hierro presente) Sin evidencia LMC (Phi(-) y bcr/abl (-) Sin evidencia MFP (fibrosis colágena ausente, fibrosis reticulina mínima o ausente) Sin evidencia SMD (meilodisplasia) (ausencia del (5q), t(3;3), inv(3), displasia en la MO) Sin evidencia trombocitosis reactiva (inflamación o infecciones, neoplasias, esplenectomía)

42 MIELOFIBROSIS PRIMARIA (MFP)

43 MIELOFIBROSIS

44 MFP Definición: desorden clonal caracterizado por proliferación de elementos granulocíticos y megacariocíticos en MO, asociado a depósito de tejido conectivo en MO y hematopoyesis extramedular en hígado y bazo. SP: leucoeritroblastosis con poiquilocitosis, dacriocitos. Laboratorio Hb<10g/dl, trombocitopenia<100x109, granulocitos inmaduros. BMO fibrosis (según la fase)

45 MFI Clínica: 30% asintomáticos. Edad > 70 años Síntomas: fatiga, disnea, peso, sudoración nocturna, fiebre, sangrado. Esplenomegalia (90%). Hepatomegalia (50%). Morbimortalidad por falla medular. LA: 5-30% Laboratorio Hb<10g/dl, trombocitopenia< /ul granulocitos inmaduros. LDH 

46 MFI Genética: no específica. del (13q), del (20q), +8, etcDescartar otras patologías primarias que pueden causar mielofibrosis (otros SMP, neoplasias mielo o linfoproliferativos, infección, enf autoinmunes ) Pronóstico: 3-6 años. Fact pronósticos: Hb < 10g%, sint const, blastos circ, GB > o < 4.000/ul, alt citogenéticas (13q-y 20q-)

47 MFI Estadíos PREFIBRÓTICO FIBRÓTICO 20 a 30% (fase celular) 70-80%Anemia leve a moderada moderada a marcada leucocitosis leve ,normales o Plaq trombocitosis , normales o SP dacriocitos,eritrob leucoeritroblastosis, blastos granulocitos inmaduros. poiquilocitos, dacriocitos BMO celular, desv izquierda celularidad, dilatación MK dismórficos sinusoides c/hemopoyesis intraluminal proliferación MK atípicos Fibrosis reticulínica mín, reticulínica o colágena Hepatoesplenomegalia moderada a marcada

48 MIELOFIBROSIS 2 3 1 3 2 1 1 3 2 LEUCOERITOBLASTOSIS (1eritroblastos, 2precursores mieloides) 3DACRIOCITOS (eritrocito en lágrima)

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50 LEUCEMIA NEUTROFÍLICA CRÓNICA (LNC)CRITERIOS DIAGNÓSTICO SP: Leucocitos en 25x109/L (mayoría neutrófilos maduros) BMO: hipercelular (mayoría segmentados) con patrón normal de maduración Hepatoesplenomegalia Citogenético: crom Phi (-) Causa no identificable de neutrofilia (proceso infeccioso o inflamatorio, tumor, otros SMD),

51 LEUCEMIA EOSINOFÍLICA CRÓNICA /SINDROME HIPER-EOSINOFÍLICO (LEC/HES)SP eosinofilia persistente 1.5x109/L MO Nº eosinófilos SP o MO: mieloblastos <20%

52 LEC/HES Excluir causas de eosinofilia reactiva 2ria: alergia, parásitos, infecciones, enf pulmonar (Loeffler, etc), enf del colágeno Excluir otras neoplasias con eosinofilia reactiva 2ria (LMC, LMA (cr 16), otras SMP (PV,TE,MFI), SMD Excluir poblaciones de cél T con fenotipo aberrante y producción anormal de cq Si no hay enfermedades demostrable: HES o LEC (si anormalidad clonal en cél mieloides o blastos en SP (>2%), o en MO (>5-19%)