Systemic Lupus Erythematosus

1 Systemic Lupus Erythematosusזאבת אדמנתית מערכתית זאבת S...
Author: Willa Horn
0 downloads 13 Views

1 Systemic Lupus Erythematosusזאבת אדמנתית מערכתית זאבת SLE Lupus לופוס ב-1800 ראו מחלת עור שנראית כמו נשיכת זאב, אח"כ אמרו שהפריחה על הפנים נראי כמו זאב. היום קוראים לזה לופוס, כדי שהבחורות לא יעלבו. דר' דפנה פארן סגנית מנהל המחלקה הראומטולוגית בי"ח איכילוב

2 Systemic Lupus Erythematosus DefinitionAn inflammatory multi-system disease Immunologic aberrations: excessive auto-antibody production Tissue damage results from antibody and complement fixing immune complex deposition Wide spectrum of clinical presentations Characterized by remissions and exacerbations מחלה רב-מערכתית עם שיבוש של מע' החיסון וייצור יתר של נוגדנים עצמיים, יצירת קומפלקסים אימוניים ששוקעים ברקמות וגורמים לנזק מדלקת. הביטויים הקליניים מאוד רחבים ושונים בין החולים בגלל שהם יכולים לשקוע בכל רקמה. למחלה יש אופי גלי של רמיסיות והתלקחויות.

3 Epidemiology SLE - recognized worldwidePrevalence in USA: \ 100,000 (1:2000) Incidence in USA: \ 100,000\ year F:M 9:1 ( at age: ) Racial predisposition: x 3 more common in blacks המחלה מוכרת בכל העולם. שכיחות 1:2,000 בארה"ב. יש יחס של 9:1 נשים-גברים בגיל פוריות. יש נטייה לשחורים והיספאניים – מרמז על משהו גנטי.

4 Epidemiology in the young and elderlyPeak incidence is at age 15-40 But: Onset may be at any age In pre-pubertal and post menopausal: female : male ratio 3:1 שיא המחלה בגיל 15-40, אך יכולה להופיע בכל גיל. לפני גיל ההתבגרות או אחרי גיל הבלות היחס הוא 3:1, מרמז על תפקיד הורמונים נשיים.

5 Genetic Epidemiology SLE is a multi-genic diseaseIn < 5% of patients a single gene is responsible Homozygous deficiencies of early components of complement (C1q, C1r, C1s, C4, C2) predispose to SLE A null allele for C4A is the HLA-linked gene most consistently associated with susceptibility to SLE זוהי מחלה מולטי-גנית, בפחות מ-5% מהחולים אפשר לאתר גן אחד. ההפרעות הגנטיות: חסרים במרכיבים מוקדמים של משלים (חסר ב-C4a באסוציאציה הכי גבוהה).

6 HLA class II genes are associated withGenetic Epidemiology HLA class II genes are associated with production of auto-antibodies TCR genes and Ig genes may contribute to susceptibility FCgRIIA, FCgRIIIA predispose to SLE in some ethnic groups (possibly responsible for impaired IC clearing) יש קשר בין HLA מסוימים לייצור נוגדנים עצמיים. יש קשר בין TCR ל-Ig וגם פולימורפיזם ב-Fc-g-R.

7 Q: Which of the following statements regarding genetic predisposition in SLE is incorrect?~ 10% of SLE patients have relatives with SLE The concordance for monozygotic twins is 85% Males need more susceptibility genes Relatives of SLE patients have increased incidence of auto-antibodies 5. Relatives of SLE patients have increased incidence of other autoimmune diseases מה אינו נכון? משפט 2.

8 Genetic Epidemiology concordance for monozygotic twins: 24-58%relatives of SLE patients have increased incidence of: - SLE - other auto-immune diseases - auto-antibodies ~ 10% of SLE patients have relatives with SLE males need more susceptibility genes תאומים מונוזיגוטיים הם במתאם של 24-58%, קיים רקע גנטי, אך לא באופן מוחלט. בקרובי משפ' עם לופוס יש נוגדנים עצמיים ומחלות אוטו' אחרות בשכיחות מוגברת ב-10%. גברים זקוקים ליותר susceptibility genes.

9 Importance of Sex hormonesFemale predominance (9:1) disease activity during menstrual period increased disease activity in pregnancy flares with oral contraceptive therapy abnormally rapid testosterone metabolism estrogenic metabolites persist longer מלבד המטען הגנטי צריך גם הורמוני מין נשיים, המחלה פעילה יותר בתק' המחזור החודשי והיריון, חשיפה לאסטרוגן (גלולות). המטבוליזם של טסטוסטרון יותר מהיר במחלה זו.

10 Environmental FactorsUltraviolet light ( UVB ) Alfalfa sprouts, chemicals ( hydrazines) ? Drugs (Resprim = Trimethoprim + sulphamethoxazole) Infections (parvovirus, CMV, HCV ) Smoking ( Discoid LE ) צריך נטייה ללופוס עם עוד גורם כדי שהמחלה תתפרץ. יש גורמים סביבתיים, רובם לא ברורים: חשיפה לקרני UV יכולה לגרום להתפרצות המחלה הסיסטמית (לא רק העור) – יש חשיפה של אנטיגנים כמו דנ"א שהופכים אימונוגניים. נבטי alfalfa, כימיקאלים (hydrazines). תרופות ואנטיביוטיקות (resprim). זיהומים שונים, בעיקר ויראליים ומי שיש לו נטייה גנטית – תתפרץ המחלה. parvo-virus מחקה לופוס מעבדתית, אבל היא חולפת. כך גם HCV ו-CMV. עישון גורם להתפרצות תופעה עורית (discoid LE).

11 Defective Immune RegulationB cell and T cell hyperactivity leads to: T cell dependent auto-Ab production made in high quantity Subsets of auto-Abs and the Immune Complexes they form with Ag mediate tissue damage Defective clearance of Immune Complexes Defects in immune tolerance and apoptosis Defects in T and natural killer regulatory cells יש הפרעה בהרבה מהזרועות של מע' החיסון: בעיקר פעילות יתר של תאי B ו-T שגורמים ליצירת יתר auto-Ab. משפעלים משלים וגורמים דלקת במקום השקיעה. הם לא מפנים את הקומפלקסים ששקעו. יש בעיה בסבילות החיסונית ובאפופטוזיס. יש הפרעה בתאי T ו-NK.

12 Pathogenic auto-antibodies Mechanisms of damageDirect binding to tissue via charge or cross-reactivity ( anti-DNA) Production of Immune Complexes leads to complement mediated damage Direct binding to cell membranes ( RBCs, Platelets) בנוסף על משקע של קומפלקסים יש גם קשירה של הנוגדנים לרקמה (כמו לגלומרולי), קשירה של נוגדנים לממברנת התא ונזק ע"י המשלים.

13 Clinical Manifestations of SLEConstitutional non-specific but very common: - Fatigue - Fever - Weight Loss ההתבטאות במערכות השונות ביטוים קונסטיטוציונאליים מאוד שכיחים. הם לא ספציפיים, אבל צריך לדעת שמאוד נפוצה עייפות קיצונית (שינה לא פותרת את זה, אין כוח), חום וירידה במשקל. אז ה-DD רחבה, ואם יודעים על לופוס זה מרמז על התפרצות.

14 Skin Manifestations LE-specific lesionsAcute: malar “butterfly rash” - generalized erythema - bullous LE Subacute cutaneous lupus Chronic lupus: - localized discoid - generalized discoid - lupus profundus ביטויים עוריים Acute פריחה קלאסית היא פריחת פרפר, פריחה מלארית המערבת את הלחיים וגשר האף. באזור הנאזו-לביאלי אין פגיעה בעור. לא לכל החולים יש פיזור כזה. זוהי פריחה פוטוסנסיטיבית תמיד. אריתמה דיפוזית שהיא גם פוטוסנסיטיבית. פריחה בולוזית – שלפוחיות באוזרים חשופים לשמש. הפריחות חולפות ולא משאירות סימן. Subacute לא משאירה הצטלקות, יש שתי צורות: פסוריאטיפורמית – דומה לספחת, הפיזור באזור חשוף לשמש (אזור ה-V, זרועות). פריחה אנולארית (טבעתית) – גם באזורים חשופים לשמש. Chronic דיסקואידית – בעיקר בחולה עם עור כהה, גורמת להיפר-פיגמנטציה בהיקף והיפו-פיגמנטציה במרכז עם אטרופיה במרכז. מופיע בקרקפת ובאוזניים, השיער לא צומח שם חזרה, כי היא בלתי הפיכה. בד"כ זהו נגע אחד.

15 Butterfly- malar rash

16 Generalized, photosensitive erythema

17 Bullous rash

18 Subacute cutaneous rash psoriatiform annular

19 Discoid rash

20 Skin Manifestations LE-nonspecific lesionsPanniculitis Urticarial lesions Vasculitis Livedo reticularis Oral lesions Non-scarring alopecia ביטויים עוריים נפוצים בלופוס, שאינם ספציפיים ואינם דיאגנוסטיים: פניקוליטיס – דלקת בסאב-קוטיס – פריחה מורמת ורגישה. נגעים אורטיקאריים. וסקוליטיס – בד"כ בכריות האצבעות, אזור נמקי. Livedo reticularis – פריחה רשתית סגלגלה, "עור שיש" אבל לא רק בחשיפה לקור. נגעים בפה. Alopecia – אבדן שיער יכולה להיות דיפוזית ולא משאירה הצטלקות (אלא אם יש דיסקואיד מתחת). הוא תצמח חזרה לאחר סיום ההתלקחות.

21 Panniculitis

22 Vasculitis with finger tip ulcers

23 Livedo reticularis

24 Alopecia (diffuse or patchy) Non-scarring if part of SLE flare Scarring if results from discoid

25 Skin biopsy: Lupus band test = immunofluorescent staining of IgG and complement deposits in dermo-epidermal junction בצביעת אימונופ' – הקו הירוק הכהה הוא ה-dermo-epidermal junction, יש נוגדנים עם קומפלקסים אימוניים ששוקעים בצומת זו. פעם עשו lupus band test כדי לגלות את מנגנון פגיעה זו, היום לא עושים את זה.

26 Skin biopsy - SLE dermatitis Thickened epidermal basement membrane (large arrows) Inflammatory infiltrates (small arrow) הממברנה הבזאלית מעובה ב-junction.

27 Skin biopsy - Discoid lesion Hyperkeratosis (small arrow) Lymphoid infiltrates (thick arrow) Fibrosis of deep dermis דיסקואיד מראה היפר-קרטוזיס, תסנין לימפואידי בולט עם פיברוזיס בדרמיס שגורם להצטלקות. F

28 Musculoskeletal ManifestationsArthritis: the most common manifestation of SLE non-erosive, rarely deforming (Jaccoud’s deformity) synovial fluid- mild inflammation - tenosynovitis-may be early manifestation Myopathy: - myositis = true inflammation - myopathy 2nd to drugs: steroids, anti-malarials מע' מוסקולוסקלטאלית מפרקים ארתריטיס היא הביטוי השכיח ביותר בלופוס (95% יראו מעורבות קלה יותר מ-RA). היא לא ארוזיבית ונדיר שגורמת לדה-פורמציה. Jaccoud's arthrophy – סטייה אולנארית, נראה כמו ראומטואיד, אבל אין ארוזיות, וכשהחולה מניחה ידיים על השולחן זה נעלם, זה ממעורבות גידים ולא מפרקים ולכן זה הפיך. התופעה נדירה. התהליך הסינוביאלי קל יחסית, ויכול להיות טנוסינוביטיס. שרירים יכול להיות תהליך דלקתי בשריר. נפוצה מיופתיה משנית לסטרואידים או תרופות נוגדות מלאריה שנותנים לחולות.

29 Jaccoud’s arthropathy

30 Renal Disease in SLE Proteinuria: 0.5 gr\ 24 hrs ( or > +3 )Urinary casts: RBC,granular,tubular,mixed Hematuria: > 5 RBC / high power field Pyuria: > 5 WBC / high power field prevalence: 30-65% in 3-6% renal disease is first manifestation כליה צריך אחד או יותר מהבאים להגדיר אותה: פרוטאינוריה של לפחות 0.5 גר' ביממה. גלילים בשתן (RBC, גרנולאריים). המטוריה עם לפחות 5 אריתרו' בשדה. פיאוריה עם לפחות 5 WBC בשדה. במיעוט החולות זה הביטוי הראשון למחלה (3-6%), אך זה נפוץ (30-65%).

31 WHO Classification of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 15: 241-250, 2004Class I - Minimal mesangial LN (mesangial immune deposits seen by IF) Class II - Mesangial proliferative LN Class III- Focal proliferative LN (<50% of glomeruli with focal subendothelial immune deposits) Class IV - Diffuse proliferative segmental LN (IV-S) - Diffuse proliferative global LN (IV-G) (> 50% of glomeruli with subendothelial immune deposits) Class V - Membranous LN (global or segmental subepithelial deposits) Class VI - Advanced sclerosing LN (> 90% of glomeruli globally sclerosed) קלסיפיקציה של ה-WHO ל-lupus nephritis בשל אבחנה שונה בין פתולוגים שונים: הפרוגנוזה מאוד שונה לפי הקלסיפיקציה הפתולוגית והתג' לטיפול שונה. Class 1-2 – מחלה מאוד קלה, לא דורשת טיפול. Class 6 – סקלרוזיס אגרסיבית, אין במה לטפל. Class 3-5 – צריך לטפל אגרסיבית. יש מהלך שונה וצריך ביופסיה. גם בפרוטאינוריה קלה, יכולה להיות צורה קשה שמובילה לא"ס כליות. בדיקה שתן בנאלית חיונית למעקב. Activity index Chronicity Index

32 Renal disease in SLE Mild disease - Class IISerious disease - Class III, IV, V Clinical course: - Class II: hematuria, sub-nephrotic proteinuria, preserved GFR - Class III and IV: edema, HTN nephritic sediment, mild-mod proteinuria, acute GFR - Class V: features of nephrotic syndrome, preserved/ gradual GFR 1 – שקיעת קומפלקסים מעטה. 2 - שקיעה עם פרו' של המזנגיום. 3-4 – צורה פרוליפרטיבית עם שקיעת קומפלקסים בסאב-אנדותל, כאשר 3 פוקאלית (פחות מ-50%) ו-4 דיפוזית (יותר מ-50%). 5 – membranous, שקיעה בסאב-אפיתל. 6 – סקלרוזיס של מעל מ-90% מהגלומרולי. חשוב לתאר בנפריטיס גם: אינדקס פעילות – כשהוא גבוה נגיב באגרסיביות. אינדקס כרונית – הסיכוי פחות טוב לריפוי.

33 Serositis in SLE Pleuritis - occurs in 30-60% of patientsPericarditis - occurs in 20-30% Peritonitis סרוזה – כל סרוזה בגוף. ריאה – פלאוריטיס (60% מהחולות). פריקרדיטיס (20-30%). פריטוניטיס – מאוד לא נפוץ, נחשוב על סיבות אחרות.

34 Cardiac ManifestationsPericarditis Myocarditis Endocarditis (Libman -Sacks endocarditis) Coronary heart disease לב פריקרדיטיס – הכי נפוץ. מיוקרדיטיס. אנדוקרדיטיס ופגיעה במסתמים – הקלאסית היא libmann sacks שאינה בקטריאלית. מחלת לב קורונארית – חשבו שמשני לוסקוליטיס בקורונאריים, אך בעצם אטרוסקלרוזיס מואץ.

35 Pulmonary ManifestationsPleuritis Pneumonitis - acute or chronic Pulmonary hemorrhage - due to vasculitis Pulmonary hypertension Pulmonary embolism ריאות כל המרכיבים יכולים להיפגע: פלאוריטיס – הכי שכיח. פנאומוניטיס – דלקת שאינה זיהומית בריאה. דימום ברקמת הריאה – וסקוליטיס בכלי הדם הקטנים, התמותה גבוהה, נדיר. יל"ד ריאתי. תסחיף ריאתי גם בחולים ללא קרישתיות יתר.

36 Question A 40 year old woman with a 20 year history of SLEpresents with: chest pain, dyspnea and fever. Current medications: Prednisone 10mg, Methotrexate 15 mg/wk, Plaquenil 400mg/d Which of the following are a possible diagnosis? 1. Pneumonia 2. Pleuritis / Pericarditis 3. Lupus pneumonitis 4. Pulmonary embolism 5. All of the above אישה בת 40 מגיע הלחדר מיון עם היסטוריה של לופוס. מגיעה עם כאבים בחזה, קוצר נשימה וחום. מטופלת בפרדניזון ו-methotrexate מקבלת plaquenil (תרופה נגד מלאריה). DD דלקת ריאות. פלאוריטיס / פריקרדיטיס. לופוס-פנאומוניטיס. תחסיף ריאתי. כולם – צריך לשלול זיהום, וצריך לתת לה אנטיביוטיקה, אלא אם יש לה תסחיף ריאתי. זה יכול להיות גם prodrome ויראלי שיגרור התלקחות של הלופוס – ה-DD מאוד רחבה. אם זה פנאומוניטיס צריך לתת אנטי-אינפלמטורים, אם זה לופוס-פנאומוניטיס צריך מינון גבוה של סטרואידים, אם זה תחסיף צריך אנטי-קואגולנטים. לבדיקת התסחיף צריך לעשות CT-angio. בחשד גבוה (טיסה ארוכה, אי-מוביליות), ניתן טיפול מונע. לעתים נותנים מס' טיפולים כדי לכסות אותה בשעות הראשונות. אם נראה תופעות נוספות של לופוס פעיל, נחשוד יותר בלופוס-פנאומוניטיס.

37 Hematologic ManifestationsAnemia: - in acute SLE: coomb’s positive hemolytic anemia - secondary to: chronic disease, CRF, blood loss, drugs. Leukopenia / Lymphopenia: - in active disease - secondary to drugs, infection המטולוגיה כל השורות יכולות להיות פגועות: אנמיה – בלופוס פעיל (אקוטי) רואים אנמיה המוליטית עם coombs חיובי, בשל נוגדנים כנגד הממברנה. יכול להיות גם ממחלה דלקתית כרונית, משנית לא"ס כליות, איבוד דם או עקב תרופות. אם כן – לא תמיד האנמיה נגרמת מלופוס (יכול להיות גם מחזור). אנמיה קלאסית יחידה היא המוליטיס עם coombs חיובי. לויקופניה ולימפופניה – יכול להיות גם ממצב שנותנים אימונוס' (imuran), או מחלה זיהומית, מלבד לופוס פעיל. Coombs חיובי לא בהכרח גורר המוליזה.

38 Hematologic ManifestationsThrombocytopenia: - anti-platelet abs- common, not always associated with thrombocytopenia - occurs in active SLE - may be isolated finding ( ~ 50,000 without serious bleeding ) טרומבוציטופניה – נוגדנים כנגד ממברנת הטסית. הנוגדנים השכיחים לא יוצרים טרובוציטופניה. יש מעט חולים עם טרובוציטופניה קבועה וכרונית (לא אקוטית), אם היא סביב 50,000 ויציבה לא מטפלים.

39 Neuropsychiatric SLE Central nervous system Aseptic meningitisCerebrovascular disease Demyelinating syndrome Headache (migraine, benign intracranial pressure) Movement disorder (chorea) Myelopathy Seizure disorder Acute confusional state Anxiety disorder Cognitive dysfunction Mood disorder Psychosis Peripheral nervous system Guillain - Barre’ syndrome Autonomic disorder Mononeuropathy, single/multiplex Myasthenia Gravis Neuropathy, cranial Plexopathyy Polyneuropathy מע' נוירופסיכיאטרית יש קושי גדול בקלסיפיקציה, כי יש המון ביטויים נוירולוגיים ופסיכיאטריים. מעורבות CNS פסיכוזה ו-Seizure disorder – הביטויים הספציפיים לאבחנה. בעצם יש הרבה DD לתופעות אלה: מנינגיטיס לא זיהומית, מחלה דמויית MS (דה-מיאלינטיבית), כאב ראש שלא מגיב לנרקוטיקה, פרכוסים, מצב בלבולי חריף, הפרעות קוניטיביות, חרדה, דיכאון, פסיכוזה, מחלה צרברווסקולארית. מעורבות PNS נוירופתיות (מונו / פולי), תופעות דמויות guillain barre. The American College of Rheumatology Nomenclature and case definitions for Neuropsychiatric lupus syndromes . Arthritis & Rheumatism 1999

40 Question A 35 year old woman with a 5 year history of SLECurrently on: Prednisone 40mg/d, Azathioprine 100mg/d Presents to the E.R with: Fever Acute confusional state Focal neurological findings אישה בת 35, עם 5 שנים היסטוריה של לופוס. מטופלת בפרדניזון ואימוראן, מגיעה עם חסר נוירולוגי פוקאלי, מצב בלבולי חריף, חום.

41 How would you manage her?Give her a sedative due to agitated/confused state Give her IV Antibiotics 3. Give her pulse IV Solumedrol 1000mg 4. Perform a brain CT scan and lumbar puncture 5. Give her Heparin מה עושים? תרופת הרגעה. אנטיביוטיקה IV. סטרואידים (לופוס-צרבריטיס). CT מוח ו-LP – זו התשובה הנכונה. הפרין.

42 What does the differential diagnosis include?Infection - meningitis/ encephalitis Active CNS Lupus Toxic \ Metabolic Thromboembolic ב-DD יכול להיות אירוע מוחי (ואז נותנים הפרין), חלק מהלופוס המוחי, זיהום (עקב הטיפול האימונוסופרסיבי כמו מנינגיטיס חיידקי או פטרייתי), משהו טוקסי-מטבולי לא קשור.

43 Anti-Nuclear Antibodies (ANA)ANA : abs directed against nuclear antigens may occur in other systemic rheumatic diseases most frequent and highest in titer in SLE Positive in 98% of SLE patients detected by indirect immuno-fluorescence בדיקות מעבדה ANA – הנוגדן הקלאסי של המחלה. נוגדן כנגד אנטיגנים בתוך הגרעין, לא ספציפי ללופוס, מופיע במחלות ראומטיות סיסטמיות אחרות, הם בטיטר הכי גבוה בלופוס. כבדיקת סקר זה טוב מאוד, אך אפשר למצוא בסקלרודרמה, RA. עם זאת אין חולה לופוס ללא נוגדנים אלה. על כן, לא נעשה בדיקה זו בלי חשד קליני (יש גם סתם ככה באוכ').

44 Patterns of IF ANA stainingHomogenous (diffuse) - dsDNA, histone SLE, drug induced SLE, RA Speckled MCTD, SLE, Sjogren, Systemic Sclerosis Nucleolar Systemic Sclerosis, Sjogren, SLE Rim (peripheral) - dsDNA histones characteristic of SLE איתור הנוגדנים היא ע"י אימונופ' של תאים בחלוקה – יש 4 תבניות שקיעה: הומוגני, speckled, נוקלאולארי (בתוך הגרעינון – גם בסקלרודרמה), היקפי. תבנית הצביעה אומרת נגד מה הנוגדן.

45 Patterns of Immuno-fluorescence ANA staining

46 ANAs ANA’s can be divided into: those directed against dsDNAthose directed against ssDNA those directed against histones those directed against non-histone nuclear proteins : nucleic acid-protein complexes היום כבר בודקים ב-ELISA כנגד מה הנוגדן. מחלקים ANA כנגד כמה גורמים: dsDNA. ssDNA – דנ"א שעבר דה-נטורציה. נגד רכיבי גרעין היסטונים. נגד רכיבי גרעין לא-היסטוניים (ח. גרעין).

47 ANAs in SLE Autoantibody anti- ds DNA anti- ss DNA anti- Histonesanti- Sm ( Smith) anti- RNP anti- Ro ( SSA) anti- La ( SSB) Prevalence 50-60% 60-70% 70% 30% 35% 15% הנוגדנים הנפוצים בלופוס: Anti-dsDNA (חשוב וקריטריון) – ב-50-60% מהחולים. הבדיקה מאוד ספציפית, אין מחלה אחרת כ"כ, אך לא לכל החולים. Anti-smith (anti-sm) – נוגדן שתואר בגברת Smith ב-30% מהחולים, ואין מחלה אחרת עם נוגדים אלה, אך לא מספיק, כי יש רק 30%. בנוסף anti-ssDNA (60%), anti-histone (70%), anti-Ro (SSA – 30%), anti-La (SSB - 15%), anti-RNP (35%). לא כולם יראו את כל הנוגדנים.

48 Anti DNA antibodies in SLEAnti ss- DNA: nonspecific and not in clinical use Anti-ds DNA: specific for SLE Clinical use important: - levels correlate with disease activity - presence and level associated with risk for renal disease - pathogenic effect mediated through direct binding to glomeruli or immune-complex mechanisms. Anti-ssDNA – לא ספציפי ולא בשימוש, מופיע גם במחלות ראומטיות אחרות. Anti-dsDNA – ספציפי, בעל חשיבות קלינית מעבר לאבחנתית – הטיטר נמוך בהפוגה וגבוה בהתלקחות. עם זאת, היא לא מופעיה בכולם והוא בקורלציה למחלה כלייתית (הנורמה היא 14). הוא קשור לגלומרולי בקורלציה גנטית, הוא פעיל ממש בגרימת המחלה.

49 Clinical Associations of Auto-antibodies in SLEיש אסוציאציות קליניות לנוגדנים העצמיים השונים: Anti-dsDNA (50%) מאוד ספציפי עם נפריטיס. Anti-ssDNA – לא ספציפי, אין קורלציה קלינית, לא להשתמש. Anti-histone – לא ספצפי, אך חשוב ב-drug induced lupus. Anti-Ro – בעל קורלציה עם sub-acute ו-heart block בעובר. נוגדנים אלה עוברים דרך השליה לעובר וגורמים לחסם לבבי. Anti-Sm (30%) – ספציפי, עם נפריטיס. Anti-RNP – mixed connective tissue disease. APLA – אינו כנגד גרעין, ב-30% מהחולים והוא באסוציאציה עם טרומבוזה והפלות חוזרות.

50 Diagnosis of SLE Based on a combination of clinical manifestations and laboratory findings which may occur simultaneously or serially Classification criteria are used for research אבחנה של לופוס היא קומבינציה של ממצאים קליניים וממצאי מעבדה. הם יכולים להתפרש על שנים עד לאבחנה. נערה עם טרובוציטופניה וביטוי של ANA – יכול להיות שרק עוד שנתיים תפתח פגיעה עורית או נפרולוגית, ורק אז מגלים את האבחנה. בפועל מסווגים אותה כ-suspected lupus, אם היא לא עונה על כל הקריטריונים. קלסיפיקציה נעשתה בעיקר לצורכי מחקר. במציאות הקריטריונים מאומצים לאבחנה קלינית.

51 Classification criteria of SLECriterion Malar Rash Discoid rash Photosensitivity Oral ulcers Arthritis Serositis Renal disorder Neurologic disorder Hematologic disorder Definition - Fixed erythema, malar distribution - Erythematous raised patches with scaling, atrophy, scarring - Skin rash as result of sunlight - Oral\ nasopharyngeal, usually painless - Nonerosive, 2 or more joints - Pleuritis OR Pericarditis -Proteinuria > 0.5gr or >+3 OR cellular casts - Seizures OR Psychosis - Hemolytic anemia OR Leukopenia < 4000/ mm3 OR Lymphopenia <1500/mm3 OR Thrombocytopenia < /mm3 קריטריונים ללופוס צריך 4/11 לקבוע לופוס. פריחת פרפר. פריחה דיסקואידית. פוטוסנסיטיביות – פריחה מחשיפה לשמש. כיבים בפה – נפוץ מאוד באוכ', לחולות אלה יש כיבים בפה או ברירית האף. חובה לראות את זה ולא להסתמך על סיפור. ארתריטיס – ללא ארוזיות, בשני מפרקים או יותר. סרוזיטיס – פלאוריטיס או פריקרדיטיס. כליה – גלילים או פרוטאינוריה של מעל 0.5 גרם. נוירולוגיה – פרכוסים. המטולוגיה – אנמיה המוליטית, coombs חיובי, לויקופניה פחות מ-4,000, לימפופניה פחות מ-1,500, טרומבוציטופניה פחות מ-100,000. במעבדה – טיטר משמעותי anti-dsDNA, anti-Sm, false positive VDRL, APLA. ANA – שלא נגרם מתרופה.

52 Classification criteria of SLECriterion 10. Immunologic disorder 11. Anti-nuclear antibody Definition - anti-dsDNA OR - anti- Sm OR - false positive VDRL / anti-phospholipid antibody Abnormal titer of ANA in absence of drugs known to cause DIL For diagnosis: any 4 of 11 criteria

53 Drug Induced Lupus Clinical manifestations of SLE that:- appear while taking a drug resolve on discontinuation of the drug 10% of the incidence of SLE Clinical features are less severe than SLE. Common features: fatigue, weight loss, fever, arthritis, serositis, cytopenias. Uncommon features: CNS and renal involvement Drug induced מחלה שנראית כמו לופוס, אך חולפת עם הפסקת התרופה (10% מהיארעות לופוס). הביטוי השכיח: עייפות חום, אריתריטיס, סרוזיטיס, ציטופניה. ביטויים קשים של CNS וכליות מאוד נדירים.

54 Drug Induced Lupus ANA-positive Anti-Histone - positive in > 90%nonspecific - found in SLE as well Anti-DNA - negative complement usually normal serology resolves slowly on drug discontinuation המעבדה: ANA חיובי ו-anti-histone חיובי מעל 90% מהחולים, וזה לא ספציפי, כי מופיע גם בלופוס רגיל, אך ה-anti-DNA שלילי וכך נבחין ביניהם. רמות המשלים תקינות. ב-SLE יש consumption של משלים ורמותיו יורדות (C4, C3) – מדד למעקב אחר המחלה. אם הוא נמוך – התלקחות, ואם נורמאלי – הפוגה. זה לא חוק ברזל, אך הדינאמיקה בחולה הבודד מסייעת. ב-drug induced הוא תקין. הסרולוגיה נעלמת לאט יותר מאשר הקליניקה בהפסקת התרופה.

55 Drugs associated with Drug Induced LupusDefinite: Hydralazine (5-10%) , Procainamide (15-20%), Chlorpromazine, Methyldopa, Isoniazid Possible association: Phenytoin, Penicillamine, Quinidine Questionable association: Gold salts, Griseofulvin תרופות חשודות: hydralazine (יל"ד) ו-procainamide (הפרעות קצב) ועוד. נחשוד באנשים מבוגרים יותר, נחשוד גם בגברים עם חום, כאבי פרקים.

56 Management of SLE

57 The Challenge Treat Active Lupus Prevent Damage from: - Active lupus- Corticosteroids - Immunosuppressive agents טיפול זה אתגר לטפל בחולים כי ה-DD מסובכת. צריך למנוע נזק בלופוס פעיל. Damage index – נזק מצטבר במחלה עצמה בפגיעה כלייתית, אך גם מהסטרואידים ומהאימונוס' שעושים נזק. צריך לחשוב על זה בנשים צעירות.

58 Treatment of active SLE Organ System ApproachUse the drug with the: - Least side effects - Lowest dose to control disease - Long term damage prevention Mild disease: Avoid Steroids Severe disease: Aggressive treatment צריך לטפל במחלה פעילה בהתאם לאיבר הפגוע. צריך להשתמש במינון הקטן ביותר היעיל, עם מעט תופעות לוואי ומעט נזק לטווח רחוק (גם אם היא מרגישה מצויין עכשיו). אם המחלה קלה – לא לתת סטרואידים, לא מוצדק לחשוף לתופעות לוואי. הם המחלה קשה – סטוראידים, ציטוטוקסיה – צריך להיות אגרסיביים.

59 Treatments for SLE NSAIDs CorticosteroidsHydroxychloroquine (Plaquenil) Chloroquine (Aralen) Antimalarials Quinacrine ( Mepacrine; Atabrine) Methotrexate Azathioprine Cyclophosphamide Cyclosporine Mycophenolate Mofetil (Cellcept) IVIG Thalidomide תרופות NSAIDs – נורטופן, אדוויל. יעיל לטיפול בפרקים ולסרוזיטיס. משתמשים לביטויים הקלים ושוכחים להשתמש בהם. סטרואידים. אנטי-מלאריה. אימונוס'. תכשירים ניסיוניים.

60 Corticosteroids Effective for the suppression of all SLE manifestations NOT justified for Arthritis Moderate doses (20-30mg\d) sufficient for: pleuritis\ pericarditis High doses (1mg\kg) required for: Nephritis, CNS disease, Severe hemolytic anemia or thrombocytopenia IV pulse 1gr methylprednisolone sometimes used for refractory nephritis or life threatening disease סטרואידים – יעיל בכל המקרים, אך לא מוצדק בכל המקרים. בארתריטיס נותנים NSAIDs ואנטי-מלאריה! אפשר להשתמש בפלאוריטיס / פריקרדיטיס במינונים קטנים של מ"ג / ד"ל. מינונים גבוהים עם אנמיה המוליטיס קשה, טרובוציטופניה קשה, CNS – נותנים 1 מ"ג / ק"ג. Pulse therapy – 1 גר' של מתיל פרדניזון בנפריטיס קשה או מחלה מסכנת חיים.

61 Anti-Malarials Hydroxychloroquine, Chloroquine, QuinacrineEffective for the treatment of : Fatigue, Arthritis, Skin disease Prevents SLE flares Lowers cholesterol levels Anti-aggregant effect אנטי מלאריה יעילות ב-RA ועוד יותר בלופוס. Hydroxychloraquie, chloroquine – בשימוש, quinacrine – טוב, אך לא בארץ. התופעות המגיבות לאנטי-מלאריה – עייפות, ארתריטיס, מחלת עור. הם גם מונעים התלקחות של המחלה. חולה שיש לה רק עם נפריטיס – בכל זאת ניתן לה plaquinin בשביל הטיפול המונע (אפילו שלא יוריד את דלקת הכליה). הוא מונע אטרוסקלרוזיס מואץ (או גורמי הסיכון).

62 Methotrexate May be effective as a steroid sparing agent in the treatment of: - arthritis - skin disease Methotrexate לטיפול בדלקת פרקים או מחלה עורית שלא מגיבה טוב לאנטי-מלאריה.

63 Immunosuppressive agents Azathioprine, Cyclophosphamide, Cyclosporine, CellceptUsed mainly for nephritis May be used for major organ involvement - Azathioprine: P.O. 2-3mg\kg - Cyclophosphamide : IV pulses gr/m2 q month than q3 months for 2-3 yrs - Cyclosporine: P.O. 1-3mg\kg\d - Mycophenolate Mofetil (Cellcept) : P.O. 1-3gr\d אימונוס' Azathioprine, Cyclophosphamide, Cyclosporine, Cellcept – כולם יעילים בלופוס, ו-cellcept לא בסל. משתמשים בעיקר לנפריטיס וגם ל-major organ involvement ומשתמשים ב-steroid sparing – מורידים את הסטרואידים ומשמרים את ההפוגה.

64 Treatment of Lupus NephritisInduction: Corticosteroids IV Cyclophosphamide \ q month - Mycophenolate Mofetil (Cellcept) ? Maintenance: IV Cyclophosphamide \ q 3 mo Azathioprine Mycophenolate Mofetil ( Cellcept ) Cyclosporine טיפול ללופוס נפריטיס עושים ביופסיות לטיפול, כדי לדעת לטפל במחלה קשה באופן אגרסיבי. המושגים שאולים מאונוקולוגיה – אינדוקציה ו-maintenance. אינדוקציה: סטרואידים עם IV ציקלו' פעם בחודש לחצי שנה. תחזוקה: ציקלו' 3 חודשים למשך שנתיים וחצי. יש לו תופעות לוואי של פגיעה בפוריות, ומנסים למצוא תרופות שפירות יותר, ולכן יש תרופות נוספות: cellcept, אימוראן וצילקו'.

65 Cyclophosphamide side effectsInfection - frequency - 45% - sequential infusions - WBC < 3000 Premature ovarian failure - cumulative dose - age: < 25 yrs % > 31 yrs % Malignancy leukemia, gynecologic malignancies, bladder תופעות לוואי של ציקלו' IV – זיהומים עקב לויקופניה מציקלו'. א"ס שחלתית – הפחד הכי גדול בנשים צעירות (6% מתחת לגיל 25, ומעל 67% לא יהיו פוריות מעל גיל 31). קשה לשכנע בחורה בריאה לקחת אינפוזיות של תרופה רעילה, יש סיכוי להגיע לא"ס כליות בלי טיפול זה. ממאירויות, בעיקר של השלפוחית.

66 Mycophenolate Mofetil ( MMF = Cellcept)Immunosuppressive for: kidney, liver and heart transplant Inhibitor of : Inosine Monophosphate (IMP) dehydrogenase - key enzyme in de novo purine synthesis - glycosylation of adhesion molecules in T and B cells Inhibits: - proliferation of T and B lymphocytes - production of abs - generation of cytotoxic T cells - recruitment of leukocytes to sites of inflammation MMF ה-cellcept מעולם ההשתלות, טיפול אימונוס' למניעת דחייה כבד, לב וכליה. מדכא inosine monophosphate dehydrogenase (בסינתזת פורינים), והוא מעכב תאים רבים: T, B, נוגדנים, גיוס לויקוציטים.

67 - MMF more effective than CTX in inducing remission MMF or IV Cyclophosphamide for Lupus Nephritis Ginzler et al. NEJM 2005 140 pts class III, IV, V (24 week trial) MMF (71 pts) CTX (69 pts) At 12 weeks: - Complete remission - Partial remission: - Death - Severe infections - Diarrhea Conclusion: - MMF more effective than CTX in inducing remission - severe infections : less with MMF מחקר: 71 חולים קיבלו cellcept מול צילקו', וראו יותר רמיסיות, אף מקרה מוות, פחות זיהומים, אי-פגיעה בפוריות. היום כשלא חייבים ציקלו' משתמשים באימוראן.

68 Sequential Therapies for proliferative LN Contreras G et al. NEJM 200459 patients: class: III-12; IV-46; Vb-1 Induction: IV CYC (0.5-1gr/m2) q mo for up to 7 pulses + steroids Maintenance (1-3 yrs): - IV CYC q 3 months - AZA 1-3 mg/kg/d - MMF gr/d עושים אינדוקציה עם ציקלו'. עושים תחזוקה עם תרופה פחות אגרסיבית כמו אימוראן או cellcept.

69 Future possible treatments for SLE Treatments designed to effect specific processesLJP 394: B cell toleragen: cross links anti-DNA receptors on B cells Anti IL-10: IL-10 is increased on correlates with disease activity Anti-CD40 ligand: prevents T cell activation CTLA4Ig: blocks CTLA4 on activated T cells from binding to B7 on B cells Anti C5 complement C1q immunoadsorption: removes immune complexes Anti CD 20 (Rituximab):CD20 is B cells restricted ag- leads to B cell depletion Anti-BLyS: anti B Lymphocyte Stimulator protein which is elevated in SLE 40 שנה לא היה פיתוח תורפות ללופוס. כיום מנסים לפתח טיפולים ספציפיים ללופוס, כמו נגד IL-10. היום anti-CD20 (rituximab ללימפומה), עושה depletion של תאי B, יש תוצאות טובות ואין מחקרים גדולים. Anti-BLyS – מוריד פעילות של תאי B (לא עושה depletion) כדי לתקוף מרכיב אחד של מע' החיסון ולא depleteion.

70 Corticosteroids- the price:Avascular Necrosis of Bone Osteoporosis with Fracture Hypertension, Hyperglycemia Premature Atherosclerosis Quality of life: Weight, Cushingoid Habitus, Mood changes מטפלים טוב יותר במחלה הפעילה, תוחלת החיים ארוכה יותר ולכן משלמים יותר מחיר על תופעות לוואי. בחורה שלוקחת סטרואידים נראית קושינגואידית, a-vascular necrosis, אוסטאופורוזיס, אטרוסקלרוזיס – להשתמש רק כשאין ברירה.

71 Distribution of Damage Johns Hopkins Cohort6.1% diabetes 2.5% malignancy 1.2% premature gonadal failure 25.2% musculoskeletal 15.0% neuropsychiatric 12.6% ocular 11.7% renal 10.4% pulmonary 10.1% cardiovascular 7.4% gastrointestinal 7.4% skin נזק מצטבר בחולות אלה נזק = פגיעה בלתי הפיכה באיבר. מוסולוסקלטאלי (25%) – a-vascular, אוסטאופורזויס. קרדיו-וסקולארי סוכרת ממאירות פגיעה בשחלות עיניים – גלאוקומה, קטרקט (סטרואידים).

72 SLICC Damage Index SLICC:Systemic Lupus International Collaborating Clinics Damage = nonreversible change not related to active inflammation, present for 6 months Damage index (SLICC) - מדד לנזק בלתי הפיך ועד כמה הרופאים גורמים לו.

73 Damage in SLE - Coronary Artery DiseaseMajor cause of morbidity Bimodal pattern of mortality in SLE: early - due to disease and infection late - due to Cardiovascular disease prevalence: 8-10% Hydroxychloroquine- may be protective: reduces cholesterol, anti-aggregation properties היום יודעים שהנזק הקורונארי הוא טרשת מואצת. מחלה פעולה שמאובחנת ע"י נזק קרדיו'. Plaquinin יכול להיות מגן.

74 Prevalence of cardiovascular disease in SLEHospitaliztion of young SLE women compared to non SLE: - 2-3 times more likely to have MI - 3.8 times more likely to have CHF - 2.1 times more likely to have CVA SLE women age 35-44: times more likely to have MI compared to women of similar age (Framingham offspring study) חולות לופוס פי 2 יותר מאושפזות בגלל MI, פי 3.8 בגלל CHF ופי 2.1 בגלל CVA. יש פי 50 יותר סיכוי ל-MI. כל זה בבחורה צעירה – צריך לחשוב על משהו איסכמי, ובד"כ נצבר עם הזמן (למשל: ICD בבחורה בת 35 שהתחילה לחלות בגיל 16).

75 Risk factors for cardiovascular disease in SLEHypertension Hyperlipidemia Diabetes Mellitus Obesity Active SLE: - chronic inflammation leads to endothelial damage - anti-endothelial abs, anti-phospholipid antibodies סיכונים קרדיו-וסקולאריים מחלה כלייתית – יל"ד. היפרליפידמיה. התהליך הדלקתי הכרוני עושה נזק לתאי אנדותל, ויש נוגדנים כנגד אנדותל וגם ל-APLA יש תפקיד באטרוסקלרוזיס המואץ. צריך להסתכל על כל גורמי הסיכון: הורדת כולסט', דיאטה, איזון ל"ד באופן אגרסיבי – היא עלולה לחלות במחלת לב איסכמית קשה, לטפל כמו חולת סוכרת.

76 Prognosis Survival: 90-95% at 2 years 82-90% at 5 yearsPoor prognostic factors: - creatinine, nephrotic syndrome - hypertension - thrombocytopenia - African- American race - low socioeconomic status הפרוגנוזה אינה גבוהה. מדדים פרוגנוסיטים רעים: קראטינין גבוה, תמסונת נפרוטית, טרומבוציטופניה, מוצא אפרו-אמריקאי (חולים יותר, מגיבים פחות טוב לטיפול עם פחות היענות לטיפול), מצב סוציו-אקונומי ירוד (פחות משתפים פעולה).

77 פרפרים – הסמן האופטימי של לופוס.

78 Pregnancy and SLE 1950s: - in SLE: pregnancy is not advised- termination should be offered 1990s: % flare during pregnancy / postpartum - most flares are minor היריון רוב האוכ' היא נשים צעירות עם לופוס בגיל הפוריות. ציטוקסאן יכול לפגוע בפוריות, אך גם בלעדיו חוששים שיכנסו להיריון. בשנות ה-50' אמרו לנשים אלו לעשות הפלות. כבר בשנות ה-90' מרגישים יותר ביטחון ויודעים שרק 10-30% מתלקחות בהיריון או לאחר הלידה, ורובן קלות אם ההיריון מתוכנן היטב.

79 Q: Which statement is incorrect regarding pregnancy in lupusSLE patients are less fertile ( low fertility rate) SLE patients have higher frequency of premature labor. 3. SLE may flare during pregnancy and postpartum 4. Neonatal lupus occurs due to transplacental transmission of maternal auto-abs 5. Most well controlled lupus patients can become pregnant and give birth to healthy children מה מהמשפטים הבאים לא נכון לגבי נשים בהיריון? הנשים האלה פוריות באותה מידה. כל מחלה דלקתית מורידה פוריות, אך אצל נשים אלה אין פגיעה בפוריות.

80 Pregnancy Outcomes in SLE Johns Hopkins CohortFertility rates: normal 2-2.4 pregnancies\patient Preterm < 37 weeks % < 36 weeks % Pregnancy loss % 1st trimester % 2nd trimester % יש יותר לידות מוקדמות ויותר הפלות. הסיכוי שלה להרות עם המחלה בשליטה ואינה סוערת הוא כמו אישה בריאה.

81 The Mother in SLE Risk factors for exacerbation:- active disease 3-6 months before conception - pre-existing renal disease Conception during remission: 10-30% risk of flare. Mild lupus rarely exacerbates in pregnancy Severe exacerbations: in 20% of pregnancies מאפשרים לאישה להיכנס להיריון ומתכננים אותו היטב. לוקחים בחשבון מחלה פעילה בחצי שנה לפני ההיריון או אם יש מחלה כלייתית קודמת, אם המחלה בהפוגה של חצי שנה יש רק 10-30% סיכון להתלקחות (ואז היא קלה). התלקחויות קשות מופיעות ב-20% מההיריונות. במחלה כלייתית קודמת ננסה להשיג הפוגה יותר ממושכת.

82 Management of SLE flares in pregnancyPrednisone IV Pulse methylprednisolone NSAIDs ( during 1st trimester ) Plaquenil Azathioprine Cyclosporine בהיריון מותר לתת סטרואידים, NSAIDs בטרימסטר ראשון, plaquinin (מלבד מקרה אחד של מומים לא היו דיווחים על מומים מעבר לנורמה), אימוראן (לא נשתמש אם לא צריך), ציקלו' – אם אין ברירה.

83 Neonatal Lupus 1. Neonatal cutaneous lupus 2. Congenital heart blockDue to placental transmission of maternal IgG abs Occurs in women with: - anti Ro\SSA , anti La\SSB, anti U1 RNP Prevalence of neonatal lupus in mothers with the auto-abs: 2-5% The mother may be : asymptomatic, have: SLE, Sjogren syn, other rheumatic disease. Neonatal lupus מעבר הנוגדנים מהשליה לעובר. יכול לעשות מחלה עורית בלבד או heart block. זה לא קורה לכל העוברים, אולי קשור להרכב גנטי של כל הילדים (אולי קשר למין). הנוגדנים האחראיים anti Ro, anti La, anti RNP. שכיחות neonatal lupus באימהות עם נוגדנים עצמיים 2-5%. האימהות יכולות להיות בריאות לגמרי ונגלה שיש להן לופוס רק בגלל התסמינים של נוגדנים אלה. חובה לבדוק נוגדנים אלה לפני ההיריון.

84 Neonatal cutaneous lupusNeonatal cutaneous lupus – נראה כמו sub-acute cutaneous. אפשר להרגיע ולהגיד שזה עובר כשהנוגדנים יוצאים ממחזור הדם.

85 Congenital heart block (CHB)Prevalence: 1:20,000 births ( 0.005%) anti Ro \ anti La + should have weekly echocardiographies at weeks complete block: in 90% of reported cases 60% require pacemakers, 30%-die recurrence - 13% Congenital heart block – אינו עובר, צריך לעקוב אחרי בעלות נוגדנים ע"י US. אחוז ההישנות אינו גבוה 13%, אפשר לנסות שוב.

86 Management of congenital heart blockProphylactic treatment of high risk mother - not helpful. Treatment of identified block: T. Dexamethasone 4mg\d Rationale for treatment of identified block: - reduce generalized inflammatory insult lower titer of maternal auto-abs. אין טעם לתת טיפול פרופילקטי בנשים כאלה. אן מוצאים חסם נותנים dexamethazone כי עובר שליה, המטרה להוריד רמת נוגדנים לאם ואולי למנוע פיברוזיס. בפועל אין טיפול טוב.

87

88 Female, 19 years old single, Israeli born1995: Fever Sore throat Polyarthritis Systolic murmur 2/6 Initial working diagnosis: Rheumatic Fever מקרה: מטופלת שחלתה בגיל 19 באה עם חום, כאב גרון, ארתריטיס ואיוושה. חשבו שיש לה rheumatic fever ונתנו אנטי'.

89 History and laboratory work-upWeight loss, fatigue Hair loss for past months, photosensitive rash Raynaud’s phenomenon Lab: ANA +, anti-DNA - 30%, low C3 CBC, chemistry, urine - normal anti-cardiolipin IgG -positive lupus anticoagulant- positive Echocardiogram: mild mitral regurgitation רמזים שזה לא RF: ירידה במשקל, מאוד עייפה, נשירת שיער בולטת בחודשים אחרונים, פריחה כשיוצאת לשמש, תופעות raynaud (נפוץ ולא ספציפי ללופוס). מרמז על מחלה שאינה אקוטית אלא היסטוריה עם רמז אחר. עושים בדיקות מעבדה ומוצאים ANA חיובי, אנטי-דנ"א חיובי, משלים נמוך (פעילה ועושה consumption), שתן תקין, מצאו APLA, מצאו א"ס מיטראלית קלה. יש לה קריטריונים: ארתריטיס, ANA, anti-DNA, APLA. היה לה שתן תקין, אז אין לה מחלה כלייתית.

90 Treatment and Course Plaquenil 200 mg x 2\d Naxyn 500 mg X 2\dnearly asymptomatic for 1 year קיבלה רק plaquenil ואנטי-אינפלמטורי והיתה בהפוגה.

91 1996: Flare Polyarthritis elevated anti-DNA ( 87%) low complementmicroscopic hematuria, RBC casts, proteinuria: 1.7 gr/24 hrs preserved CCT Kidney biopsy: focal proliferative glomerulonephritis ( Class III) לאחר שנה הגיעה עם התלקחות: ירידת משלים, המטוריה, גלילים של כדוריות אדומות, תפקוד כלייתי תקין. השלב הבא – ביופסיה, וגילו FPGN מדרגה 3. מה שצריך לעשות זה בדיקת שתן כל חודש, גם אם החולה בהפוגה – כך לא היינו מגלים בכזה שלב מתקדם.

92 Treatment T. Prednisone 60 mg\d IV Cyclophosphamide 500mg\m2- once a month for 6 months - once every 3 months Continue: Plaquenil 200mg x 2\d צריך לטפל אגרסיבית – פרדניזון, המשיכה ב-plaquenil (תחזוקה).

93 Course Initial response: resolution of arthritis and proteinuriapersistent hematuria normalization of C3 C4, drop in anti-DNA (22%) prednisone dose tapered to 12.5 mg\d החולה הגיבה – עלתה במשלים.

94 1997: Flare 1 week prior to 8th CTX pulsePolyarthritis severe nephrotic syndrome: proteinuria: 11gr\24hrs albumin: 2.0 gr\dl microscopic hematuria drop in complement rise in anti-DNA - 45% היא מתלקחת תוך כדי הפרוטוקול בסינדרום נפרוטי. פרוטאינוריה של 11 גר', המשלים יורד, anti-DNA עולה. מה עושים? היא כבר קיבלה ציטוקסאן.

95 Histologic class transformation?Repeat kidney biopsy suggested but not done due to: non- occluding Renal Vein Thrombosis 2 episodes of pleuritic chest pain suspected Pulmonary embolism תכננו לעשות ביופסיה כלייה – אולי יש לה סקלרוזיס ואין טעם לטפל. היא הגיעה הם כאבים חדים והיא עשתה renal vein thrombosis. היו אירועי כאב פלויריטי בחזה וחשדו גם ל-PE (לא עשתה בסוף).

96 Treatment IV Heparin, followed by Warfarin ( INR-2.5)IV pulse Methylprednisolone 1 gr\d for 3 days followed by Prednisone 60 mg\d IV pulse Cyclophosphamide 800 mg\m2 once a month נתנו טיפול בהפרין ולאחר מכן קומדין (לא ניתן לעשות ביופסיה עם אנטי-קואגולנטים). קיבלה pulse של סטרואידים. הוחלט לחזור לציטוקסאן פעם בחודש במינון יותר גבוה.

97 Course Gradual improvement in proteinuria - 2 gr\24 hrsnormalization of anti-DNA, increase in C3 C4 Avascular necrosis - both knees, both shoulders after 3 months: Cyclophosphamide switched to Azathioprine Prednisone tapered to 15 mg\d היא ירדה מ-11 גר' חלבון ל-2 גר'. היא פיתחה סיבוך מהטיפולים – a-vascular necrosis בשתי הברכיים ושתי הכתפיים בהדרגה. אחרי 3 חודשים – החליטו לעשות maintenance לאימוראן (לא רצו לחשוף אותה הרבה לציטוקאן, כי היא תרצה להביא ילדים).

98 1998: Flare Pancytopenia Nephrotic syndrome: protein 5.5 gr\24hrs albumin 1.2 gr\dl anasarca Treatment: IV pulse methylprednisolone 1 gr/ 3 days IV cyclophosphamide 1000 mg/m2 הגיעה שוב עם פאנציטופניה. אם זה מהאימוראן – צריך להפסיק את הטיפול, ואם זה הלופוס – צריך להגביר את המינון. פיתחה anasarca עם אלבומין 1.2, פרוטאינוריה קשה. שוב נתנו סטרואידים והיא הגיעה להפוגה (אם היה אז cellcept, היו משתמשים בו).

99 Course Neutropenic fever - post cyclophosphamide- resolved with antibiotics No improvement in proteinuria or activity of disease. Management?? פיתחה neutropenic fever מהציטוקסאן, שוב anasarca. נפטר ע"י אנטיביוטיקה. מצב הפרוטאינוריה המשיך, חלק מהנפרולוגיים אמרו שהיא הולכת לדיאליזה. נותנים לה לעשות renal shutdown.

100 Treatment Supportive: IV salt free albumin high dose diureticsACE inhibitors Cyclosporine - 5 mg\kg Prednisone - 60 mg\d נתנו לה טיפול תומך: דיורטיקה ואלבומין. נתנו לה ציקלוספורין, והיא השתפרה.

101 Course Gradual marked improvement: resolution of pancytopeniaresolution of proteinuria, normalization of albumin normalization of anti-DNA and complement persistent microscopic hematuria הפרוטאינוריה נעלמה, anti-DNA ירד לנורמה, נשארה עם המטוריה, אך היתה על סטרואידים (והיא עשתה AVN קשה).

102 Problems unable to reduce prednisone below- 12.5 mg\dunable to reduce cyclosporine doses Azathioprine added as steroid sparing and “cyclosporine sparing” היא עשתה נפיחות של ה-gingiva, הירסוטיזם.

103 Course Remission for 18 months no proteinuria, normal anti DNA, C3, C4Planned pregnancy Treatment during pregnancy: Plaquenil, Azathioprine, Prednisone 10mg\d Low molecular weight Heparin Delivered healthy baby at term Mild flare 2 months postpartum: proteinuria < 1 gr\d Controlled with prednisone היתה בהפוגה עם דנ"א, C3, C4 תקינים, ורצתה ילד. נתנו לה plaquenil כל ההיריון, נתנו אימוראן, לא ניתן לתת קומדין בהיריון. ילדה תינוק בריא ומקסים, היתה לה התלקחות קלה מיד לאחר הלידה (פרוטאינוריה של פחות מ-1 גר'). היום יש לה עוד ילד.

104