1 Situación Epidemiológica de la Deficiencia de Vitamina D en el Sur de ChileDr. Arturo Borzutzky Jefe de Inmunología, Alergia y Reumatología Pediátrica División de Pediatría Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile

2

3

4

5 Wacker M, Holick MF. Dermato-endocrinology. 2013

6 Wacker M, Holick MF. Dermato-endocrinology. 2013

7 Chuck A, et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2001

8 Wacker M, Holick MF. Dermato-endocrinology. 2013

9 Vitamina D: “the sunshine hormone”Su función biológica más estudiada es la de mantener niveles sanguíneos normales de calcio y fósforo. Casi todas las células del cuerpo tienen receptores de vitamina D. Su deficiencia se ha relacionado tradicionalmente al raquitismo, pero se han descrito múltiples efectos no endocrinos. Holick MF et al 2007

10 Metabolismo de la vitamina DAndrews R, 2009

11 D3 D3 D2 Onza = 28 gr

12 Evaluación del estado de VDEl nivel sérico de 25(OH)D es el mejor marcador del estado de VD: Todas los formas de pre-VD se transforman rápidamente a 25(OH)D en la piel sin feedback (-). No se almacena en el hígado (pero si en tejido graso). Circula en el plasma con vida media de tres semanas. No existe un rango óptimo definido, los valores actuales se obtuvieron de la asociación con raquitismo: Suficiencia: 25(OH)D > 30ng/ml. Insuficiencia: 25(OH)D 20-30ng/ml. Deficiencia: 25(OH)D < 20ng/ml. Pediatr Nephrol (2010) 25:1607–1620

13 Radiación solar a lo largo de ChileIrradiancia Solar (MJ/m2/año) 6961 7383 6633 6516 5370 5444 5552 5599 5294 4689 4000 3975 2977 Registro solarimétrico de Chile

14 25OHD en mujeres de Santiago (latitud 33ºS) que reportaban exposición solar adecuadaGonzález G, et al. Menopause. 1997

15 Estudio transversal de 25OHD en mujeres >60 años en invierno de 2003 en ciudades de ChileGonzález G, et al. Rev Med Chil

16 155 escolares sanos de Santiago56% tuvieron 25OHD <20 ng/ml Arteaga MC, et al. SOCHED 2013

17 Estado nutricional de VD en pre-escolares chilenos de zonas australes63 y 67% en T1 (marzo) y T2 (sept) pese a alta radiación UV en verano y baja en invierno Le Roy C, et al. Rev Med Chil. 2013

18 Deficiencia severa de VD en niños de Punta Arenas, ChileResultados (n=108) Sexo masculino, n (%) 54 (50%) Edad (años), promedio ± DE 9,6 ± 0,5 Z-score IMC/edad, promedio ± DE +1,17 ± 0,84 Eutrofia, % 38,9 Sobrepeso, % 46,3 Obesidad, % 14,8 25OHD (ng/ml), mediana (rango intercuartil) 10,9 (10,0 - 13,7) Calcio, mg/dL 9,9 ± 0,4 Fósforo, mg/dL 4,8 ± 0,4 Fosfatasas alcalinas, UI/L 269 ± 64 Paratohormona, pg/ml 44 ± 16 Brinkmann et al. Rev Chil Pediatr 2015.

19 Concentración basal de 25OHD según estado nutricionalBrinkmann et al. Rev Chil Pediatr 2015.

20 Efecto de suplementación con VD3 1600 UI/día por 1 mesBrinkmann et al. Rev Chil Pediatr 2015.

21 Variación de 25OHD posterior a la suplementación con VD3 según estado nutricionalNiños con exceso de peso requerirían 32% mayor dosis para mismo efecto Brinkmann et al. Rev Chil Pediatr 2015.

22 Rol de la deficiencia de vitamina D en enfermedades inmunológicas y alérgicasDr. Arturo Borzutzky Jefe de Inmunología, Alergia y Reumatología Pediátrica División de Pediatría Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile

23 Efectos extraesqueléticos de la Vitamina DExiste receptor de VD en casi todos los tejidos del cuerpo Rol fundamental en otros sistemas Cardiovascular Renal Protección frente a cáncer Sistema Inmune For more than a century, vitamin D has been recognized as essential for the normal development and mineralization of a healthy skeleton the discovery of vitamin D receptor (VDR) in most tissues and cells in the body has provided new insights into the function of this vitamin Tuberculosis Alergias Asma DM 1 Esclerosis múltiple Crohn VDR

24 Relación entre latitud, estatus VD y enfermedadesCáncer Riesgo cardiovascular Autoinmunidad Infecciones respiratorias Alergia

25 Vitamina D e InmunomodulaciónNATURE REVIEWS IMMUNOLOGY, 2008

26 Vitamina D y autoinmunidadEl déficit de VD se ha asociado a varias enfermedades autoinmunes como: Esclerosis múltiple Artritis reumatoide Diabetes tipo 1 Enfermedad inflamatoria intestinal Lupus En modelos murinos de enfermedades autoinmunes como el LES y EM, el tratamiento con VD, ha resultado en mejoría clínica. Ann Rheum Dis September ; 70(9): 1569–1574

27 Latitud y Esclerosis Múltiple

28 En Chile, la incidencia más alta de esclerosis múltiple está en Magallanes

29 Ascherio A, et al. JAMA Neurol 2014.

30 VD y Esclerosis Múltiple

31

32 Latitud y Diabetes tipo I

33 Latitud y Artritis Reumatoide

34 Latitud y enfermedad inflamatoria intestinal

35 Vitamina D e InfeccionesEl efecto de la VD sobre las infecciones está relacionado con su efecto sobre la inmunidad innata. En animales se ha demostrado el efecto de la VD sobre la producción de péptidos antimicrobianos como la catelicidina. Un rol principal de la VD en la respuesta innata sería estimular la producción de catelicidina luego de la activación de los TLR. La activación de los TLR en macrófagos estimula la producción de VDR y de VD hidroxilasas intracelulares. J. Leukoc. Biol. 91: 829–838; 2012

36 Suplementación con VD e infecciones respiratoriasIntervención: leche suplementada con 300UI VD/d por 3 meses (Periodo invernal) Pediatrics 2012;130:e561–e567

37 Suplementación con VD e infecciones respiratoriasPediatrics 2012;130:e561–e567

38 Latitud y tuberculosis

39 Incidencia regional de TB en ChileBorzutzky A, et al. Unpublished Data.

40 Mortalidad por TB en ChileBorzutzky A, et al. Unpublished Data.

41 Letalidad por TB se asocia a latitud en ChileBorzutzky A, et al. Unpublished Data.

42 VD acelera recuperación de TBCoussens, et al. PNAS 2012.

43 Vitamina D y alergia La incidencia de enfermedades alérgicas a nivel mundial ha continuado en ascenso. Las enfermedades alérgicas constituyen las enfermedades crónicas más prevalentes de la infancia. Presentaciones progresivamente más precoces sugieren la influencia de factores ambientales prenatales. El rol de la VD en el desarrollo de las enfermedades alérgicas se ha sustentado en datos epidemiológicos y clínicos.

44 La vitamina D disminuye la producción de IgEEur. J. Immunol : 3395–3404

45 Vitamina D en sangre de cordón y atopiaPediatrics 2012;130:e1128–e1135

46 Vitamina D en sangre de cordón y atopiaAnalisis multivariado ajustado por season of birth, sexo, mascotas, edad y etnia de la madre. El riesgo de desarrollar eczema al año de vida disminuye significativamente con aumentos de los niveles de 25(OH)D3 de 10nmol/L (OR = [95% CI = ], P = 0.042). Pediatrics 2012;130:e1128–e1135

47 Dermatitis Atópica en ChileModificada de Solé D et al, 2010

48 Borzutzky A, et al. Pediatrics 2014

49 Vitamina D y Dermatitis AtópicaPeroni DG et al 2010 Hartmann B et al 2012

50 Vitamina D en sangre de cordón y atopiaAllergy Clin Immunol November ; 128(5): 1093–1099

51 Vitamina D y alergia alimentariaTasas de alergia alimentaria en niños de 0 a 4 años ajustados por natalidad del mes Tasas relativas de AA por mes de nacimiento, en niños de 0-4 años en Australia. Ajuste por natalidad mensual. Curr Allergy Asthma Rep (2012) 12:64–71

52 Vitamina D y alergia alimentariaJ ALLERGY CLIN IMMUNOL MARCH 2012

53 Vitamina D y anafilaxiaJ Allergy Clin Immunol 2007;120:131-6.

54 Vitamina D y alergia alimentariaPrescripción de fórmulas hipoalergénicas en niños de 0-2 años en función de la latitud en Australia Curr Allergy Asthma Rep (2012) 12:64–71

55 Vitamina D y alergia alimentariaDeficiencia de VD fue mas común en niños con dos o mas AA (P = 0.045) J ALLERGY CLIN IMMUNOL APRIL 2013

56 Gradiente de anafilaxia en ChileHoyos-Bachiloglu, et al. Pediatr Allergy Immunol 2014.

57 Razón de incidencia estandarizada de anafilaxia por latitud en ChileHoyos-Bachiloglu, et al. Pediatr Allergy Immunol 2014.

58 Solar radiation (MJ/m2/day)Latitude (degrees) Solar radiation (MJ/m2/day) β 95%CI p Anaphylaxis (all) Total (n = 2316) Children (n = 403) Adults (n = 1913) 0.04 0.035 0.042 0.01, 0.07 0.008, 0.062 0.005, 0.079 0.01 0.03 -0.106 -0.092 -0.11 -0.18, -0.157, -0.2, 0.009 0.02 Food-induced anaphylaxis Total (n = 230) Children (n = 63) Adults (n = 167) 0.05 0.003 0.001, 0.01 0.003, 0.016 -0.002, 0.008 0.006 0.16 -0.014 -0.024 -0.009 -0.025, -0.03 -0.04, -0.021, 0.003 0.005 0.14 Drug-induced anaphylaxis Total (n = 208) Children (n = 35) Adults (n = 173) -0.002 -0.005 -0.001 -0.006, 0.002 -0.008, -0.007, 0.005 0.27 0.70 0.011 0.002 -0.006, 0.016 0.002, 0.02 -0.014, 0.018 0.36 0.79 Unspecified anaphylaxis Total (n = 1878) Children (n = 305) Adults (n = 1573) 0.037 0.026 0.041 0.009, 0.066 0.001, 0.052 0.009, 0.074 -0.097 -0.071 -0.107 -0.167, -0.133, -0.188, Angioedema Total (n = 812) Children (n = 204) Adults (n = 608) 0.025 0.018 0.027 0.009, 0.041 0.006, 0.030 0.006, 0.049 -0.066 -0.044 -0.074 -0.105, -0.075, -0.125, 0.004

59 Conclusiones En Chile, existe deficiencia de VD en todo el país, pero habitantes de latitudes extremas tienen alto riesgo de deficiencia severa. Existe fuerte evidencia epidemiologíca de asociación entre deficiencia de VD y múltiples enfermedades inmunológicas. El déficit de VD podría modular la respuesta inmune desde el periodo antenatal por lo que puede afectar desde la etiología hasta la mortalidad de diversas enfermedades. Estudios de suplementación con VD han mostrado resultados contradictorios en la mayoría de estas patologías. Se esperan “mega-trials” que suman aprox pacientes para evaluar outcomes principales como mortalidad, cáncer y riesgo CV.

60 Equipo de trabajo Equipo Vidatopic Depto de Enfermedad Infecciosas UCCristián Vera Sergio Silva Lorena Cifuentes Catalina Le Roy Francisca Cristi Guillermo Pérez Carolina Iturriaga Rodrigo Hoyos Cristián Navarrete Carolina Cabalin Sergio Niklitschek Juan Eduardo Carrasco Depto Salud Pública UC Jaime Cerda Depto de Enfermedad Infecciosas UC Elvira Balcells Escuela de Ciencias Bio UC Alexis Kalergis Queen Mary Univ London Adrian Martineau Universidad de Harvard Carlos A. Camargo Jr.

61 ¡Muchas gracias!