1 Situación Actual del Tratamiento Neoadyuvante en el Cáncer de VejigaVI Reunión Nacional: Cáncer de Próstata, Cáncer Renal y Cáncer de Vejiga Situación Actual del Tratamiento Neoadyuvante en el Cáncer de Vejiga Albert Font Servicio de Oncología Médica Institut Català d´Oncologia Hospital Germans Trias i Pujol Badalona, Barcelona Guadalajara, 16 de junio de 2011

2 Tratamiento Neoadyuvante en el Cáncer de VejigaEficacia de la quimioterapia neoadyuvante en cáncer de vejiga: Resultados Papel de la quimioterapia neoadyuvante en la práctica clínica habitual Perspectivas futuras del tratamiento neoadyuvante

3 Quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de vejiga infiltrante: Estudios aleatorizados

4 Impact of neoadjuvant chemotherapy in locally-advanced bladder cancer5-6.5% Wuinquist et al. J Urol 2004;171:561

5 Neoadjuvant chemotherapy in bladder cancer: Phase III SWOG 8710 trialM-VAC Cir Cistect % % Mort QT % Mort cir p p Grossman et al. NEJM 2003;349:859

6 Survival according to pathological complete response (pT0) or residual disease at the time of cystectomy Grossman et al. NEJM 2003;349:859

7 Supervivencia en el estudio SWOG 8710 según calidad de la cirugía y administración de quimioterapia neoadyuvante Herr HW, et al. J Clin Oncol 2004;22:2781-9

8 cT2-3N0 ( 3 ciclos) 31 p cT4/N1-3M0 ( 6 ciclos) 37 pNuevos esquemas de quimioterapia neoadyuvante en cáncer de vejiga: Actividad carboplatino/gemcitabina/paclitaxel Carboplatino (AUC5 d1), Paclitaxel( 200 mg/m2 d1) & Gem (800 mg/m2 d1-8) cT2-3N0 ( 3 ciclos) 31 p cT4/N1-3M0 ( 6 ciclos) 37 p Cistectomia: 22 p Cistectomia: 29 p pT0: 7 p (32%) pT0: 5 p (17%) 6 muertes ( 4 periodo QT) muerte (periodo QT) Smith DC, et al. J Urol 2008;180:2384-8

9 Nuevos esquemas de quimioterapia neoadyuvante en cáncer de vejiga: Actividad carboplatino/gemcitabina/paclitaxel Schema design of SWOG S0219 74 p T2-4aN0M0 cT0:34/74 (46%) 10 cT0 cistectomia 4 pT0 6 pT2-4 Superv 2 años Global: 59% cT0: 75% Cistectomia: 70% No cistectomia: 76% DeVere White RW, et al. J Urol 2009

10 Treatment of muscle invasive bladder cancer: Evidence from the National Cancer Database, 2003 to 2007 Fedeli U et al. J Urol 2011

11 Supervivencia cáncer de vejiga infiltrante segun tratamiento

12 15-year outcomes of selective bladder preservation for invasive bladder cancer: The Massachusetts General Hospital experience Efstathiou. ASCO GU Abs 273

13 Long-term MGH experience: 1986-2002

14 Papel de la quimioterapia neoadyuvante en la práctica clínica habitualNational Cancer Data Base: Periodo ( 7161 p): QT neoady en 1.2% y QT adyuvante en 10.4% Periodo ( p): Aumento uso QT neoady del 6% al 13% Ontario (Canada): 4886 pacientes tratados con cistectomía ( ) QT neoady (185 p:5%-8%) y QT adyuvante (718 p: 9%-18%) Factores determinantes para la administración quimioterapia: Edad Status socioeconómico Area geográfica Comorbilidades (indice Charlson) Histología no urotelial (escamoso) Estadio patológico David KA, et al. J Urol 2007; Fedeli U, et al. J Urol 2011; Booth CM, et al. J Clin Oncol 2011 (abs)

15 Carcinoma vesical infiltrante (T2-4,N0/+M0): 156 p HUGTiP: 1992-2010 Actividad de la quimioterapia neoadyuvante: Experiencia en el Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona) y Hospital Sant Joan de Deu-Althaia ( Manresa) Carcinoma vesical infiltrante (T2-4,N0/+M0): 156 p HUGTiP: H Manresa: Quimioterapia neoadyuvante (CMV hasta año 2000 y cisplatino/gemcitabina: ) Cistectomía radical Análisis factores pronósticos P Celiz, M Domenech. SEOM 2011

16 Características de los pacientes (I)Sexo Varon Mujer No 147 9 % 94 6 Edad Media (rango) 64 35-80 Hidronefrosis Si 54 102 34 65 TNM clínico T2N0 T3-4aN0 T3-4N1-2 TXNXM1 12 119 22 2 8 76 14 1 Esquema quimioterapia CMV Gemcitabina-cisplatino Gemcitabina-carbo No 66 83 7 % 43 53 4 Histología Urotelial Dif. escamosa Dif. adenocarcinoma 129 19 8 83 12 5 Invasión linfovascular SI NO ND 20 126 10 81 7

17 Características de los pacientes (II)Cirugía Resección completa Resección incompleta No cistectomia 133 13 10 85 8 6 Extensión linfadenectomía < 7 ganglios resecados > 7 ganglios resecados N.R 71 64 11 48 45 7 Estadio patológico pT0N0 pT1N0 pT2N0 pT3-4N0 pT1-4N+ 38 22 33 28 21 24 14 18 15

18 Supervivencia específica por cáncerSupervivencia global Supervivencia específica por cáncer SM: 52 meses Superv 5 años: 45.4% SM: NA Superv 5 años: 57.8% meses

19 Factores pronóstico: Análisis univariado

20 Supervivencia según estadio clínico basalT2N0 T4N0 T3N0 TXN+

21 Supervivencia según esquema de quimioterapia neoadyuvante

22 Supervivencia según extensión de la linfadenectomia

23 Supervivencia según respuesta patológicaGlobal Específica por cáncer 2/3 p 1/3 p 2ª línea? meses meses

24 Análisis multivariado

25 Ongoing and planned nonrandomized neoadjuvant trials for bladder cancerSonpavde G & Sternberg CN. BJUI 2010

26 Cisplatin-induced DNA damage fociBARD1 RAP80 Abraxas p Eya pH2AX Rad50 MRE11 Ubc9 PIAS1 HERC2 NBS1 MDC1 Ub SU RNF8 PALB2 BRCA2 RAD51 BRCA1 Ubc13 RNF168 CtIP USP3 PIAS4 53BP1 BRCC36 BRCC45 MCPH1 MMSET Me H4 pathway Caspase3

27 MRE11 expression is predictive in bladder cancer patients treated with radiotherapyChoudhury A, et al. Cancer Res 2010

28 Muscle-invasive bladder cancer cT3-4N0/+M0 (N=98 p)BRCA1 mRNA expression and outcome to neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy in bladder cancer Muscle-invasive bladder cancer cT3-4N0/+M0 (N=98 p) Transurethral resection Tumor tissue available (57 p) BRCA1 mRNA expression Cisplatin-based chemotherapy Cystectomy Follow-up Font A, et al. Ann Oncol 2011

29 Survival according to BRCA1 expressionProbability ≤ 26.77 >26.77 P=0.009 Months

30 Actualización abril 2001: 79 pacientesSupervivencia según expresión BRCA1 Actualización abril 2001: 79 pacientes <11.41 >23.79 p = 0.12

31 Supervivencia según niveles expresión de RAP80 <1.57 >2.94 p = 0.79

32 Collaboration of BRCA1 and 53BP1 loss in restoration of HR-mediated repairAly & Ganesan. J Mol Cell Biol 2011

33 Aly & Ganesan. J Mol Cell Biol 2011

34 MTDH/AEG-1 signaling pathwaysHu et al. Clin Cancer Res 2009

35 Foxo3a Suppression of Urothelial Cancer Invasiveness through Twist1, Y-Box -Binding Protein 1, and E-Cadherin Regulation Shiota et al. Clin Cancer Res 2010

36 Glycogen Synthase Kinase-3b: A Prognostic Marker and a Potential Therapeutic Target in Human Bladder Cancer Naito et al. Clin Cancer Res 2010

37 Supervivencia según expresión AEG-1 en pacientes con carcinoma de vejiga tratados con QT neoadyuvante <0.52 >0.97 p = 0.67

38 Conclusiones Los estudios aleatorizados demuestran un beneficio de la quimioterapia neoadyuvante sin aumentar el riesgo asociado al tratamiento combinado El beneficio es muy evidente en pacientes con respuesta patológica significativa A pesar de estas evidencias, la quimioterapia neoadyuvante no es un tratamiento habitual en la practica clinica diaria. No hay marcadores clínicos predictivos de eficacia del tratamiento preoperatorio El tratamiento neoadyuvante es un marco adecuado para estudios de marcadores genéticos predictivos/pronósticos y para analizar la eficacia de nuevos esquemas de tratamiento